二芳基碘钅翁盐参与的芳基化反应研究进展

江龙，严毅岩，谢媛媛

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

医药化工

二芳基碘钅翁盐参与的芳基化反应研究进展

江龙，严毅岩，谢媛媛*

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

综述了近年来二芳基碘钅翁盐在有机合成中促进芳基化反应的最新进展，着重介绍了羰基化合物的芳基化反应、C-H芳基化反应、C-杂芳基化反应以及串联环化反应。

二芳基碘钅翁盐；芳基化；串联环化

0 前言

二芳基碘钅翁盐（Figure 1）作为有机高价碘试剂[1]，因其易得、温和、无毒且性质稳定，受到了科学工作者们的广泛关注。它参与的许多反应，反应条件温和、官能团耐受性好且区域选择性好[2]，是一种普适性的芳基化试剂[3-5]。二芳基碘钅翁盐参与的芳基化反应既可以在金属催化下进行，也可以在无金属催化条件下进行。在常温下，二芳基碘钅翁盐大多是以固体形式存在，其热稳定性比较好，与氧气、水等也不发生反应；但是二芳基碘钅翁盐对光比较敏感，在长期光照下容易分解，故应当避光保存[6]。

Figure 1

自从二芳基碘钅翁盐首次被合成出来，后续发展出来的制备方法已有十多种[7-8]，这也促进了二芳基碘钅翁盐在有机合成中的应用。对于二芳基碘钅翁盐，早期的研究主要集中在与各种亲核试剂发生亲电芳基化反应，近年来过渡金属催化的交叉偶联反应研究较多[9]。本文对二芳基碘钅翁盐参与的芳基化反应最新研究进展进行综述。

1 羰基α-位芳基化反应

早在1960年，就有报道[10]利用二芳基碘钅翁盐对羰基α-位进行芳基化反应（Scheme 1），但反应的收率和选择性都较差。Ryan JH等人[11]研究发现（Scheme 2），环己酮在强碱LDA的作用下发生烯醇化，然后在亚铜盐的催化下生成单取代的α-芳基化合物，在体系中加入1 eq.的氰化亚铜，可使α-芳基化产物的收率从15%提高到50%。

Scheme 1

Scheme 2

为研究7-芳基吗啡喃类化合物对δ型阿片受体的选择性，Gao P等人[12]在强碱LiHMDS的作用下通过二芳基碘钅翁盐对吗啡喃7-位进行芳基化（Scheme 3），合成了一系列7-芳基吗啡喃类化合物，并研究了其构效关系[13]。该反应选择性良好，7-位单取代的产物收率可达71%。

Scheme 3

2 金属催化的交叉偶联反应

由于碘苯是一个较好的离去基团，在反应中，二芳基碘钅翁盐的活性要高于卤代芳烃。二芳基碘钅翁盐参与的交叉偶联反应通常为氧化加成-还原消去的反应机理，但与卤代芳烃参与的交叉偶联反应相比，其反应条件更加温和，产率更高。

2.1 二芳基碘钅翁盐参与的芳烃芳基化

Phipps R J等人[14]报道了在二价铜的催化下，利用二芳基碘钅翁盐合成联苯类化合物的方法（Scheme 4）。该反应选择性地实现了苯环间位的芳基化，并提出了可能的反应机理。研究者还发现，二价钯催化该反应时，主要生成邻位芳基化产物。

Scheme 4

反应的催化体系不同会影响这一类反应的选择性，有研究发现导向基团也显著影响这一类反应的选择性[15]（Scheme 5）。该反应条件温和，产率较高，且通过导向基的不同选择性地实现了吲哚2-位和3-位的芳基化。当导向基为乙酰基时，含有五元环的三价铜中间体更加稳定，随后还原消去得到2-位芳基化的产物。

Scheme 5

2.2 二芳基碘钅翁盐参与的Heck偶联反应

Phipps R J等人[16]报道了在铜催化下，烯烃与二芳基碘钅翁盐的类Heck偶联反应（Scheme 6）。反应底物适用范围广，大部分底物以中等偏上的产率完成反应，反应可能经由碳正离子的反应机理。

Scheme 6

此外还发现，反应产物与通过Heck反应得到的产物是有比较大的差别的，反应的选择性取决于碳正离子的稳定性，因此有可能得到双键移位的产物。最重要的一点就是，以此类反应为基础还发展了许多新的串联反应，将一些烯烃类化合物转化成结构复杂、应用广泛的芳基取代的化合物（Scheme 7）。这些实验结果也初步验证了他们在机理上提出的假设。

Scheme 7

二芳基碘钅翁盐作为芳基源参与的过渡金属催化芳烃化合物和烯烃化合物的芳基偶联反应近年已经取得了很大的进展，因此化学家也对炔烃化合物陆续进行了尝试。Suero Marcos G等人[17]报道了以乙烯基或二芳基碘钅翁盐和炔烃为底物在氯化亚铜催化下的芳基化反应。一般炔烃类化合物的金属催化偶联反应的机理是三键首先被活化，而二芳基碘钅翁盐参与反应的机理不同，它首先是活化高价碘化合物得到三价铜的中间体（即苯基正离子），然后三价铜中间体再进一步活化三键最终得到目标产物（Scheme 8）。值得注意的是，当使用非对称的二芳基碘钅翁盐时，相对缺电子的芳基部分优先转移。

Scheme 8

2.3 二芳基碘钅翁盐参与的sp3C-H芳基化反应

“非活化”的sp3C-H芳基化反应是有机合成中的一个巨大挑战，现有的合成路线大多产率不高，且选择性较差。Fei P等人[18]报道了在钯催化下，利用二芳基碘钅翁盐实现了8-氨基喹啉类化合物的sp3C-H芳基化（Scheme 9）。当具有位阻效应的非对称二芳基碘钅翁盐参与反应时，位阻小的芳基优先转移。

Scheme 9

3 无金属催化的C-H芳基化反应

上述的C-H芳基化反应都需要金属催化，最常使用的金属催化剂就是Pd、Ru、Rh及Cu等过渡金属。但是，使用金属催剂也有一些缺点，比如价格昂贵，有一定毒性及形成过渡金属杂质等。二芳基碘钅翁盐因其自身缺电子性质和碘苯的易离去性，即使没有过渡金属催化，也能作为有效的芳基化试剂参与反应。

二芳基碘钅翁盐不仅可以形成碳正离子与亲核试剂发生反应，也可以在催化剂或其他条件下发生均裂产生苯基自由基从而进一步参与反应。Jun W等人[19]报道了一种新型简单且无过渡金属催化的C-H芳基化反应。芳烃或氮杂芳烃与二芳基碘钅翁盐作用，仅仅在碱的作用下就实现了通常需要在金属催化剂作用下才会发生的反应，而且还得到了较好的产率（Scheme 9）。随后对反应机理进行了初步研究，加入自由基抑制剂TEMPO后，反应几乎不进行;加入较弱的抑制剂1，1-二苯基乙烯，反应产率明显下降，初步证明反应经历的是自由基过程。

Scheme 9

Wang D等人[20]报道了萘醌或醌与二芳基碘钅翁盐的反应，仅仅在碱的作用下就得到了芳基化的产物（Scheme 10），并通过自由基捕获剂验证了该反应的自由基机理。对于对称的二芳基碘钅翁盐，供电子基团取代的产率更高。在非对称的二芳基碘钅翁盐中，连有供电子的芳基优先转移。

Scheme 10

Susana C[21]等人报道了萘的C-H芳基化反应（Scheme 11）。该反应无需过渡金属催化或碱性条件，以普通萘类作为底物，在微波下就能实现。在体系中加入各种酸，也不能促进产物的生成。在自由基捕获剂TEMPO存在下，反应不进行，因此，反应经历的是自由基过程。该反应的选择性良好，主要生成的是萘环α位芳基化的产物。

Scheme 11

4 杂原子亲核试剂的芳基化反应

二芳基碘钅翁盐在反应原位消除后释放亲电试剂Ar+以及中性的ArI，因此易与亲核性强的胺类、醇酚类以及硫、氟等亲核试剂发生亲核取代反应。

二芳基碘钅翁盐参与的反应不满足原子经济性的要求:只有其中一个芳基参与反应，另一个芳基生成芳基碘副产物。Modha SG等人[22]报道了吲哚类化合物C-Ar与N-Ar串联芳基化偶联的研究（Scheme 12）。该反应完全利用了二芳基碘钅翁盐的两个芳基，达到了最高的原子利用率。更有创新价值的是合成非对称的苯基二甲基脲嘧啶碘钅翁盐，在反应中芳基进行3位的偶联，而杂环的二甲基脲嘧啶则实现了N芳基偶联，虽然只有中等的产率，但是这却是高原子经济性的经典案例。

Scheme 12

Jalalian N等人[23]报道了氧亲核试剂的芳基化反应。苯酚类化合物与二芳基碘钅翁盐在碱的作用下，室温下反应2 h或40℃反应，以很好的收率得到产物二芳基醚（Scheme 13）。反应不需要金属催化剂，条件温和，反应迅速，产率高。当苯酚邻位有大位阻基团取代时，芳基化反应也能高效进行，这在金属催化的交叉偶联反应中是很难实现的。反应对卤代的苯酚、含有易消旋氨基酸基团的酚类、杂环酚类都适用。

Scheme 13

Natalie U等人[24]以芳香亚磺酸钠盐为底物，与二芳基碘钅翁盐偶联生成二芳基砜（Scheme 14）。反应既不需要过渡金属催化，也不需要加碱就能高产率地实现转化。设计实验研究了二芳基碘钅翁盐地选择性，发现反应在铜催化下和无金属催化下表现出完全不同的区域选择性。当非对称的二芳基碘钅翁盐的两个芳基有位阻差异时，无金属催化条件下大位阻的芳基部分优先转移，而在碘化亚铜催化条件下则选择性相反。

Scheme 14

非天然放射性18F独特的性能是正极电子成像术（PET）理想的材料，二芳基碘钅翁盐可以用来制备富电子18F代芳烃。CarrollM A等人[25]报道了Cs18F对二芳基碘钅翁盐进行亲核进攻从而生成放射性标记的化合物（Scheme 15），该方法的优点是通过改变反应底物二芳基碘钅翁盐的种类可以得到不同的18F放射性标记的化合物。

Scheme 15

5 二芳基碘钅翁盐参与的串联环化反应

二芳基碘钅翁盐的另一个重要应用就是它与其他反应底物发生环化反应，反应过程中生成的中间体（如自由基或正离子）自身发生关环或者与另一分子化合物进一步作用最终得到环化产物。比较常见的环化反应是二芳基碘钅翁盐与腈、烯烃以及炔烃的环化反应。Li J等人[26]报道利用特殊的二芳基碘钅翁盐（其中一个芳基为联苯基）与腈类反应得到了菲啶化合物的骨架（Scheme 16）。该方法通过腈上N原子与二芳基碘钅翁盐作用后，产生的中间体并没有再与其他分子发生反应，而是与中间体自身的另一个苯环发生环化反应从而得到了菲啶的骨架。

Scheme 16

Cahard E等人[27]报道了烯丙基酰胺与二芳基碘钅翁盐的关环反应（Scheme 17）。二芳基碘钅翁盐在铜催化下产生苯基正离子，随后苯基正离子作为亲电试剂与碳碳双键反应，最后产生的碳正离子与羰基氧作用生产噁嗪类的六元杂环化合物。

Scheme 17

在铜催化下，二芳基碘钅翁盐也可以与脂肪族炔烃发生串联环化反应。Jing P等人[28]报道了烷基炔烃的芳基化环化反应。通过炔基与惰性的sp3杂化的C-H键的C-C偶联反应得到了环戊烯衍生物（Scheme 18）。该反应为用烷基炔烃构建碳环提供了一种新颖而简便的方法。当上述反应底物中的sp3杂化碳的R取代基有一个是烷氧基时，反应的结果就发生了根本性的变化。Chen J[29]等人报道在铜催化作用下，烷氧基取代的炔烃化合物在二芳基碘钅翁盐作用下形成乙烯正离子后，进一步的反应并不是与sp3杂化的C-H键发生反应，而是烷氧基的氧原子进攻碳正离子得到氧正离子，最后通过C-O键的断裂最终完成整个反应过程生成五元或六元的环醚类化合物（Scheme19）。

Scheme 18

Scheme 19

6 总结与展望

综上所述，二芳基碘钅翁盐因其易得、温和、无毒且性质稳定，在有机合成中作为芳基化试剂得到广泛应用。它参与的许多反应，反应条件温和、官能团耐受性好且区域选择性好。随着越来越多的化学工作者对二芳基碘钅翁盐参与的芳基化反应的研究，二芳基碘钅翁盐参与的芳基化反应必定会在有机合成的发展中起到更为重要的作用。

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Progresses of Diaryliodonium Salts in Arylation Reactions

JIANG Long，YAN Yi-yan，XIE Yuan-yuan*
（College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou，Zhejiang 310014,China）

This review presents the arylation reaction by diaryliodonium salts，especially recent progresses in arylation of carbonyl compounds，arylation of C-H bond，arylation of hetero-atom nucleophiles，aswell as cascade reaction.

diaryliodonium salts；arylation；cascade reaction

1006-4184（2017）1-0001-06

2016-04-23

江龙（1988-），男，汉族，安徽安庆人，硕士研究生，研究方向：药物中间体合成。

*通讯作者：谢媛媛，E-mail：xyycz@zjut.edu.cn。