前列腺素及其受体在胚胎着床中的作用

程亮亮

前列腺素（PGs）是一族具有生理活性的二十碳不饱和脂肪酸和羟基脂肪酸，广泛存在于机体的组织和体液中，在局部以自分泌和旁分泌的形式对生殖生理、内分泌功能、精神行为、心血管、呼吸、消化、泌尿、血凝系统的功能及脂肪、碳水化合物的代谢起着各种调节作用。前列腺素类物质包括PGE2、PGD2、PGI2及PGF2α等，它们的结构相似而又有差别，功能上有差别。环氧化酶（COX）是前列腺素合成的限速酶，可催化细胞膜释放出的花生四烯酸转变成PGH2，PGH2在相应各前列腺素合成酶作用下合成各种功能不同的前列腺素。种类不同前列腺素又与相应的受体相结合发挥生理作用。

随着胚胎着床机制研究的深入，人们发现PG对啮齿类动物子宫中胚泡的均匀分布、着床和蜕膜反应等过程十分重要[1]，它们在介导雌性生殖功能中具有促进血管增殖、促有丝分裂及促分化特性，广泛参与着床过程中子宫上皮细胞分化、与胚泡滋养层的相互作用、着床位点基质细胞的增殖和分化、子宫血管通透性增加以及胎盘形成所必需的血管发生等过程[2]。PGs在植入前短暂的升高以增加子宫内膜血管通透性和参与发动子宫蜕膜化形成以及胎盘血管生成是必不可少的，前列腺素H合成酶抑制剂的使用可以造成胚胎着床障碍的动物模型[3]。现就前列腺素及其受体在胚胎着床中的作用做一综述。

1 前列腺素I2

前列腺素I2（PGI2）是血管内皮素细胞及其他一些细胞花生四烯酸代谢的一种生物活性物质，1976年由Moncada首先发现并命名为前列环素（prostacyclin）。所有血管组织以及肾间质细胞、胃粘膜上皮细胞、白细胞和皮肤成纤维细胞均可通过旁分泌的方式产生PGI2，它具有强烈的抑制血小板聚集、舒张血管和细胞保护作用，化学性质不稳定，在生理pH值条件下，循环血液中的半衰期为2～3 min，降解为稳定的代谢产物6-酮-PGF1α[4]。PGI2参与胎盘形成中血管发生[4]，是早期怀孕小鼠子宫中表达最丰富的前列腺素，其在着床位点的表达远高于非着床位点[5]。前列腺素受体（IP）和过氧化物酶体增殖因子活化受体 （peroxisome proliferator-activated receptors δ，PPARδ）分别是PGI2的细胞表面G蛋白偶联的受体和细胞核内受体。

PGI2在小鼠妊娠第1～4 d子宫基层和间质细胞表达很少，而在第5 d则在胚泡着床点的间质细胞中表达丰富，此后随着妊娠的进行，在绒毛膜和滋养层细胞中的表达显著增 加[5]。有研究证明，局部内膜血管渗透性增加和内膜新血管生成主要是由COX-2表达引起局部PGI2浓度升高所致[6]。亦有实验显示，Pla2g4a-/-（cPLA2alpha-/-）小鼠胚泡很少着床或几乎不能着床，而在注射PGE2和cPGI后，胚泡着床点明显增加[7]。

过氧化物酶体增殖因子活化受体是一种激素激活核受体和转录因子，属于Ⅱ型核受体超家族成员，存在有三种不同亚型，分别是PPARα、PPARδ和PPARγ[8-9]。三种PPARs亚型结构相似，但具有不同的组织分布模式和代谢功能。其中PPARδ在体内多种组织均有表达，但人们对其调控和功能了解较少。近年来人们发现PPARδ基因在小鼠子宫基质细胞中以着床特异性方式被活化的胚泡诱导表达，它与维甲酸X受体结合形成异源二聚体后才能启动Ptgs2的轉录，引起PG的合成，之后与在胚泡着床部位大量表达PGI2结合[10]。PPARδ在小鼠妊娠第1～4 d胚胎着床前不能检测到，但是妊娠第4 d晚上（22∶00～23∶00）粘附反应发生时，在胚泡周围的子宫基质细胞中特异表达，在第5 d它集中的表达在胚泡周围，到第6～8 d，它大量的表达于蜕膜区。有实验证明，利用PGI2类似物（cPGI）和PPAR 特异性类似物能够恢复COX-2基因敲除小鼠的胚泡着床和蜕膜化；而注射只能激活IP但不能激活PPARs的cicaprost，却不能恢复COX-2基因缺陷小鼠的胚泡着床[5]。PGI2主要通过与核受体PPAR 相结合引起血管扩张，从而诱发局部血管渗透性增强，在胚泡着床和蜕膜化过程中起重要作用[10-12]，其细胞表面受体IP的表达在着床期子宫中非常低甚至检测不到[13]，纯合子IP基因缺陷小鼠交配也不影响生育[14]。

2 前列腺素E2

前列腺素E2（PGE2）是一种非蛋白多肽的脂肪酸代谢产物，在哺乳动物体内的分布及作用极为广泛。活化的磷脂酶A2（PLA2）分解膜磷脂产生花生四烯酸（AA），AA在环氧化酶作用下产生PGE2。PGE2合成后不能在细胞内贮存，迅速释放于血浆中，而其在血浆中的半衰期也很短，因此PGE2在临近靶组织中发挥作用后，迅速水解成为非活性形式。除了其本身不稳定外，PGE2在体内还存在酶降解途径，故PGE2是一种作用短暂的局部激素[15]。

PGE2的作用是由G蛋白偶联受体家族EP介导的[16]， PGE2系统对围着床期子宫的机能状态、细胞的增殖与分化具有重要的调节作用，许多类固醇激素和细胞因子都是通过PGE2系统来调节胚胎着床过程的[15]。根据配体结合和G蛋白偶联特性的不同，PGE2的受体可分为EP1、EP2、EP3和EP4四种亚型。这四种受体具有不同的细胞内信号传导通路。EP1受体引起Ca2+或三磷酸肌醇（IP3）内流，激活PKC信号系统；EP2和EP4受体激活腺苷酸环化酶，使细胞内的cAMP水平升高，激活PKC信号系统；EP3受体信号则是通过一种抑制性G蛋白使cAMP水平下降，从而介导它对靶细胞的作 用[17]。

PGE2是着床前胚胎滋养层细胞分泌的一种重要的细胞因子，在哺乳动物的着床位点及蜕膜区表达丰富，可直接增加蜕膜细胞中的尿激酶型纤溶酶原激活因子（uPA）的基因转录和（或）稳定其mRNA水平而调节uPA的合成，使蜕膜组织中的纤溶酶原激活为纤溶酶，促进受精卵着床；它能与G蛋白耦合的前列腺素E2受体（EP2）或EP4受体结合，使细胞内cAMP浓度上升，促进间质细胞的分化[18]；PGE2还能促进血管内皮生长因子（VEGF）的表达[19]，促进种植部位血管的通透性，增加局部的血流量，参与种植过程中胎盘入侵子宫内膜时内膜组织的重构以及通过调节MMPs的表达强度来限制滋养层细胞入侵的深度[20]；PGE2可以激活CFTR-Cl通道途径使着床点处的局部液体微环境发生变化，为以后的胚胎植入做准备[21]。哺乳动物的胚胎也可以通过COX-2途径产生PGE2。胚胎来源的PGE2有助于胚泡液积累，胚胎孵出透明带，以及胚泡的扩展[15]。

子宫中各种EP的表达由卵巢分泌的雌激素和孕酮调节，与胚胎的存在与否无关。EP1在妊娠第6～8 d子宫的次级蜕膜带中表达，可能促进胎盘形成所需要的血管发生。EP2只在第4 d和第5 d的子宫内膜上皮特异性表达，与着床所需的子宫内膜上皮分化有关。它的活化造成cAMP水平的升高，把内膜上皮的信号传递给基质细胞，使之发生蜕膜化[22]。EP3在妊娠第3～5 d的子宫肌层和第4 d的子宫系膜侧基质细胞中表达。PGE2可能通过EP3参与子宫肌层收缩，调整胚泡之间间隔，使之在子宫中均匀分布[15]，同时亦可使子宫发生局部炎症反应来参与调节胚胎附着反应所需的子宫水肿和子宫腔封闭，有利于胚胎着床[2，23]。EP4在妊娠第3～5 d子宫的上皮和基质中表达，PGE2可通过EP4诱导出的VEGF使着床点处的血管通透性增高，参与着床与蜕膜反应[24]。

3 前列腺素F2α

前列腺素F2α（PGF2α）是花生四烯酸环氧化物酶代谢产物之一，主要由上皮细胞释放，具有复杂多样的生理和病理作用。除了促排卵、溶黄体和启动分娩作用外，可促进子宫平滑肌及血管收缩[25]，在胚胎着床过程中同样发挥着重要的作用。着床前胚胎可以合成PGF2α，其合成量显著增加，并被分泌到邻近的子宫内膜，作为着床的刺激物，使子宫内膜血管通透性增加[24]，促进蜕膜反应。

PGF2α受体分为FPA和FPB，二者的结构基本相同。最近研究发现，几乎所有哺乳动物细胞膜上可能都存在特异性的PGF2α受体[26]，它们都是通过引起Ca2+内流或IP3内流激活PKC信号系统。PGF2α受体基因在小鼠着床前子宫是时间和空间特异性表达的，在妊娠第3～5 d的子宫肌层的环形肌中表达，且FP的表达同样由卵巢分泌的雌激素和孕酮调节。FP与EP3协同作用，介导子宫肌层收缩，调整胚泡间隔，使之在子宫中均匀分布，有利于以后的发育[24]。

4 前列腺素D2

前列腺素D2（PGD2）是由前列腺素D合成酶（prostaglandin D synthase，PGDS）催化不稳定的中间产物前列腺素H2（PGH2）发生异构化生成，在生理学和病理生理学方面作用广泛。PGD2作为一种神经调节分子可诱导睡眠、过敏反应、抑制血小板聚集、舒张血管和非血管平滑肌，但其在生殖方面的作用却很少有报道。近年的研究表明PGD2在哺乳动物生殖系统中亦起着十分重要得作用[27]。

PGDS有脑型脂质PGDS（lipocalin-PGDS，LPGDS）和生血型PGDS（hematopoietic PGDS，hPGDS）两种，二者的生化和免疫功能截然不同。其中LPGDS为非谷胱甘肽依赖性，HPGDS为谷胱甘肽转移酶。研究显示，LPGDS在孕2～4 d小鼠子宫高表达，故LPGDS来源的PGD2可能与子宫发育为接受态有关[28]。hPGDS在人类胚胎着床位点的早期胎盘和蜕膜中表达，说明hPGDS来源的PGD2与妊娠的建立和维持有 关[20]。

PGD2可通过与多种受体作用而引起生物学效应，但主要是通过两种受体起作用，一种是前列腺素D受体（DP），另一种为辅助性T（Th）2细胞表达的趋化物受体同源分子（CRTH2）[30]，DP与CRTH2组成PGD2的双受体系统。

DP是一种与G蛋白偶联的跨膜蛋白，PGD2通过DP可诱导血管平滑肌舒张和支气管收缩，有抑制血小板凝集等作用。有研究表明，在孕1～4 d的小鼠子宫中，几乎检测不到DP的表达，而在胚胎着床后，孕5～8 d DP的表达明显增强，说明DP可能参与了着床后胚胎发育和子宫蜕膜化等过程。同时该研究结果还显示，孕第5 d非着床位点DP表达高于着床位点，说明DP介导的PGD2子宫舒张有利于妊娠维 持[28]。

CRTH2是一种7次跨膜的G-蛋白偶联的PGD2受体，其结构与其他前列腺素受体差别很大，主要表达于人Th2细胞、2型细胞毒性T细胞（Tc2）、嗜酸性和嗜碱性粒细胞的质膜[24]。CRTH2在蜕膜中特别是着床点的CD4+-T细胞和CD8+-T细胞中表达的百分比显著较高，这说明在PGD2的介导作用下，Th2和Tc2细胞可以修复母胎界面[27]。

综上所述，胚胎着床是胚胎母体相互作用的过程，由一系列分子和复杂的信号网络共同参与，其成功关键依赖于血管发生的时空调节和血管渗透性[31]，前列腺素可以通过促进子宫上皮细胞分化、着床位点基质细胞的增殖和分化、子宫血管通透性增加及胎盘形成所必需的血管发生等途径对胚胎着床发挥作用，这些因子的缺失将引起着床异常。但是人类在胚胎着床机制的研究过程中仍然存在很多疑问，前列腺素在胚胎着床中的作用机理亦有待于进一步阐明。人类对胚胎着床过程中着床相关因子的进一步研究以及对着床机制的深入研究，将为不孕症的治疗提供更多的依据和方法。

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编辑/翟辰万