高危非致残性脑血管病及其防控关键技术与应用——2016年度国家科学技术进步二等奖

王伊龙 赵性泉王拥军

(首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京 100050)

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高危非致残性脑血管病及其防控关键技术与应用
——2016年度国家科学技术进步二等奖

王伊龙 赵性泉王拥军*

(首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京 100050)

脑血管病已成为我国居民死亡和成人致残的首位病因，其高复发、高致残的主要原因是适宜干预人群不清、高危预警策略不明、循证治疗手段贫乏、个体化诊疗技术欠缺等。王拥军教授团队在开展大样本量社区人群调查和住院队列研究的基础上，发现了我国脑血管病防治的适宜且需重点干预人群，并以此为突破口提出了“高危非致残性脑血管病”概念，建立了高危风险预警体系，开创了优化的“双重抗血小板”治疗新技术，使高危患者90 d复发风险在不增加出血的前提下降低32%。成果改写了国际、国内指南，在临床得到广泛推广应用，已累计减少74万例脑血管病复发病例，累计降低医疗花费150亿人民币。

脑血管病； 高危非致残； 预警； 诊断； 治疗

脑血管病是我国居民死亡和成人致残的首位病因[1]，其高复发、高致残的主要原因是适宜干预人群不清、高危预警策略不明、循证治疗手段贫乏、个体化诊疗技术欠缺等。而脑血管病按发病时症状轻重分为致残性和非致残性，因致残性表现为突发残疾，损害严重，既往研究多集中于此，但除静脉溶栓和机械取栓等受严格时间窗限制的技术外，尚无有效手段可减轻急性期复发或致残。而症状相对轻微但临床却易复发或进展的非致残性脑血管病既往研究甚少，成为降低脑血管病复发和致残的潜在干预窗口。针对上述问题，王拥军教授项目组对非致残性脑血管病进行了适宜人群筛选和高危预测预警，并对其高危状态进行了有效干预和个体化治疗，建立了高危非致残性脑血管病有效预警手段和防治关键技术，为降低复发率和致残率提供了有效途径。

1 研究内容

1.1 发现“非致残性脑血管病病人”是脑血管病防治的适宜且需重点干预人群

非致残性脑血管病包括短暂性脑缺血发作和轻型卒中。短暂性脑缺血发作是致残性脑血管病发生的高危预警状态，但国内流行病学数据缺乏。项目组在对全国31 个省、市、自治区抽样的9.8 万人群专项调查中发现，我国短暂性脑缺血发作患病人数高达 2 390 万，而其中高达78%为高危不稳定状态，易复发或进展为致残性脑血管病，亟须实施有效手段阻止其发生，但这部分患者的知晓率仅3.1%，诊断率仅16.0%，规范治疗率仅4.1%，处于被严重忽视的状态[2]。

项目组还分别对全国 130 余家代表性医疗机构进行了两次大规模脑血管病登记研究，建立了国际代表性脑血管病样本队列，分别收集了2.2 万和2.5 万例患者，从中发现非致残性脑血管病比例逐年攀升，已超过脑血管病构成比的50%，而其中轻型卒中早期复发或进展为致残性脑血管病的比例高达10%，属高危状态，亟待采取有效措施减少复发，从而降低致残率和致死率[3]。

基于上述发现，非致残性脑血管病的两个类型均具有高危、不稳定且易复发或进展的风险，因此对这一整体的及早干预将有效阻止致残性甚至致死性脑血管病的发生，是脑血管病防治的适宜且需重点干预人群。

1.2 发现sCD40L 等标志物和ABCD2 等系列量表能显著预测非致残性脑血管病复发风险，并建立高危风险评估体系；提出“高危非致残性脑血管病”概念并将其作为一个整体进行干预，通过香山科学会议将上述高危人群防治写入国家防控战略建议

非致残性脑血管病人群数量庞大，复发或进展为致残性脑血管病风险高，如何准确识别其高危状态、高效预测其复发风险并进行危险分层是项目组面临的重大课题。

项目组将 14 种生物标志物在已建立的大样本人群中反复验证，首次发现血清sCD40L 升高，则非致残性脑血管病短期内复发风险将增加1.5 倍，而若sCD40L 和hs-CRP 同时升高，则其复发风险将升高至1.8 倍[4]；还发现血Lp-PLA2活性每升高30 nmol·min-1·mL-1，其短期内复发或进展风险将增加1.1 倍[5]；从而找到了非致残性脑血管病复发风险预测与危险分层评估的重要标志物。

项目组对颅内动脉狭窄、颈动脉易损斑块、皮质下单发梗死、白质疏松与微出血等10 种影像标志物进行研究，发现颅内动脉狭窄是脑血管病复发的重要危险因素，并通过系列颅内动脉狭窄登记研究证实我国脑血管病患者合并颅内动脉狭窄比例更高，达46.6%，显著高于颅外动脉狭窄的14.0%，具有不同于欧美人群的中国特色；动脉狭窄程度越高，1 年内复发风险越高；而伴有颅内动脉狭窄的非致残性脑血管病患者短期复发风险是不伴狭窄患者的2.3 倍，成为预测非致残性脑血管病高危复发风险的又一重要影像标志[6]。

项目组将12 种能够识别和预测脑血管病复发风险的模型在大样本数据库进行验证，结果显示ABCD2、ABCD2-I、ESRS、SPI-II 等4 种模型能够较好预测中国人非致残性脑血管病复发风险和长期不良结局，特别是ABCD2 评分≥4 是重要的高风险分层界值[7]。基于上述研究结果，项目组建立了一整套非致残性脑血管病高危复发风险评估体系，明确其“高危状态”，首次提出“高危非致残性脑血管病”概念并将其作为一个整体人群进行评价和干预，获得国际认可，同时通过香山科学会议的“香山宣言”将上述高危人群的防治写入国家防控战略建议。

1.3 开创了针对高危非致残性脑血管病的短程、早期、优化且中低剂量配伍的阿司匹林联合氯吡格雷“双重抗血小板(简称双抗)”治疗新技术

阿司匹林是循证指南推荐的唯一有效的早期抗血小板药物，但单独应用疗效有限，即便早期应用，脑血管病复发率仍高达10%～20%。尽管国际上开展了系列大型的双重抗血小板(“双抗”)临床研究，但均以出血风险大于获益而失败，因而“双抗”治疗被国际循证医学指南认为是脑血管病复发防治领域的“禁区”[8]。

基于前期高危复发风险评估体系研究，项目组发现急性期的高危非致残性脑血管病患者有可能成为“双抗”治疗获益大于风险的最佳干预人群。为此，在国际上首次针对高危(ABCD2 评分≥4)非致残性脑血管病患者，采用中低剂量配伍的阿司匹林和氯吡格雷联合的短程、早期、优化的“双抗”治疗新技术，设计、实施了“ 氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究”(Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular events，CHANCE)，这是一项多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，在全国114 家分中心共入组5 170 例患者，比较了在发病24 h内启动中低剂量阿司匹林联合氯吡格雷(n=2 584 例)应用21 d后改为单用氯吡格雷，与发病后24 h内单独使用阿司匹林(n=2 586 例)治疗急性非致残性脑血管病高危人群的安全性与有效性。结果证明阿司匹林联合氯吡格雷“双抗”治疗高危非致残性脑血管病优于单用阿司匹林，使其发展为致残、致死性脑血管病的风险相对降低了32%，且不增加出血风险[9]。与国际同类研究相比，该研究突破了“双抗”治疗“禁区”，在其他研究失败的地方取得了成功。按照我国脑血管病流行病学数据测算，该研究成果已累计减少74 万例脑血管病复发病例，累计降低医疗花费150 亿元人民币，具有良好的成本效益。成果“一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片”获得国家药物发明专利1 项，目前该专利已进入临床应用。研究结果在NEJM(IF=55.9)公开发表。成果被美国权威专著Stroke：Pathophysiology,Diagnosis,andManagement(6th Edition，Elsevier)以及AHA/ASA于2014年出版的《缺血性脑血管病二级预防指南》等各国更新的循证医学指南所采纳，通过改写各国指南和权威专著而改变了国际临床实践[10-12]。

该研究的“双抗”治疗为早期、短程应用，21 d后即停用氯吡格雷而单用阿司匹林。针对临床担忧的氯吡格雷停用后的“反跳现象”，项目组对所有纳入研究患者进行了严密的长周期随访，发现优化的“双抗”治疗方案在停药后并没有出现传统认为的“反跳现象”，仍可保持临床远期净获益长达1年[13]。

项目组通过深入研究还发现，上述“双抗”治疗新技术不仅可显著降低高危非致残性脑血管病患者短期内复发率，还能够使该类患者发病90 d的残疾程度显著降低，其相对降低幅度高达31%，从而显著改善患者生活质量[14]。结果被Neurology杂志接收后作为重点文章推介。该研究为高危非致残性脑血管病的临床实践提供了具有循证医学价值的II 级证据。

为了明确上述“双抗”治疗新技术是否还能扩大时间窗、扩大人种从而使更多患者受益，项目组将该研究与国际已发表相关试验进行系统研究和荟萃分析，发现将治疗时间窗从目前的24 h扩大至3 d、治疗人群从亚裔人种扩大至西方人种，该研究所提出的“双抗”治疗新技术仍能显示良好的降低脑血管事件复发的风险，为未来相关研究提供了理论依据和数据支撑[15]。研究结果为CHANCE 研究扩大受益人群提供了循证医学I 级证据。

1.4 针对经“双抗”治疗仍有复发者(8.2%)，首次发现中国人的CYP2C19基因表型为正常代谢时其“双抗”治疗获益可额外增加20%，血清糖化白蛋白标志物正常时“双抗”治疗获益可额外增加28%，为准确找到“双抗”治疗最大获益者提供了循证依据

尽管优化的“双抗”治疗方案已使高危非致残性脑血管病患者复发风险降低32%，但在实践中仍有约8.2%的患者发生了早期复发。

针对此部分患者，项目组采用药物基因组学技术，发现氯吡格雷在人体内代谢与CYP2C19基因的表型显著相关：表型为正常代谢者，氯吡格雷可良好发挥作用，“双抗”治疗获益可额外增加20%，而表型变异为慢代谢/中间代谢型者，则存在氯吡格雷“抵抗”，其“双抗”治疗的效果则显著降低；而在中国人中上述慢代谢/中间代谢型比例高达52%，具有不同于西方人种的亚洲特色[16]。项目组进行药物蛋白质组学研究发现血清糖化白蛋白浓度是影响高危非致残患者“双抗”治疗效果的重要标志物，该标志物浓度降低时“双抗”治疗获益可额外增加28%，由此导致脑血管事件复发风险显著降低[17]。研究结果为帮助准确找到“双抗”治疗最大获益者提供了依据。

2 研究项目的第三方评价

本项目组针对高危非致残性脑血管病提出的“双抗”治疗新技术发表当年被NEJM、LancetNeurology、Circulation、Stroke等国际著名杂志评论、引用达47次，被NEJM评为“2013年度国际医学领域重大进展”，被LancetNeurology评为国际神经病学领域年度八大进展之一。NEJM特约评论员Graeme J Hankey教授同期特约述评：“王拥军和同事发表了令人印象深刻的研究成果，完成了一项大规模、科学严谨的临床试验，同时提供了一个概念：对于急性症状性动脉粥样硬化血栓预防卒中复发，双重抗血小板治疗优于单一抗血小板药物”。NatureReviewsNeurology则认为该研究为高危非致残性脑血管病患者早期“双抗”治疗提供了一个“新的机会”。Circulation特邀哈佛大学Steven K. Feske教授评价如下：项目组研究设计和运作优良，在其他类似研究失败的地方取得了成功。Stroke发表特约述评：CHANCE试验是集结号，它让正在进行的对抗脑血管病发起的战斗中大多数有用的卒中预防措施都聚焦于早期时间窗。AnnTranslMed杂志近期发表的系统综述则认为该研究已成为高危非致残性脑血管病治疗领域的“里程碑”。本研究的创新性成果“一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片” 获得了国家药物发明专利1项。

Neurology杂志认为项目组针对高危非致残性脑血管病的个体化治疗研究“为帮助找到从‘双抗’治疗中最大获益的患者提供了重要依据，使部分不大可能获益的患者，即血清糖化白蛋白升高患者，避免承担该治疗所带来的可能出血风险”。

3 研究项目的推广应用和社会效益

本项目“双抗”药物治疗新技术成果被美国AHA/ASA 于2014年出版的《缺血性脑血管病二级预防指南》等国际权威循证医学指南采纳，通过改写国际指南而改变了美国、英国、日本、澳大利亚等世界多国此类疾病的诊疗方式。

基于本项目研究成果，项目组主笔国家卫计委(原卫生部)行业标准《缺血性卒中诊疗质量控制》(WS/T398-2012)、中华医学会《缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防中国指南》《急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识》等17部国内行业标准、指南和共识。本成果还被纳入国家卫计委脑血管病分级诊疗服务技术方案建立的分级诊疗标准，促进成果在全国各级医疗机构推广。

项目组出版《血管神经病学》等专著18 部，主办国际脑血管病会议17场，应邀在国际大会做英文报告19 次，主办国内脑血管病会议500 余场。项目组所提出的“高危非致残性脑血管病”通过香山科学会议以“香山宣言”的形式写入国家防控战略建议，促进项目成果在脑血管病诊疗领域达成共识和应用推广。

本项目成果获得1项国家药物发明专利，目前“一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片”的发明专利已成功实现转化，已进入临床应用。

项目组在全国31 个省、市和自治区建立以省级医院为核心的推广应用示范基地391 家，举办项目成果巡讲和技术培训460 场，累计培训专业骨干5万余人次。创办国家一级学会——中国卒中学会，建立全国最大脑血管病临床研究协作网络和重大新药创制研究平台，在此基础上深入推广本项目研究成果，形成以北京协和医院等国家神经内科重点专科医院为代表的推广应用单位600余家，改变了我国各级医疗机构临床医师医疗实践。

本项目“双重抗血小板”治疗新技术，开创了高危非致残性脑血管病规范化治疗新模式，并在全国范围内达成共识，按照我国脑血管病流行病学数据推算，该研究成果已累计减少74万例脑血管病复发病例，累计降低医疗花费150亿人民币，减轻了患者家庭经济负担，提高了患者生活质量，具有显著的社会和卫生经济学效益。培养研究生200 余名，进修医师1 650 余名，促进我国脑血管病学科建设和人才队伍的培养，提高了我国脑血管病防治总体水平。

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编辑 陈瑞芳

Strategies for management of high risk nondisabling cerebrovascular events

Wang Yilong, Zhao Xingquan, Wang Yongjun*

(DepartmentofNeurology,BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Cerebrovascular events have become the most common cause for death or dependency of Chinese population. Risk assessment model for stroke recurrence was insufficient and effective treatment strategy was lacking. Prof. Yongjun Wang et al carried out a population-based survey and a cohort study with large sample, presented the concept of “high risk patients with acute nondisabling cerebrovascular events”, established a risk accessment system for stroke, and found a new dual antiplatelet method which significantly decreased the risk of stroke recurrence by 32% without increasing bleeding events. The new method had been applied in the clinical practice widely, decreased stroke recurrence in 740 000 cases and reduced medical cost by 15 billion yuan.

cerebrovascular disease; high risk nondisabling; risk; diagnosis; treatment

国家科技支撑计划(2006BAI01A11)，北京市科技计划(D101107049310005,D101107049310006,D09050703560904,D0905004040231,10910120119)。

时间：2017-01-17 23∶49

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2349.028.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.001]

R743.3

2017-01-09)

*Corresponding author， E-mail：yongjunwang111@aliyun.com.