子宫内膜异位症的病因学研究进展

刘英杰 曲银娥 赵 宇 周 晶 江晓玲 李桂荣

华北理工大学研究生院,①基础医学院组织胚胎学系,②附属唐山市妇幼保健院 河北唐山 063000

子宫内膜异位症的病因学研究进展

刘英杰 曲银娥①赵 宇 周 晶 江晓玲 李桂荣②

华北理工大学研究生院,①基础医学院组织胚胎学系,②附属唐山市妇幼保健院 河北唐山 063000

子宫内膜异位症 西医学 中医学 病因学说

子宫内膜异位症(简称内异症，endometriosis，EMs)，指具有活性的子宫内膜在子宫体以外的部位异常生长，从而引发的以疼痛、持续加重的盆腔粘连及不孕等为特征的疾病[1]。内异症虽为良性疾病，但具有无限生长、侵袭及远处转移、复发等恶性肿瘤的特性，故有“良性癌”[2]之称。关于本病的发病机制，各大医家有不同的见解，现将子宫内膜异位症的中西医研究进展进行总结、整理如下。

1 西医的发病机制

关于子宫内膜异位症发病机理，学术界所承认的学说有很多，包含异位种植学说、体腔上皮化生学说、诱导学说、遗传因素免疫与炎症因素，以及近年来国内学者提出的“在位内膜决定论”、“干细胞学说”等等，但最终没有哪一种学说能够圆满的解释其发病机制。近来最受广大学者关注的子宫内膜干细胞学说、免疫及炎症学说已经逐渐成为研究的热点。

1.1 干细胞学说 人体内的所有细胞均由其干细胞分化而来的，当然，子宫内膜组织细胞也不例外。在近年来的报道中指出，子宫内膜较强的增殖能力可能源于其微环境中的干细胞。 Chan等[3]选取子宫切除术后的内膜标本进行克隆形成实验，采用标记滞留细胞的方法证实了小鼠子宫内膜上皮细胞及间质细胞中有干细胞的存在，并进一步证明了这些干细胞可能导致子宫内膜的增生，并且受雌激素水平的影响。

Gargett CE等[4]选择15名有正常月经周期的妇女行子宫切除术，并对其子宫内膜上皮细胞或间质细胞的单细胞悬浮液进行培养，通过RT-PCR、免疫细胞化学、流式细胞学等方法检测分化标记物，结果均表明子宫内膜上皮细胞和间质细胞为多能干细胞，具有强大的再生能力，参与子宫内膜异位症及子宫内膜癌的发展。子宫内膜干细胞随经血逆流，植入腹膜或盆腔脏器表面，在微环境刺激诱导下发生增殖及分化，形成子宫内膜异位病灶。我们也可以说子宫内膜干细胞理论是Sampson的子宫内膜种植学说的进一步发展。

柳华等研究发现，Wnt/β-catenin 信号通路对子宫内膜癌的发生起到一定的作用，表明该通路的启动影响干细胞的细胞周期，从而促进子宫内膜干细胞疾病的发生及发展。CD34分子作为经典的干细胞标志物，在子宫内膜基底层间质部分特异性表达，能够激活血管内皮细胞发生迁移，有利于内皮修复和血管重建，参与子宫内膜异位症的形成。因此常利用CD34抗体进行免疫组化染色测量子宫内膜异位症各组内膜的微血管密度(microvesseldensity,MVD)，从而来估计其预后。

1.2 免疫学说 当机体可以允许异位的子宫内膜在腹腔种植生长时，说明机体的免疫系统功能已经发生了异常，表现为免疫监视、免疫杀伤细胞的细胞毒作用减弱，不能有效地清除异位内膜，甚至免疫系统逆转为免疫促进现象，进而促进异位内膜转移、定位及生长。腹腔免疫环境的改变，影响了妊娠。

1.2.1 体液免疫变化 异位病灶的增殖激活腹膜清除系统，使多克隆B淋巴细胞活化，产生多种自生抗体，如抗子宫内膜抗体、抗卵巢组织的抗体及抗组蛋白、抗磷脂抗体及抗多核苷酸抗体滴度都明显升高，与抗原特异性结合，激活补体，破坏子宫内膜结构、干扰正常卵子形成或排出，干扰精卵的结合，影响受精卵着床和胚囊发育，引起子宫内膜异位症妇女的不孕，甚至增加流产的风险[5]。正是因为这些自身抗体的存在，子宫内膜异位症或许是一种自身免疫性疾病。

1.2.2 细胞免疫变化 有研究证实，子宫内膜异位症患者细胞免疫反应往往表现为减弱，血清中Th1型细胞因子数量显著减少，而Th2型细胞因子明显增多，导致Th1/Th2细胞平衡失调，促进子宫内膜异位症的发生。另外，患者的腹腔中巨噬细胞活性增强、吞噬精子能力加强，抑制精子活性，阻碍受精卵的形成，降低受孕能力。自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒作用降低，削弱了对异位细胞的清除作用，从而使逆流至腹腔的内膜发生异位种植，进一步形成子宫内膜异位症。

1.3 炎症学说

1.3.1 细胞因子的变化 子宫内膜异位症妇女体内免疫反应异常，腹腔液中产生大量的巨噬细胞、细胞因子及血管内皮生长因子，导致腹腔微环境发生改变。使浸泡在腹腔液中的生殖器官功能受到影响，严重阻碍了受精卵的成熟、胚胎发育。近来有研究报道，CD4+T淋巴细胞分为Th1、Th2、Th17三大细胞亚群。其中，Th17主要分泌白细胞介素(IL)-17、IL-6等，参与炎症发生、诱导炎症细胞聚集及在自身免疫性疾病的发病过程中起重要作用。

Miletic等[6]研究，通过检测血清中IL-17、亚硝酸盐的浓度，显示血清IL-17水平在干燥综合征、类风湿性关节炎患者中显著高于健康对照组，但是，IL-17平均水平在类风湿因子阳性或抗核抗体阳性的原发性干燥综合征患者中均明显增高。证明了IL-17参与体内部分自身免疫性疾病。

有研究选取42名子宫内膜异位症患者，通过ELISA法检测血清中Th17型细胞因子IL-17水平低于对照组，而血清Treg型细胞因子TGF-β的水平明显高于对照组，并且随着病程进展而显著增高，提示Treg/Th17细胞平衡失调，与子宫内膜异位症的发生发展紧密相关[7]。张金风等[8]通过分析子宫内膜异位症患者血清及腹腔液中Th1型细胞因子γ干扰素(IFN-γ)、IL-2及Th2型细胞因子IL-4、IL-6水平的变化，提示与正常对照组相比，IFN-γ、IL-2的水平无明显差异，而IL-4、IL-6的水平明显增高，即Th2细胞发生了变化，进而Th1/Th2的平衡被打破，促进了子宫内膜异位的转移与侵袭。这或许成为子宫内膜异位临床分期的另一依据。

Pitsos等实验表明，子宫内膜异位患者异位内膜组织中的β-连环素表达水平也升高。同时有研究证明，IL-17A、β-连环素的下游调控基因均为MMP-2、MMP-7及MMP-9。高水平的IL-17A、β-连环素分别激活ERK信号通路及Wnt/β-catenin信号通路，上调MMP-2、MMP-7及MMP-9蛋白表达，降解异位内膜细胞外基质成分，促进异位病灶血管生成。研究发现，子宫内膜异位患者的异位内膜组织中的ERK与JNK被激活，可能与IL-17A的表达呈正相关。

李望舒等[9]报道采用Western blot、Real-time PCR等方法揭示子宫内膜异位患者由于NF-κB信号通路被激活，可能诱导MMP-9的表达，进而发挥细胞黏附及侵袭作用。总之，在这些因子作用下，共同促进异位内膜存活、增殖及血管生成，导致局部纤维增生、粘连，继而形成异位病灶。

Qiong Luo等实验研究证实，高水平的NO及其合酶存在于子宫内膜异位症患者的在位内膜及异位内膜中，并对卵泡生成、卵母细胞成熟、受精及着床起重要调控作用，轻度子宫内膜异位症患者卵母细胞的受精率及胚胎卵裂率显著降低，推测体外受精技术或许成为子宫内膜异位症性不孕的替代治疗手段。有研究将子宫内膜异位患者腹腔液巨噬细胞培养液与精子孵育后，发现NO代谢物浓度升高，抑制了精子的活力及成活率，其下降程度与NO的浓度呈正相关。

1.3.2 血管内皮生长因子(VEGF)的改变 VEGF是促进血管形成的调节因子，异位内膜的营养来源于异位病灶中的新生血管。Hey-Cunningham等[10]研究，针对健康妇女与子宫内膜异位症患者采用免疫组化及全自动细胞成像分析其腹腔液及血清中VEGF水平，结果显示VEGF呈过度表达，使脱落逆流的内膜产生新生血管，进一步侵袭、发展，使病灶不断扩大。

Machado等建立大鼠腹壁子宫内膜异位症模型，采用RT-PCR和免疫组织化学方法检测到异位内膜的微血管密度、VEGF表达明显高于在位内膜组，活化的巨噬细胞数量也显著高于在位内膜，吞噬精子能力增强，局部释放的NO浓度也升高，与VEGF水平呈正相关，而且与其在恶性肿瘤中发挥的作用相似。Cho等[11]利用RT-PCR和免疫组化法发现该患者腹腔液异位内膜及在位内膜中VEGF蛋白及VEGF mRNA的表达均明显高于对照组，且其异位内膜和在位内膜的微血管密度均明显高于对照组，使大量新生血管生成，异位病灶持续扩大。

Wickiewicz等[12]研究表明，NF-κB的活化，促进细胞间黏附，诱导IL-6、VEGF等细胞因子呈高分泌状态，调节炎症反应，参与子宫内膜异位新生血管的生成。还有研究证明，IL-6可以通过丝裂原蛋白活化蛋白激酶(MAPK)信号通路降低雌激素的生成，导致卵泡发育不良。在子宫内膜异位患者腹腔液培养基中加入IL-6，能够影响精子活性，阻碍受精过程，抑制早期胚胎发育及胚胎种植，进一步导致不孕和早期流产。而本病患者卵泡液中VEGF水平也增加，使卵泡质量下降，影响卵子生成及排出，导致不孕的发生。

2 中医学发病机制研究

近年来，子宫内膜异位也逐渐成为中医界热门研究的课题之一。其实，中医古籍中并没有“子宫内膜异位症”病名的记载，只是根据其持续加重的腹痛、不孕、月经异常、盆腔包块等症状和体征，将其归属为“痛经”、“癥瘕”、“不孕”等范畴。中医各家均认为子宫内膜异位的病理表现是瘀血为患。

2.1 脾肾虚弱 脾为后天之本，主运化，主生血统血，为气血生化之源。足太阴脾经与冲脉交于三阴交，与任脉交会于中极；故而脾的功能与冲任二脉关系十分密切。脾气虚，脾不统血，血不循常道溢于脉外，而为瘀血；脾虚脾失健运，气血生化不足，气虚血滞，或水湿不化，凝聚成痰，日久痰湿瘀血互结，形成癥瘕包块，阻滞冲任、胞宫，导致痛经、不孕。

肾为先天之本，五脏阴阳之本，肾藏精，主骨生髓，而人的免疫细胞均起源于骨髓，骨髓是中枢免疫器官，在免疫应答和免疫调节方面起着重要作用。近年来研究表明本病的发病与免疫异常相关。有学者认为，免疫功能低下是肾虚的表现，而抗精子抗体阳性的不孕患者多为肾阴不足所致，肾阴虚为本，瘀血、湿热为标。通过中药药理学研究，推测补肾类的中药能够提高免疫调节功能，减少免疫排斥，改善妊娠结局。

夏桂成[13]认为本病多以肾阳虚血瘀为主。肾阳不足，命门火衰，冲任失于温煦，而致寒凝血瘀；肾阳虚，水不暖土，导致脾虚运化无力，聚湿成痰，痰瘀互结，不能启动氤氲乐育之气而致不孕。肾气虚，精血不足，冲任胞宫失濡养，不荣则痛而致痛经。安丹丹[14]指出，阳虚为本病的关键，着重强调在活血化瘀的基础上加以扶阳的药物，可以加快瘀血消散、缓解痛经症状，甚至提高妊娠率。

2.2 肝郁气滞 肝主疏泄，足厥阴肝经与冲脉交于三阴交，与任脉交于曲骨。素体抑郁或暴怒伤肝，血行失畅，肝气上逆，血随气逆，形成离经之血，溢于冲任、胞宫，瘀滞不通，久积而成块，逐渐增大而成癥瘕，故“不通则痛”。肝失疏泄所致的急躁易怒等症状可以抑制T细胞功能，使免疫力下降。

张景岳《景岳全书·妇人规·经行腹痛》所云：经行腹痛，证有虚实[15]。经前、经期腹痛多属实,主要由气血瘀滞、寒湿内停所致，亦可由情志不畅、肝郁不舒；而经后腹痛多属于虚,可由气虚血弱、肝肾亏虚不荣冲任及胞宫,即“不荣则痛”。《傅青主女科》进一步补充了肝郁化火及肝肾亏虚的病因病机。郁结日久，气血不和，冲任不能相资，不能摄精成孕，肝郁克脾，脾伤而致任、带失调，胎孕不受。

2.3 痰湿血瘀 中医认为，湿邪的致病特点粘滞、病程长、缠绵难愈；而脾虚，运化失司，聚湿成痰，百病皆由痰作祟，痰湿与离经之血搏结，稽留于冲任胞宫，以致气血不畅，故痛经。瘀血、痰湿、气滞之间恶性循环，日久胶结不解，形成癥瘕。瘀血阻滞冲任,妨碍精卵结合,难以摄精成孕。

朱南孙[16]认为，大部分子宫内膜异位症患者病程多较长，易反复发作，瘀血积聚，日久化热，故提出痰热互结，正虚邪恋是本病复发的主要病理基础，并针对以痛经、包块、不孕为主症的复发性子宫内膜异位总结出特色的治疗方案。

综上所述，子宫内膜异位症是离经之血注入盆腔，在多因素作用下，导致异位病灶不能被清除，完成黏附、侵袭、血管生成等基本病理过程，最终成功种植于子宫内膜以外部位。本研究认为，针对各细胞因子的靶点治疗，联合补益脾肾、活血化瘀的中药，或许在改善子宫内膜异位症患者腹腔微环境、提高生殖功能等方面有重要的作用，并为其临床的治疗提供了理论依据。

[1] 谢 幸,苟文丽,主编.妇产科学[M].第8版,北京:人民卫生出版社,2014.268

[2] 郎景和.以转化医学的观点促进子宫内膜异位症的研究[J].国际妇产科学杂志,2011,38(4):261-270

[3] Chan RW,Kaitu'u-Lino T,Gargett CE.Role of label-retaining cells in estrogen-induced endometrial regeneration[J].Reproductive Sciences,2012,19(1):102-114

[4] Gargett CE,Masuda H.Adult stem cells in the endometrium[J].Mol Hum Reprod,2010,16(11):818-834

[5] 周亚红,谈 勇.子宫内膜异位症腹腔内微环境与不孕关系研究进展[J].江苏预防医学,2014,25(3):46-49

[6] Miletic M,Stojanovic R,Pajic O,et al. Serum interleukin-17 & nitric oxide levels in patients with primary Sjogren's syndrome[J].Indian J Med Res,2012,135(4):513-519

[7] 房珊珊,张三元,范静静.Th17/Treg失衡在妇科肿瘤中的研究进展[J].中国临床研究,2016,29(7):1002-1005

[8] 张金风,蒋 楠.Th亚群在子宫内膜异位症发病中的作用研究[J].中国妇幼保健,2016,31(15):3155-3157

[9] 李望舒,白治苗,王 瑞,等.NF-κB p65对子宫内膜异位症腺上皮细胞OPN、MMP-9表达及细胞侵袭性的影响[J].现代妇产科进展,2016,25(7):518-522

[10] Hey-Cunningham AJ,Markham R,Fraser IS,et al.Dysregulation of vascular endothelial growth factors and their neuropilin receptors in the eutopic endometrium of women with endometriosis[J].Reproductive sciences,2013,20(11):1382-1389

[11] Cho S，Choi YS，Jeon YE，et al.Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis[J].Microvasc Res,2012,83(2):237-242

[12] Wickiewicz D,Chrobak A,Gmyrek GB,et al.Diagnostic accuracy of interleukin-6 levels inperitoneal fluid for detection of endometriosis[J].Arch Gynecol Obstet,2013,288(4):805-814

[13] 王 静,方晓红,李 丰,等.夏桂成学术思想及诊疗经验的文献研究[J].中医药导报,2016,47(17):66-68

[14] 安丹丹,赵瑞华.浅谈扶阳法在子宫内膜异位症中的应用[J].光明中医,2015,30(4):713-715

[15] 张玉珍,主编.中医妇科学[M].北京:中国中医药出版社,2011.131-132

[16] 何 珏,马立红,李 娟,等.朱南孙教授辨治复发性子宫内膜异位症经验[J].时珍国医国药,2016,27(7):1749-1751

(2016-10-13 收稿)(张爱国 编辑)

河北省科技支撑项目(编号：13277726D)。

刘英杰(1986-),女，硕士研究生。研究方向：临床妇产科学。

李桂荣。

R 711.71

A

2095-2694(2017)04-333-04