CD44剪接变异体(CD44v)在肿瘤中的研究进展

冯 凡， 曹卫平， 陈 琦， 朱小兰， 许文林

(1. 镇江市妇幼保健院， 镇江 212001； 2. 江苏大学 医学院， 镇江 212013)

CD44剪接变异体(CD44v)在肿瘤中的研究进展

冯 凡1,2， 曹卫平1， 陈 琦1,2， 朱小兰2， 许文林1,2

(1. 镇江市妇幼保健院， 镇江 212001； 2. 江苏大学 医学院， 镇江 212013)

CD44是一种黏附性的跨膜受体糖蛋白，根据外显子表达方式可分为CD44标准体(CD44s)和CD44剪接变异体(CD44v)两种。大量研究证实CD44v的异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关，尤其是CD44v在转移性肿瘤中的选择性表达及其与细胞骨架的相互作用。由于CD44v存在着多种复杂的剪接变异体形式，拟从结构上对NCBI中的CD44v进行差异序列的全面比较，综合阐述CD44v在不同肿瘤中的研究及其靶标治疗，为进一步研究CD44v的功能提供理论依据。

CD44v；选择性剪接；同源序列；肿瘤；靶标治疗

CD44是由单一基因编码的跨膜受体糖蛋白，属于细胞黏附分子家族，其编码基因位于11号染色体断臂11p13，在染色体DNA上大约跨越50 kb。该基因结构复杂，由20个外显子编码而成，包含10个组成型外显子和10个V区变异型拼接外显子，其中10个组成型外显子所构成的即称为CD44标准体(CD44s)，如果标准体中间拼接有变异型外显子则称为CD44剪接变异体(CD44v)。CD44最初被发现是一种淋巴细胞归巢受体，存在于多种细胞表面如单核细胞、红细胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经胶质细胞等。研究证实CD44表达异常与肿瘤的发生发展以及预后都密切相关，并且随着分子生物学和生物信息学技术的发展，许多新型CD44剪接变异体不断被研究发现，但是关于其剪接变异体的结构命名和在肿瘤中的功能研究一直众说纷纭，主要是由于CD44变异体中变异型外显子在标准体CD44s中的选择性剪接方式多变所致。本文通过对比文献研究CD44剪接变异体的基本结构，并且关于其亚型在肿瘤中的表达和临床意义以及在肿瘤细胞的靶标治疗等方面进行综述。

1 CD44剪接变异体(CD44v)的基本结构概述

CD44基因在基因组上有20个外显子，如图1所示，其中外显子1～5和16～20为组成型外显子，组成CD44标准体(CD44s)。外显子6～15即是变异型外显子(v1～v10)，其可以通过选择性剪接与CD44标准体组合产生CD44变异体(CD44v)。通常在文献中将单个的变异型外显子剪接直接命名为CD44v(1～10)，但是随着研究的深入，发现在许多肿瘤中有些CD44变异体中有多个外显子的缺失或插入如CD44v8-10[1]或CD44v17[2]，并且每个变异体在不同的肿瘤组织以及肿瘤的不同发展时期中功能各异。

图1 CD44基因外显子结构基本示意图

Fig 1 The basic schematic diagram of exon structure of CD44 gene

目前在NCBI数据库中关于CD44亚型前体(CD44 isoform precursor, CD44IP)的氨基酸序列有20个(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/maps.cgi?TAXID=9606&CHR=11&MAPS=regions,ugHs,modelrna,ensgenes,rna,genes)，其中8个亚型前体(CD44 isoform 1-8 precursor)已经在实验研究中获得验证(表1)，其余12个是预测型的CD44亚型前体(CD44X1～9，CD44X11～12和CD44X14)。通过同源序列比对分析发现这8个前体序列氨基酸的一致部分就是CD44分子的基本结构，由胞外功能区、跨膜区和胞浆区构成。细胞外区域的氨基端能结合透明质酸(HA)，由重复的双糖基本单位N-乙酰葡萄糖胺(1-β-4)和D-葡萄糖醛酸(1-β-3)构成。透明质酸的结合区域包含两个BX7B修饰，该修饰也同样存在于其他透明质酸结合蛋白上，例如连接蛋白超家族、透明质酸黏素、透明质酸受体和淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-1)，见图2。CD44的胞外功能区被广泛地N-和O-糖基化修饰，从而影响透明质酸HA对CD44剪接体的结合能力，如CD44v3在被软骨素硫酸盐修饰后能使CD44变成肝素硫酸盐黏蛋白进而结合许多生长因子，如b-FGF[3]、VEGF[4]和HBEGF。CD44的细胞质尾区能结合埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白(ERM)[5]和锚定蛋白(ankyrin)[6]，进而和细胞骨架蛋白发生关联。锚定蛋白的结合区距离氨基酸基本功能域很近，能把 ERM 锚定至 CD44。靠近 ERM 结合区的丝氨酸磷酰化又能消除ERM的结合进而影响 CD44 介导的细胞迁移[7]。

2 CD44剪接变异体(CD44v)与肿瘤

2.1 CD44v与消化道肿瘤

消化道肿瘤主要是指消化管瘤和消化腺瘤。自Gunthert等[8]发现转染CD44v后的小鼠胰腺癌细胞获得转移潜力以来，CD44v与肿瘤的发生发展就一直受到研究的关注，且在越来越多的实验中证明了CD44v促进肿瘤发展的结论。消化道肿瘤一般包括胃癌、食管癌、肠癌、肝癌和胰腺癌等。大量研究表明CD44v1在小鼠中表达而在人体中不表达，是因为人体中CD44v1含有终止密码子。关于CD44v2在胃癌中的研究尚未报道，在食管癌和结肠癌中可作为预测两者预后及放化疗疗效的指标，在胰腺癌中Gotoda等[9]通过免疫组化的方法证实CD44v2的表达，并发现其是估计胰腺癌预后不良的有用指标。

表1 NCBI中8个CD44亚型前体的差异区域序列比较分析Table 1 Comparative analysis of difference region sequences about the eight CD44 isoform precursors in NCBI

CD44IP: CD44 isoform precursor, CD44亚型前体; aa: amino acid, 氨基酸

图2 细胞膜上CD44标准体(CD44s)和 剪接体(CD44v)的分子结构示意图Fig 2 Molecular structure of CD44 standard (CD44v) and splicing (CD44s) on cell membrane

正常胃黏膜中未见CD44v3的表达，但在胃癌中的表达明显高于胃良性病变。Mayer等[10]发现CD44v3在胃癌中的表达与淋巴管浸润和淋巴转移密切相关，随后Chong等[11]人在临床104例原发胃癌组织中发现CD44v3～5的表达与胃癌的病变分级密切相关，但是张波等人在研究中发现CD44v3的表达与胃癌发生部位和病理型分级无关，Setälä L等[12]人的研究中也证明了CD44v3与胃癌的肿瘤扩散及患者生存率无关，但是Wang等[13]人在临床研究132例胃癌患者，发现CD44v3和VEGF-C在胃癌组织中呈正相关关系，其表达增加在胃癌的发生发展中起重要作用，且发现低表达CD44v3的患者有更长的生存期，因此关于CD44v3是否与胃癌的分型、分级以及转移有必然的关系，尚待进一步证明。CD44v4的表达已经在有淋巴结转移的食管癌中得到研究证明，但是在胃癌和肠癌中的证实需深入的研究。CD44v5与肿瘤的发生、发展及转移关系密切。人胃癌组织CD44v5表达阳性率为65.3%～85.0%，应用流式细胞仪检测发现胃癌患者术前外周血淋巴细胞CD44v5含量较正常对照组明显增高，采用免疫组化SABC法检测，发现胃癌组织CD44v5的表达与肿瘤浸润深度和淋巴结转移存在显著相关性，胃癌原发灶CD44v5表达阳性者，其淋巴结转移阳性率显著高于阴性者，认为CD44v5有望作为监测胃癌转移的生物学指标，这一结果在2014年的一篇包含2403例患者的荟萃分析中得到描述和总结[14]。CD44v6在胃癌细胞的异常分化中获得表达，目前关于CD44v6的研究报道很多，越来越多的资料显示CD44v6与胃癌的发生、浸润、淋巴结转移及预后估计有着密切关系，Heider等[15]应用PCR方法和免疫组织化学分析发现不论是RNA水平还是蛋白质水平上,肠型胃癌都有表达CD44v6，随后许多研究者均证明了CD44v6的高表达与肿瘤的浸润程度和病期进展都是正相关，同时也被研究认为是一个评价胃癌治疗的有效预后指标[16]。CD44v7在胃癌中的研究资料还比较缺乏，而CD44v8～10在胃癌中的国内外研究中均获得证实，其表达与胃癌的分化程度、淋巴结转移和远处转移有关[17]，并且显示其作为预测胃癌是否转移的良好指标。

肠癌中CD44v的研究证据显示早期恶变前的损害，如多发性腺瘤等，存在较高水平的CD44v表达，但主要集中在CD44v6和v8～10的研究。Coppola D等[18]对34例结直肠癌切除标本的检测结果发现：腺瘤中CD44v6检出率为100%，癌为91%，转移灶最弱(仅38%)，因此认为CD44v6的表达是大肠癌的早期标志，CD44v6的增量表达可能在正常结肠黏膜恶性转化中发挥作用。Saito等[19]研究临床113例II/III期肠癌患者还发现CD44v6的表达间质表型与结直肠癌患者预后不良相关。吴健雄等[20]的研究证实：CD44v mRNA在大肠癌中的异常表达具有普遍性，既可能是早期癌变伴随出现的生物学标志，也可能是判断大肠癌转移的有用指标。Kazuo等[21]用Northern杂交技术检测发现:在所有受检的60例结直肠癌标本中,含外显子v8～10的CD44剪接变异体的表达强度均比正常结直肠黏膜中高。然而CD44v8～10水平在并发肝转移的癌中比无肝转移者明显增高。另外,在肝转移灶中其CD44v8～10表达比原发结直肠癌更强。由此认为，由CD44v8～10所编码的糖蛋白区域可能在人类结直肠癌的血道转移中起重要作用。其后，Akio等运用抗CD44v8～10单克隆抗体对215例结直肠癌患者的切除标本进行了免疫组化研究,结果表明,CD44v8～10表达与淋巴转移和血道转移均有显著相关性[22]。

在肝癌和胰腺癌中的前期研究中均检测到CD44v6的转录和表达，并且认为CD44v6 mRNA可能作为肝癌和胰腺癌微转移检测的特异性标志物，其检测结果有助于判断患者的预后,监测其复发以及鉴别诊断。随着研究的深入，越来越多的CD44剪接变异体被发现。李中虎等[23]通过设计变异型外显子v1～10的特异引物在101例临床组织中进行扩增，发现CD44v2～10在胰腺癌组织中均有表达，与非肿瘤组织相比，胰腺癌组织中高表达的CD44v5、CD44v6、CD44v9和CD44v10有显著统计学意义，KM 生存曲线分析发现 CD44v6和 CD44v9阳性的患者有更低的临床生存，并研究证实CD44v6和CD44v9阳性与胰腺癌的转移和预后相关，这提示不同的 CD44v的表达模式可能是预测胰腺癌预后有用的指标。

2.2 CD44v与淋巴/血液系统肿瘤

CD44基因主要参与细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用，其变异性、多样性表达与肿瘤细胞的功能活动密切相关，是肿瘤细胞对外界的感受器。目前越来越多的研究表明，CD44的剪接变异体参与白血病细胞的增殖、分化与凋亡。Khaldoyanidi等[24]发现在急性白血病中CD44v6显著增高，其高表达与白血病的不良预后密切相关，揭示了CD44v6可能为白血病细胞提供了有利其生长及扩散的条件。Legras等[25]则报道了CD44v6在白血病中的作用可能与其黏附能力的改变有关，参与白血病细胞向外周血的释放。尽管所有的CD44分子都有HA结合区，但结合能力差别很大，部分CD44v不能与HA结合。CD44v6可能通过与HA以外的配体结合改变了白血病细胞在骨髓的定位，从而影响骨髓细胞的生长、分化。随后Bendall等[26]研究证明了CD44v6与白血病细胞的分布及增殖有关，通过转染有CD44v6质粒的前B-ALL白血病细胞系NAUM6，发现其骨髓中白血病细胞数量明显增多54%±15%，并且41.5%±1.5%的细胞定位于骨内膜附近，猜测这可能就是导致白血病细胞骨髓定位改变的原因，但CD44v6介导的白血病细胞黏附能力的改变是否直接刺激ALL细胞的增殖有待进一步研究。并且Chen等[27]在研究23例急性早幼粒细胞白血病患者中，证明了VD44v6是判断白血病治疗效果预后的一个重要指标。

除了CD44v6之外，与仅涉及局部淋巴结转移的病例相比，临床研究证明广泛扩散的弥散大细胞B型非何杰金氏淋巴瘤中可以检测到多种CD44剪接变异体，如V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9共同表达[28]，并有研究证明同时包含V6与V7的CD44分子能够增加与之直接结合的糖胺多糖配体成分如肝磷脂、硫酸软骨素、硫酸肝磷脂，而单独的V6、V7无此作用。CD44v6～7可促进CD44糖基化，使其容易与其配体包括GAGs、生长因子(如HGF/SF)结合[29]，从而促进发挥广泛的生物学功能。

2.3 CD44v与其他器官肿瘤

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在临床研究中越来越多的证据显示其与环境污染密切相关，但是发病及转移扩散机制还缺乏研究。细胞黏附分子CD44及其变异体在肿瘤的预测、早期诊断、转移潜能及预后等方面有很大的潜在价值，这在肺癌中得到普遍验证特别是CD44v6的研究。Fasano等[30]在临床病例中用免疫组化的方法，证明CD44v6在鳞状细胞癌和支气管肺泡癌中阳性率较高，分别为97%和71%，随后越来越多的CD44剪接变异体被发现研究，特别是2014年一项综合921例非小细胞肺癌患者的临床荟萃分析显示，CD44v6的高表达与患者的生存期紧密相关[31]。除了肺癌之外，在肾癌和乳腺癌中也检测CD44剪接变异体的表达，其中三期肾癌中CD44s的检出率为100%，CD44v6和CD44v9的阳性率也分别达到65%和30%。在乳腺癌中，Joensuu等[32]用免疫组化的方法研究了198例患者，发现CD44剪接变异体的表达强度与乳腺癌预后、雌激素受体水平及肿瘤分化程度明显相关，但有不同的报道结果。

3 肿瘤中CD44剪接变异体(CD44v)的靶标治疗

CD44剪接变异体的异常表达与肿瘤的发生和转移密切相关，随着研究的深入，越来越多的变异体被陆续发现。其中CD44v6在肿瘤中的研究较为清楚，因此被当作肿瘤治疗的靶点和热点。20世纪初联合标记锝99 m的CD44v6抗体被首次用于人头颈部鳞癌的临床治疗，示踪结果显示被标记的CD44v6在人头颈部鳞癌能被检测到，但是由于种属的差异性而出现了排斥反应，所以在后来的临床实验中考虑到抗体的人源化问题[33]。人源化标记有铼-186 的IgG1单克隆抗体(比伐单抗)在I期头颈部鳞癌(HNSCC)患者中取得较好的治疗效果，显示出较稳定的抗肿瘤作用，但是其标记元素的放射性对人体有低剂量的毒性效应[34]。随后Tijink等[35]采用比伐单抗偶联细胞毒性药物进行辅助治疗，而不是使用放射性核素标记的治疗，在第I期临床试验30名患者中有3名患者出现有效反应，病情稳定且肿瘤逐渐减退，但是有一例患者却出现严重的细胞毒性表皮坏死而最终死亡，导致该药物的治疗被终止。Chopra报道了标记有IRDye800CW的人源化CD44v6单克隆抗体研制成功，目前正在进行相关的临床受试实验(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23833794)。

除了上述的头颈部鳞癌，早期的乳腺癌患者也接受过CD44v6的治疗，临床结果显示对铼-186标记CD44v6抗体的耐受性较好，但是其靶向性却不专一，在非肿瘤组织中也会有大量聚集[36]，这使得该抗体的放射性免疫疗法应用受限。尽管放射性和细胞毒性都有一定的副作用，但是随着技术的发展以及CD44剪接变异体抗体研究技术的更新，CD44剪接变异体尤其是CD44v6仍然是肿瘤治疗的重要靶点。

4 总结

CD44结构复杂是其具有多种生物学功能的根本性原因。临床资料显示CD44的剪接变异体(CD44v)在各种肿瘤中被发现，且相同的肿瘤中会有多种CD44v的协同参与。大量研究证实CD44v与肿瘤的发生和发展有密切关系，是肿瘤发生转移的重要因素，可以作为一个较好预测肿瘤转移扩散能力和预后情况的指标，从而辅助指导临床上对多种肿瘤的综合治疗。除此之外，CD44v被证实还是一些肿瘤干细胞的表面标志物，促进肿瘤干细胞之间的相互作用从而导致肿瘤的发生发展。

尽管现阶段针对CD44v的靶向治疗还不是很成功，主要是由于其变异体结构的多样性所致。但是随着CD44v在不同肿瘤中分子机制的阐明，必将揭示出分子间相互作用和基因表达调控等多方面更深层次的生物学机制，从而找到更多的有效靶点来阻遏其诱导促进肿瘤恶化的方法。目前较多的研究证实CD44v的表达能够赋予肿瘤细胞更强的侵袭转移能力，因此许多学者提出通过分子生物学方法来降低CD44基因的表达，从而降低肿瘤细胞的侵袭和转移。但是CD44剪接变异体的种类繁多，很多变异体在结构上存在相似的区域，导致其专一靶向性治疗的困难加大。随着基因技术和检测技术的飞速发展，相信针对CD44剪接变异体的全面关联研究会越来越多，从而指导该基因在肿瘤的诊断、转移及预后等方面起到巨大作用。

[1]LAU W M, TENG E, CHONG H S, et al. CD44v8-10 is a cancer-specific marker for gastric cancer stem cells[J]. Cancer Research, 2014, 74(9): 2630-2641.

[2]弓晋灵, 许文林, 李 娟, 等. 一种新CD44变异体(CD44v17)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义[J]. 江苏大学学报(医学版), 2013, 20(3): 248-252.

[3]MADHU V, LI C J, DIGHE A S, et al. BMP-non-responsive Sca1+CD73+CD44+mouse bone marrow derived osteoprogenitor cells respond to combination of VEGF and BMP-6 to display enhanced osteoblastic differentiation and ectopic bone formation[J]. PLoS One, 2014, 9(7):e103060.

[4]VOLZ Y, KOSCHUT D, MATZKE-OGI A, et al. Direct binding of hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor to CD44v6[J]. Biosci Rep, 2015, 35(4): e00236.

[5]HASENAUER S, MALINGER D, KOSCHUT D, et al. Internalization of Met requires the co-receptor CD44v6 and its link to ERM proteins[J]. PLoS One, 2013, 8(4): e62357.

[6]SINGLETON P A, BOURGUIGNON L Y. CD44 interaction with ankyrin and IP3 receptor in lipid rafts promotes hyaluronan-mediated Ca2+signaling leading to nitric oxide production and endothelial cell adhesion and proliferation[J]. Exp Cell Res, 2004, 295(1): 102-118.

[7]LEGG J W, LEWIS C A, PARSONS M, et al. A novel PKC-regulated mechanism controls CD44 ezrin association and directional cell motility[J]. Nature Cell Biology, 2002, 4(6): 399-407.

[8]鞠 安, 田吉来, 蒋 雯, 等. CD44介导的肿瘤靶向给药技术研究进展[J]. 药学研究, 2015, 34(2): 63-68.

[9]GOTODA T, MATSUMURA Y, KONDO H, et al. Expression of CD44 variants and its association with survival in pancreatic cancer[J]. Jpn J Cancer Res, 1998, 89(10): 1033-1040.

[10]MAYER B, JAUCH K W, GÜNTHERT U, et al. De-novo expression of CD44 and survival in gastric cancer[J]. Lancet, 1993, 342(8878): 1019-1022.

[11]金 宏. 粘附因子CD44V与胃癌的研究进展[J]. 科技资讯, 2005(26): 174-176.

[13]WANG L, LI H G, WEN J M, et al. Expression of CD44v3, erythropoietin and VEGF-C in gastric adenocarcinomas: correlations with clinicopathological features[J]. Tumori, 2014, 100(3):321-327.

[14]CHEN Y, FU Z, XU S, et al. The prognostic value of CD44 expression in gastric cancer: a meta-analysis[J]. Biomed Pharmacother, 2014, 68(6):693-697.

[15]HEIDER K H, KUTHAN H, STEHLE G, et al. CD44v6: a target for antibody-based cancer therapy[J]. Cancer Immunol Immunother, 2004, 53(7):567-579.

[16]XIE J W, CHEN P C, ZHENG C H, et al. Evaluation of the prognostic value and functional roles of CD44v6 in gastric cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2015, 141(10): 1809-1817.

[17]王守练, 姜波健. 胃癌细胞表面标志CD44表达生物学意义的研究进展[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2012, 19(24): 1911-1914.

[18]COPPOLA D, HYACINTHE M, FU L, et al. CD44V6 expression in human colorectal carcinoma[J]. Hum Pathol, 1998, 29(6): 627-635.

[19]SAITO S, OKABE H, WATANABE M, et al. CD44v6 expression is related to mesenchymal phenotype and poor prognosis in patients with colorectal cancer[J]. Oncol Rep, 2013, 29(4):1570-1578.

[20]吴健雄, 余宏迢, 邵永孚, 等. 转移相关基因CD44V在大肠癌中的表达及其临床意义[J]. 中华肿瘤杂志, 1996, 18(5): 347-350.

[21]TAKEUCHI K, YAMAGUCHI A, URANO T, et al. Expression of CD44 variant exons 8-10 in colorectal cancer and its relationship to metastasis[J]. Jpn J Cancer Res. 1995, 86(3): 292-297.

[22]阳 峻, 袁宏银, 杨国樑, 等. CD44v与大肠癌关系及研究进展[J]. 四川肿瘤防治, 2002, 15(2): 121-125.

[23]李中虎. CD44v2-CD44v10 及CD44s 在胰腺癌的表达及其预后研究[D]. 重庆: 第三军医大学, 2014: 28-44.

[24]KHALDOYANIDI S, ACHTNICH M, HEHLMANN R, et al. Expression of CD44 variant isoforms in peripheral blood leukocytes in malignant lymphoma and leukemia: inverse correlation between expression and tumor progression[J]. Leuk Res, 1996, 20 (10): 839-851.

[25]LEGRAS S, G NTHERT U, STAUDER R, et al. A strong expression of CD44v6 correlates with shorter survival of patients with acute myeloid leukemia[J]. Blood, 1998, 91(9): 3401-3413.

[26]BENDALL L J, NILSSON S K, KHAN N I, et al. Role of CD44 variant exon 6 in acute lymphoblastic leukaemia: association with altered bone marrow localisation and increased tumour burden[J]. Leukemia, 2004, 18(7): 1308-1311.

[27]CHEN P, HUANG H F, LU R, et al. Prognostic significance of CD44v6/v7 in acute promyelocytic leukemia[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(8): 3791-3794.

[28]李 丹. CD44v6与p27kip1在急性白血病中的表达及意义[D]. 郑州: 郑州大学, 2005: 26-34.

[29]SLEEMNA J P, KONDO K, MOLL J, et al. Variant exons v6 and v7 together expand therepertoire of glycosaminoglycans bound by CD44[J]. J Biol Chem, 1997, 272(50):31837-31844.

[30]FASANO M, SABATINI M T, WIECZOREK R, et al. CD44 and its v6 spliced variant in lung tumors: a role in histogenesis?[J]. Cancer, 1997, 80(1): 34-41.

[31]ZHAO S, HE J L, QIU Z X, et al. Prognostic value of CD44 variant exon 6 expression in non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2014, 15(16): 6761-6766.

[32]JOENSUU H, KLEMI P J, TOIKKANEN S, et al. Glycoprotein CD44 expression and its association with survival in breast cancer[J]. Am J Pathol, 1993, 143(3): 867-874.

[33]COLNOT D R, WILHELM A J, CLOOS J, et al. Evaluation of limited blood sampling in a preceding 99mTc-labeled diagnostic study to predict the pharmacokinetics and myelotoxicity of 186Re-cMAb U36 radioimmunotherapy [J]. J NUCL MED, 2001, 42(9): 1364-1367.

[34]TIJINK B M, BUTER J, DE BREE R, et al. A phase I dose escalation study with anti-CD44v6 bivatuzumab mertansine in patients with incurable squamous cell carcinoma of the head and neck or esophagus [J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(20 Pt 1): 6064-6072.

[35]RIECHELMANN H, SAUTER A, GOLZE W, et al. Phase I trial with the CD44v6-targeting immunoconjugate bivatuzumab mertansine in head and neck squamous cell carcinoma [J]. Oral Oncology, 2008, 44(9): 823-829.

[36]KOPPE M, SCHAIJK FV, ROOS J, et al. Safety, pharmacokinetics, immunogenicity, and biodistribution of (186)Re-labeled humanized monoclonal antibody BIWA 4 (Bivatuzumab) in patients with early-stage breast cancer [J]. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, 2004, 19(6): 720-729.

The research progress of splice variant CD44 (CD44v) in tumor

FENG Fan1，2, CAO Wei-ping1, CHEN Qi1，2, ZHU Xiao-lan2, XU Wen-lin1，2

(1. Maternal and Child Health Care Hospital of Zhenjiang, Zhenjiang 212001;2. Medical College, Jiangsu University, Zhenjiang 212013, China)

CD44, a kind of transmembrane receptor glycoprotein, belongs to adhesion molecular family, and it can be divided into standard CD44 (CD44s) and variant CD44 (CD44v) according to the expression of CD44 exon. Numerous researches confirmed that the abnormal expression of CD44v was closely related to the occurrence and development of many kinds of cancers, especially the selective expression of CD44v in metastatic tumors and its interaction with the cytoskeleton. As the CD44v had many complex forms of alternative splicing variants, a comprehensive comparison of homologous sequences of CD44v in NCBI was carried out from the structure, and the research progress and target therapy of CD44v in different tumors was comprehensively expounded.

variant CD44 (CD44v); alternative splicing; homology sequence; tumor; target therapy

2016-04-06；

2016-04-14

江苏省自然科学基金(编号：BK20141288)；镇江市卫生科技重点专项项目基金(编号：SHW2015010)

冯 凡，博士，专业方向为生物化学与分子生物学，E-mail：fengfan_514@163.com

许文林，教授，专业方向为肿瘤多药耐药，E-mail：xwl0806@126.com

R730.2

A

2095-1736(2017)01-0075-05

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2017.01.075