基于真实世界医院使用鹿瓜多肽注射液患者临床用药特征分析

2017-02-16孙帅玲谢雁鸣黎元元张寅易丹辉庄

中国中药杂志 2016年21期

孙帅玲+谢雁鸣+黎元元+张寅+易丹辉+庄严

[摘要]為了解真实世界鹿瓜多肽注射液（简称鹿瓜多肽）的临床用药特征，对全国26家三级甲等医院使用鹿瓜多肽的患者（37 721例），采用Apriori算法建立模型，使用Clementine12.0进行关联分析，分析其临床中西药物联合应用特征。结果使用鹿瓜多肽的患者以45～64岁的中老年人（39.84%）居多；临床主要用于治疗骨折（17 362例，33.97%）；使用剂量最多是12 mL（41.81%）；疗程主要集中在1～3 d（28 467例，76.26%），基本符合说明书使用；临床联合中成药常与活血化瘀剂+补肾壮骨剂合用（规则支持度 19.38%），西药常与抗生素、营养类药物合用（规则支持度 39.9%）；主要中西药单独联合用药为维生素C（13 202例，35%）、金天格胶囊（7 285例，19.31%）；2种常用中西药联合用药组合分别是虎力散胶囊+金天格胶囊（规则支持度 4.458%）、苯巴比妥钠+头孢唑啉（规则支持度 10.62%）。研究显示鹿瓜多肽临床用药以中老年患者为主，临床主要用于骨折患者，临床常与活血化瘀剂、补肾壮骨剂、抗生素、营养类药物合用，有助于增强骨折的愈合，临床上使用时应注意中老年患者用药安全性及合并用药的种类及其相互作用，预防不良反应发生。

[关键词]鹿瓜多肽注射液；用药特征；联合用药；真实世界研究；医院信息系统

[Abstract]To analyze the clinical application of Cervus and Cucumis Polypeptide injection in the real world， in order to define the characteristics of clinical drug use and correlation， and provide reference for risk management and further study for Cervus and Cucumis Polypeptide injection. Descriptive analysis and association rules analysis were performed on 37 721 cases using Cervus and Cucumis Polypeptide injection in 26 hospitals nationwide. Cervus and Cucumis Polypeptide injection were mostly adopted by patients aged between 45 and 64（39.84%）； mainly used to treat fracture patients in clinic（17 362 cases， 33.97%）； 12 mL（41.81%） was the commonest dosage. And the course of treatment mainly lasted for 1-3 days（28 467 cases， 76.26%）， which was basically consistent with the description of package insert. In clinic， traditional Chinese medicines， such as blood activating and stasis removing agents and Bushen Zhuanggu agents， were frequently combined with it（rule support degree of 19.38%）. Such western medicine as antibiotics and nutritional drugs were frequently combined with it（rule support 39.9%）. The main single combined medicine were vitamin C（13 202 cases， 35%）， and Jintiange capsule（7 285 cases， 19.31%）. The commonly used combined drug pairs were Hulisan capsule and Jintiange capsule （rule support 4.458%）， phenobarbital and ceftazidime azole oxazoline（rule support degree of 10.62%）. Cervus and Cucumis Polypeptide injection is mainly adopted by elderly patients in clinic， used to treat fracture patients， and often combined with blood activating and stasis removing agents， Bushen Zhuanggu agents， antibiotics， and nutritional medicine to enhance fracture healing. In clinical application， attention shall be paid to drug safety of elderly patients and types of combined medicines and their interaction， so as to prevent adverse reactions.

[Key words]Cervus and Cucumis Polypeptide injection； drug use characteristics； combined medicine； real world； hospital information system

doi：10.4268/cjcmm20162127

鹿瓜多肽注射液（简称鹿瓜多肽）是一种复方制剂，其组分为梅花鹿Cervus nippon Temminck的骨骼和甜瓜Cucumis melo L.的干燥成熟种子，經分别提取后制成的灭菌水溶液。说明书显示本药主要用于风湿、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、各种类型骨折、创伤修复及腰腿疼痛等。为了解真实世界研究中鹿瓜多肽的中西药联用情况，通过医院信息系统（hospital information system，HIS）数据对全国26家三甲医院使用鹿瓜多肽患者的基本信息以及中西医药物的使用情况进行分析，以期为鹿瓜多肽的联合用药方案提供大数据参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源

数据源自中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS数据仓库^[1]，数据纳入时间为2003年7月—2014年12月。数据分为5个模块，包括患者一般用药信息、诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息等^[2]。

1.2 数据纳入与排除标准

纳入标准：所有使用鹿瓜多肽且有相关住院信息的患者；排除标准：住院天数>365 d的患者；最终37 721例患者被纳入分析。

合并用药纳入标准：①剔除溶媒；②对同一名患者，胰岛素如果和葡萄糖合并使用，则剔除，否则纳入分析；③合并用药时间界定为使用鹿瓜多肽起止期间而非整个住院期间。

1.3 数据的标准化和规范化处理

参照ICD-10^[3]对西医诊断进行标准化，参照2015年版《中国药典》^[4]将西药商品名称转化为化学通用名称并合并相同项，将药物成分相同但剂型不同的中成药进行合并；依据《新编药物学》（第16版）将药物按照相同的作用机制进行分类^[5]。

1.4 统计方法

采用 SPSS 18.0，SAS 9.2，Excel 2007 辅助作图。对于联合用药分析采用Apriori算法建立模型^[5]，使用Clementine12.0对数据进行关联分析。

2 结果

2.1 患者性别年龄分布

使用鹿瓜多肽的患者中，男性18 081例（50.64%），女性17 653例（49.36%），性别缺失1 960例。年龄最小33岁，最大95岁，平均72.27岁，年龄缺失362例。进一步对年龄分段分析，患者年龄主要集中在45～64岁（12 949例，39.84%），其次是18～44岁（10 280例，31.63%）。

2.2 住院一般信息分析

患者入院科室分布最多的是骨科（23 897例，63.35%），其次是脊柱科（3 456例，9.16%）；入院方式以门诊入院的患者最多（26 709例，78.88%）；入院病情为“一般”者最多（28 853例，82.73%）；患者住院时间在15～28 d者最多（15 488例，41.06%）；患者住院费别以医保最多（13 810例，53.96%）；住院费用以1～2万最多（9 437例，27.24%）。

2.3 西医诊断

临床鹿瓜多肽主要用于治疗骨科疾病，其中骨折最多（17 362例，33.97%），其次是腰椎间盘突出症、骨关节炎、颈椎病等，基本符合说明书适应症。而临床合并病最多为高血压病（1 668例，3.26%），其次为恶性肿瘤、2型糖尿病、冠心病、上呼吸道感染等（表1）。

2.4 用药剂量和疗程分析

鹿瓜多肽说明书中记载静脉滴注每日8～12 mL，10～15 d为一疗程或遵医嘱。22 749例患者有鹿瓜多肽剂量记录，剂量缺失14 972例。频数分析显示剂量分布最多的是8～12 mL（18 361例，占80.71%）；<8 mL次之（2 688例，占11.82%）；>12 mL的超说明书剂量使用较少（1 700例，7.47%），用药疗程主要集中在1～3 d（28 467例，76.26%）。

2.5 联合用药分析

2.5.1 常用联合用药及药理作用

37 721例患者有用药记录。其中西药共计使用761种，中药共计使用326种。常见联合使用的西药有维生素C、地塞米松、头孢唑啉等；常见联合使用的中药有金天格胶囊、感冒清热颗粒、强骨胶囊、虎力散胶囊等（表2）。常见联合使用的西药按药理作用分为抗生素、营养药、激素类药等；常见联合使用的中药按作用分为活血化瘀剂、补肾壮骨剂、清热解毒剂、祛风除湿剂等（表3）。

2.5.2 联合用药关联规则分析

2.5.2.1 联合用药关联分析对于中、西药联用情况，选取前5种联用概率最高的药物进行分析。结果发现：鹿瓜多肽最常联合使用的西药为苯巴比妥钠+头孢唑啉（支持度 10.62%）；中药为虎力散胶囊+金天格胶囊（支持度 4.458%）（表4）。

2.5.2.2 联合用药西药药理作用关联分析使用鹿瓜多肽的患者，最常联合使用镇痛药和抗生素（支持度39.8%）（表5）。

2.5.2.3 联合用药中药类别关联分析使用鹿瓜多肽的患者，最常联合使用补肾壮骨剂和活血化瘀剂（规则支持度 19.38%）（表6）。

2.5.2.4 鹿瓜多肽中西药联合应用关联分析为直观地表现出鹿瓜多肽与多种药物联合应用的情况，采用关联规则对所有合并用药进行分析，并利用Clemetine12.0 web软件作图，它们之间的连线越粗，表示联合使用的频次越多，关系越密切，联合应用的机率越大。鹿瓜多肽与甘露醇、甲钴胺、利多卡因注射液、七叶皂苷钠注射液、头孢唑啉、虎力散胶囊、金天格胶囊联合使用较为常见（图1）；与高渗脱水药、解热镇痛及非甾体抗炎药、抗生素、营养药、镇痛药、补肾壮骨剂、活血化瘀剂之间联合使用较为常见（图2）。

3 讨论

在临床治疗中，中西药联合使用十分常见，尤其是治疗重症、疑难疾病等，课题组已经开展基于大样本的HIS数据的回顾性研究，不失为临床合并用药分析的一种可行的研究方式^[7]。

鹿瓜多肽是一种复方制剂，主要含有各种骨诱导多肽类生物因子、甜瓜籽提取物、多種游离氨基酸和有机钙、磷等成分^[8]。在中医药典籍中，记载鹿骨的药用功能可补虚赢，强筋骨，除风湿等，《四川中药志》记载：“祛风除湿、续筋接骨、补中益气。用于风湿四肢疼痛、筋骨冷痹”；甜瓜籽在中医药典籍中记载的功效体现在散结，消瘀等。《开宝本草》记载：“性甘，寒。功效：散结、消瘀、清肺、润肠。”^[9]文献报道鹿瓜多肽注射液能调节骨折愈合过程中BMP-2，TGF-β1和VEGF的合成和分泌，进而调节骨原细胞的增殖和成骨细胞、软骨细胞的分化^[10]。

联合用药的关联规则分析发现，在临床使用鹿瓜多肽常与镇痛药（利多卡因）、抗生素类（头孢唑啉）、营养剂（维生素C）、活血化瘀剂（虎力散胶囊）、补肾壮骨剂（金天格胶囊）合用。这与骨折的特点有关，由于炎症的刺激，骨折常常伴随疼痛的发生，骨髓炎、关节感染、椎管感染等严重并发症较易出现在骨科术后，所以临床药物治疗中经常使用抗炎、抗凝、镇痛等治疗方法^[11]。孙丽丽等^[12]研究发现膳食摄入维生素C和髋骨骨折发生风险呈负相关，这也与本研究的结论一致。中医认为骨折乃经络受损，气滞血瘀所致。骨折患者由于筋骨和经络的损伤，必然发生肿痛现象，经络气血壅滞不通，造成循环障碍，局部血液供应障碍直接影响骨折愈合。所以骨折时，应重视活血行气，消肿止痛，去瘀生新。使经络气血通达，循环加速，增加新陈代谢，骨折早期愈合，文献报道活血化瘀药具有改善血流动力学，血液流变学，扩张外周血管，增加器官血流量，降低血管阻力，抑制血栓形成，改善微循环，改善器官供血及消除缺血器官的疼痛等作用^[13]。《内经·上古天真论》^[14]曰：“女子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通……，男子……七八，肝气衰，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极”，提示此阶段中老年人处于肝肾亏虚状态。此外，中医亦认为“肾主骨生髓”，骨折的患者常从补肾论治，所以骨折患者临床还常合并补肾壮骨类中药。

通过分析发现，使用鹿瓜多肽患者年龄多为45～64岁，且男性患者多于女性。跟据WHO对年龄划分标准的定义，使用鹿瓜多肽的患者主要为中老年人，有文献对2006～2011年关于鹿瓜多肽33例不良反应的分析显示，40岁以上的中老年患者26例，占78.79%^[15]。原因可能有以下2点，一是中老年人由于骨质疏松症，导致骨脆性增加，易发生骨折，其发生率高，故本药使用频率高，药物不良反应发生率相应增高；二是中老年患者由于脏器功能减退，对药物的耐受能力和承受能力不同于青壮年，因而易导致药物在体内的蓄积而发生不良反应。因此，临床使用时，对于中老年人的用药安全问题应引起重视，尤其是患有多种慢性疾病的中老年患者，服药过程中密切注意病情变化，发生不良反应时应立即停药采取相应措施。

参照药品说明书，鹿瓜多肽临床使用适应证大部分患者西医诊断符合说明书适应证。不符合说明书用药患者中，使用最多的疾病是高血压，共1 668例，占3.26%；单日用药剂量不符合说明书患者约占7.48%，用药疗程超说明书规定者占0.60%，由此可见，鹿瓜多肽在临床使用中存在不符合说明书使用的情况。说明书的适应证、用法、用量、使用疗程是经过大量临床前期试验形成的，是临床医生与患者用药依据，也是其安全性用药的必要保证^[16]。上述不符合说明书的治疗方法能否提高临床疗效，以及是否对患者用药带来安全隐患，尤其对肝肾功能造成的损伤，还需要通过相关数据进行深入分析^[17]。

本研究基于HIS数据库中大数据挖掘分析使用鹿瓜多肽的常用临床用药情况，研究的局限性在于海量数据中的混杂因素势必会对数据分析的结果产生一定影响，因此，在未来的研究中，应广泛开展前瞻性高质量的临床试验来验证鹿瓜多肽与中西药联用治疗骨折等疾病的临床疗效^[18]，而对于发掘出的规律性内容，还需要与临床实际情况相结合分析，以期更好地为临床提供参考。

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