成人单核细胞增生李斯特菌脑膜炎3例并文献复习

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成人单核细胞增生李斯特菌脑膜炎3例并文献复习

郭益群 尹玉东 王春雷 谷 丽*

(首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科，北京 100020)

李斯特菌脑膜炎是由单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes，Lm)感染引起的细菌性脑膜炎，通常发生于免疫功能受损的病人，多通过污染的食物(生牛奶、奶酪、冷藏食物等)传播。可能与饮食习惯有关，欧美国家报道较多，国内报道较少。Lm已成为许多发达国家急性细菌性脑膜炎的常见致病菌[1-2]。随着国内饮食西化的一些改变，艾滋病、肿瘤病人生存期延长等因素，发病率有升高的趋势。本文总结首都医科大学附属北京朝阳医院近两年收治的3例成人社区获得性Lm脑膜炎的临床特点，并进行文献复习，总结该病的临床特征及治疗转归。提高临床医生对于Lm脑膜炎的认识。

1 临床资料

选取2013年6月至2015年7月首都医科大学附属北京朝阳医院确诊的3例Lm脑膜炎病人。

1)Lm脑膜炎诊断标准：有中枢神经系统的临床表现并满足下列条件之一：①脑脊液培养或涂片发现Lm；②血培养发现Lm，且脑脊液白细胞>100×106/L或脑脊液蛋白升高[3]。

2)Lm脑膜炎治愈标准：停用抗菌药物1个月后无临床症状复发、脑脊液细胞学正常且脑脊液细菌培养阴性[4]。3例均为女性，均存在免疫功能异常的基础疾病，1例系统性硬化症，1例系统性红斑狼疮，1例丙肝肝硬化及糖尿病，前2例均长期糖皮质激素治疗。3例临床特征共性是发热、头痛及不同程度意识改变。1例脑脊液培养出Lm，余2例血培养为Lm。首次腰椎穿刺显示脑脊液白细胞总数、蛋白中等程度升高，糖、氯减低。细胞分类中，2例以多核细胞为主，1例以单核细胞为主。3例在确诊之前抗生素使用均没有覆盖Lm，其中例1在没有病原学结果前诊断为结核性脑膜炎，给以抗结核治疗，例2由于既往有隐球菌肺炎病史而拟诊为隐球菌脑膜炎，给予抗真菌治疗，例3虽然初步诊断为细菌性脑膜炎，但给予头孢类抗菌治疗，没有覆盖Lm。例3脑实质受累，且合并蛛网膜下腔出血，该病人最终死亡，另外2例病原学明确后经抗感染目标治疗均治愈，分别使用有效抗生素30 d及52 d后停用，并经复查脑脊液正常，至今仍于首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科随诊中，未再复发(表1)。

2 文献复习

国内临床资料较完整的病例报道13 篇[5-17]，共报道病例18例。加上首都医科大学附属北京朝阳医院3例确诊病例共21例。总结临床特点。

2.1 一般情况及临床表现

发病年龄46(22～73)岁。男女性别比例1∶1.3。有基础疾病、存在免疫功能低下者占47.6%(10/21)。所有病人都有高热(>39 ℃)、头痛，发生呕吐的占71.4%(15/21)，存在意识改变者71.4%(15/21)，颈强直90.5%(19/21)，脑膜炎三联征(发热、颈强直、意识改变)61.9%(13/21)，有脑实质受累表现者33.3%(7/21)。

2.2 实验室检查

21例病人中血培养阳性7例(33.3%)，脑脊液培养阳性17例(81.0%)。全血白细胞中位数为12.1(5.8，22.2)×109/L，以中性粒细胞升高为主86.2%(70.1%，94.1%)。脑脊液分析：氯111.2(93～123)mmol/L，葡萄糖1.6(0.2～5.4)mmol/L，蛋白1.16(0.053～5.21)g/L，白细胞数456(41，6720)×106/L，多核细胞百分比 59%(5%，92%)。

2.3 诊治和预后

21例中有17例可明确确诊时间，确诊距发病时间中位数8(4～21)d。初步诊断有误的9例：4例初步诊断为结核性脑膜炎，2例初步诊断为病毒性脑膜炎，3例初步诊断为隐球菌脑膜炎。早期经验性治疗使用青霉素仅有1例，应用头孢抗菌治疗共15例，有4例使用了氟喹诺酮类，1例使用美罗培南。存活病例中有11例明确报道了有效治疗后体温恢复正常时间，中位时间6(3～17)d，10例明确报道治疗后脑脊液恢复正常时间，中位数21(7～30)d。治愈12例，死亡4例，神经系统后遗症3例，自动出院2例。其中4例死亡病例均存在血流感染。合并Lm血流感染病死率为57%(4/7)。

表1 3例单核细胞增生李斯特菌脑膜炎临床特征

SSc：systemic sclerosis；SLE：systemic lupus erythmatosus；2-DM：type 2 diabetes mellitus；Tmax ：maximal body temperature；GCS：Glasgow Coma Scale；CSF：cerebrospinal fluid；WBC：white bload cell；SAH：subarachnoid hemorrhage； HRZE：isoniazid+rifampin+pyrazinamide +ethambutol.

3 讨论

李斯特菌属(Listeria)有2个群7个种，其中单核细胞增生性李斯特菌是主要致病菌。Lm为革兰阳性杆菌，需氧或兼性厌氧，最适在含有CO2的微需氧环境中生长，生长温度范围1.5～45.0 ℃，能在普通冰箱冷藏室生长，是一种典型的耐冷性细菌，同时还具有耐盐性，并可以在pH2.5环境中生存。其广泛存在于自然界，也是一些食物，主要是鲜奶产品、海产品、肉蛋类、禽类等的污染物。Lm是一种人畜共患的病原菌，主要通过粪口途径传播，易感人群为高龄、孕妇、新生儿及免疫功能低下者。健康人感染Lm后多不发病，Lm突破健康人肠道黏膜屏障后主要在肝细胞繁殖扩增，直至被T淋巴细胞介导的免疫应答清除[3]。但在免疫异常人群，尤其是T细胞免疫功能异常时，Lm可在肝细胞大量扩增，并经血液循环播散至全身。免疫功能低下者感染主要表现为血流感染及脑膜炎。文献[18-20]报道病死率高达24%～62%。首都医科大学附属北京朝阳医院3例病人均存在免疫功能低下的情况，其中1例死亡。本文国内病例资料总结，47.6%病人存在免疫功能低下，4例死亡，2例放弃治疗自动离院。病死率为21%(4/19)。其中死亡病例均存在血流感染，本文中病例有7例血培养阳性，病死率为57%(4/7)，可见伴有血流感染病人的病死率更高，这4例血流感染病人3例死亡原因为感染中毒性休克，多脏器功能衰竭，且均于入院后1周内死亡，与文献[20]报道的死亡原因类似。美国的一项有关非围产期李斯特菌病死亡高危因素研究[21]显示，李斯特菌病病人入院时存在血流感染在所有死亡高危因素中排在首位，病死率为23.7%。

由于单核细胞增生李斯特菌脑膜炎临床表现及脑脊液特点均缺乏特异性，故早期误诊率高。其临床表现与其他细菌性脑膜炎类似，主要表现为发热、头痛、 呕吐、意识改变和脑膜刺激征。约43%的病人有经典的三联征：发热、颈项强直和意识改变。易合并脑实质感染(约占10%)，产生癫痫及中枢神经局部受累的症状体征[22]。本文文献总结具有三联征的占61.9%(13/21)。有脑实质受累表现的33.3%(7/21)，高于文献[20-22]报道，可能与入选病例均为个案报道，病情相对复杂有关。

单核细胞增生李斯特菌脑膜炎脑脊液检查结果有时与结核性脑膜炎难以鉴别，本院1例病人早期脑脊液表现为糖及氯化物减低，细胞数中等程度增多且以单核细胞增多为主，误诊为结核性脑膜炎并予抗结核治疗。本文的文献总结中也同样有5例初步诊断为结核性脑膜炎(23.8%)。总结21例病人的脑脊液特点，表现为糖及氯化物减低，蛋白及白细胞数中等程度增高，相对于其他细菌性脑膜炎，细胞数升高并不显著，且细胞分类也并不具有典型细菌性脑膜炎的特点。本文21例中有7例单核细胞超过50%，最高一例达到95%，多核细胞超过75%的仅有4例，最高一例81%。有文献[18]报道，相比其他病原的细菌性脑膜炎，Lm脑膜炎病人脑脊液细胞数及蛋白较低，且多核细胞百分比更低。脑脊液细胞数通过脑脊液分析经常难以鉴别Lm、结核菌或其他细菌感染，也造成临床上确诊Lm脑膜炎的时间延长，本文文献总结确诊距发病时间中位数8(4～21)d，与国外报道[23]类似。但Lm脑膜炎病人的外周血细胞计数多数还是升高，并主要是以中性粒细胞升高为主，具有细菌感染后特点，本文总结白细胞中位数为12.1(5.8～22.2)×109/L，以中性粒细胞升高为主86.2%(70.1%～94.1%)。故对于易感人群结合其脑脊液及外周血检验特点，诊断Lm脑膜炎仍有迹可循。Lm脑膜炎最终确诊依靠脑脊液培养和/或血培养。CSF涂片发现Lm阳性率很低，文献[3]报道不到30%。所以此类病人早期多次送检血培养及脑脊液培养至关重要。

本文统计治愈案例应用抗生素包括了青霉素G、氨苄西林、美罗培南、左氧氟沙星、莫西沙星、利福平、阿米卡星等药物，其中有10例联合用药。有效治疗后体温正常时间中位数6 d，脑脊液恢复正常中位数21 d，抗生素使用疗程中位时间为4周。但目前国内外对于Lm脑膜炎的治疗方案的选择及最佳的治疗疗程并不确定。Lm对头孢菌素天然耐药，大剂量青霉素或氨苄西林是李斯特菌脑膜炎推荐治疗药物[22]。有文献[18, 21-22]报道，甲氧苄啶-磺胺甲嗯唑、利福平、万古霉素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类、氨基糖甙类等药物对于单核细胞增生李斯特菌也有治疗作用。体外试验及动物研究显示氨基糖苷类与青霉素有协同杀菌作用，故庆大霉素常被推荐用于联合治疗。但也有研究提出联合使用氨基糖苷类抗菌药物会显著增加Lm脑膜炎病人不良转归的风险，因此其在Lm感染治疗中的应用仍存争议[18, 20]。目前推荐单核细胞增生李斯特菌脑膜炎的抗生素疗程至少2～3周，免疫力低下者可延长疗程至6周。国内对于细菌性脑膜炎，临床初始经验性治疗常常选用头孢曲松等三代头孢治疗，因此不能早期覆盖Lm，常常造成治疗延误。从本文文献复习的小样本统计结果，初始治疗仅有1例应用了青霉素治疗，15例使用了头孢菌素类，充分显示国内临床医生对于Lm感染认识的不足。近期国外1项有关Lm中枢神经系统感染的多中心回顾性研究[23-24]显示，治疗延误及癫痫发作与病死率密切相关。且发生神经系统后遗症的独立危险因素包括了治疗延误及血流感染。故对于临床医生早期能够意识到Lm感染及选择有效抗生素对于病人的预后至关重要。

单核细胞增生李斯特菌感染与饮食习惯密切相关，随着国内饮食习惯西化，进食生冷食品的日益增多，加之我国人口老龄化，肿瘤病人及器官移植病人生存时间的延长，免疫抑制剂使用增多等诸多因素，势必造成Lm感染率的升高，临床医生要提高对于该菌的认识，对于Lm的易感人群，积极进行微生物学检测和早期经验性选择覆盖单核细胞增生李斯特菌的抗生素，提高病人生存率。

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编辑 慕 萌

时间：2017-01-17 23∶54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2354.044.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.025]

2016-04-08)

*Corresponding author， E-mail：guli2013227@foxmail.com