误诊疾病数据库2004—2013年单病种误诊文献研究：多发性骨髓瘤

·误诊误治与原因分析·

误诊疾病数据库2004—2013年单病种误诊文献研究：多发性骨髓瘤

曾 敏，羊裔明

目的 探讨多发性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)的临床特点、误诊原因及防范误诊措施。方法 对误诊疾病数据库2004—2013年收录的关于MM误诊的相关文献进行回顾性分析。结果 共纳入231篇文献3230例误诊病例，其中涉及误诊率文献70篇，误诊例数1929例，误诊率55.13%。误诊疾病达131种，涉及16个系统或专科，以运动系统和泌尿系统疾病居多，前3位误诊疾病为肾炎、肾功能不全、骨质疏松症。经验不足而缺乏对该病的认识、未选择特异性检查项目和诊断思维方法有误为主要误诊原因。误诊均导致病情迁延或不良后果。结论 MM由于临床表现的系统性和非特异性，易误诊；熟知其临床和特异性医技检查特点及诊断标准，运用正确的临床思维，可提高本病诊断准确率。

多发性骨髓瘤；误诊；肾炎；数据库；数据说明，统计

多发性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是骨髓克隆性浆细胞肿瘤，由于机体基因突变、甲基化改变、基因和mRNA失调以及造血微环境的改变，导致骨髓克隆性浆细胞无控性增殖、凋亡受阻，是危及人类生命的一种常见的血液系统肿瘤。因MM临床表现的复杂性和非特异性，易误诊。据此，本文根据《临床误诊误治》杂志主编陈晓红设计并组织研发的误诊疾病数据库2004—2013年收录文献的统计情况，对近年来MM误诊概况进行探讨与研究，分析造成MM误诊的原因，并提出相应的防范措施。

1 疾病概述

1.1 流行特点 MM在血液系统肿瘤中排名第二，占15%，占所有肿瘤的1%。欧美国家MM年发病率为4/10万[1]，我国年发病率为1/10万。本病高发年龄为50～60岁，90%的患者年龄超过50岁，男性略多于女性，男女性别比为1.4∶1[2]。

1.2 发病机制 目前MM病因不明，可能与遗传、放射线接触、慢性炎症、自身免疫性疾病等有关。MM发病机制涉及引起肿瘤细胞克隆形成的基因改变和肿瘤细胞所处的骨髓微环境-基质细胞间的相互作用。肿瘤细胞基因的不稳定性是MM的突出特点，几乎所有的MM患者均存在遗传学异常。目前认为，IGH基因易位和超二倍体存在是MM发病的初始事件，现已发现5个重现性易位染色体，包括t(4；14)、t(6；14)、t(11；14)、t(14；16)和t(14；20)，均可引起IGH基因重排。超二倍体常涉及3、5、7、9、11、15、19和20号染色体。新近对骨髓瘤细胞基因测序发现，骨髓瘤存在体细胞突变。本病最常见的突变基因为NARS(23%)和KRAS(26%)，其次为FAM46C、KDM6A、TP53等[1]。研究发现，NF-κB受体活化剂配体对破骨细胞的形成、活性和生存均很重要，其参与了MM的破骨和骨质吸收[1,3-5]。

1.3 临床表现 MM起病隐匿，病情发展缓慢，常经过意义不明的单克隆免疫球蛋白升高、冒烟性MM阶段，最后进展为有临床表现的MM[3,5]。

1.3.1 浸润骨骼等组织器官：骨质疏松或溶骨性病变引起65%～70%的患者产生骨痛或病理性骨折；椎体压缩性骨折可致截瘫或神经根损伤；肿瘤细胞在具有造血功能的扁骨和中柱骨增殖、浸润可引起65%的患者出现贫血，20%的患者可出现高钙血症。

1.3.2 髓外浸润：40%～50%的患者肝、脾大，部分患者淋巴结增大；3%～5%的患者出现多发性神经病变。其他髓外表现包括POEMS综合征、髓外浆细胞瘤及浆细胞白血病。

1.3.3 免疫球蛋白减少所致临床表现：由于免疫球蛋白减少导致机体免疫功能障碍，患者易发生呼吸、泌尿系统细菌感染和疱疹病毒感染；部分患者可产生高黏滞度综合征，表现为头晕、眼花、耳鸣、手脚麻木等；影响血小板功能、凝血因子活性和血管脆性，可引起出血；少数患者可出现心肌、胃肠道、肾脏、淀粉样变性周围神经病，导致相关器官功能障碍。

1.3.4 肾功能损害：20%～30%的患者有蛋白尿、少尿，血尿素和肌酐升高，肾小球肌酐清除率下降，50%的患者尿酸升高。严重者需血液透析治疗。

1.4 治疗原则 ①骨病和高钙血症的治疗：双膦酸盐能抑制破骨细胞，促进钙质在骨中的沉积，可给予帕米膦酸二钠或唑来膦酸每月1次静脉滴注。导致胸腰椎骨质破坏、压迫脊髓或脊柱结构不稳定者，可采用外科治疗或放疗。有高钙血症的患者，可给予地塞米松、降钙素治疗。②高黏滞度综合征的治疗：可采用血浆置换治疗。③化疗和免疫治疗：硼替佐米(V)、地塞米松(D)、沙利度胺(T)、雷那度胺(R)和环磷酰胺(C)已成为当今治疗MM的主要化疗药物，VTD、RVD或CVD是MM诱导治疗的首选方案，文献报道联合化疗客观反应(objective response, OR)率为80%～100%，非常好的部分缓解(very good partial response， VGPR)率为60%～75%,完全缓解(complete remission， CR)率为30%～40%[3,6]。④自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation， ASCT)：凡适合行ASCT的MM患者，经诱导治疗4～6个疗程达CR或VGPR后，即可行ASCT，50%～70%的患者可达CR。

1.5 预后与转归 一般说来，MM不能治愈，自然病程6～12个月。Del17p、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、1q21扩增、13号染色体缺失或亚二倍体患者属高危组，预后差，这部分患者占25%；具有超二倍体、t(11；14)或t(6；14)，β2微球蛋白≤3.5 mg/L、乳酸脱氢酶正常患者属标危组，预后较好[6]。经化疗、支持治疗、ASCT，可明显延长患者生存期。年轻患者经异基因造血干细胞移植可治愈。

2 诊断标准

2.1 国内诊断标准 ①骨髓浆细胞>15%，并有原始或幼稚浆细胞，或活检证实为浆细胞瘤；②血清克隆性免疫球蛋白IgG>35 g/L，IgA>20 g/L，IgM>15 g/L，IgD>2 g/L，IgE>2 g/L；尿本周蛋白>1 g/24 h；③广泛骨质疏松和(或)溶骨性病变。符合第1、2项即可诊断MM[7]。符合上述3项者为进展期MM。诊断IgM型MM需符合上述3项及MM相关临床表现。符合第1和第3项而缺少第2项者，属不分泌型MM，应除外骨髓转移癌。

2.2 WHO诊断标准 MM诊断需具备下列1项主要指标和1项次要指标，或具备下列3项次要指标，但必须包括第1、2项次要指标，且患者应有MM相关临床表现。①主要诊断指标：a.骨髓浆细胞增多(>36%)；b.骨髓活检证实为浆细胞瘤；c.血清IgG>35 g/L，IgA>20 g/L，尿本周蛋白>1 g/24 h。②次要诊断指标：a.骨髓浆细胞增多，10%～30%；b.有克隆性免疫球蛋白存在，但水平低于主要诊断指标标准；c.有溶骨性病变；d.正常免疫球蛋白减少(<正常的50%)：IgG<6 g/L，IgA<1 g/L，IgM<0.5 g/L。③临床分期标准：Durie-Salmon临床分期标准，Ⅰ期：血红蛋白>100 g/L；血钙正常；X线检查示骨骼正常或只有孤立的浆细胞瘤；免疫球蛋白IgG<50 g/L，IgA<30 g/L；尿本周蛋白<4 g/24 h；浆细胞数<0.6×1012/m2。Ⅱ期：评价指标标准介于Ⅰ期和Ⅲ期之间。Ⅲ期：血红蛋白<85 g/L；血钙>2.98 mmol/L；多处进行性溶骨性病变；免疫球蛋白IgG>70 g/L，IgA>50 g/L；尿本周蛋白>12 g/24 h；浆细胞数>1.2×1012/m2。国际骨髓瘤基金会颁布的国际分期标准，Ⅰ期：β2微球蛋白<3.5 mg/L,白蛋白>35 g/L；Ⅱ期：β2微球蛋白3.5～5.5 mg/L；Ⅲ期：β2微球蛋白>5.5 mg/L。

3 误诊文献研究

3.1 文献来源及误诊率分析 选择2004—2013年发表在中文医学期刊并经遴选纳入误诊疾病数据库关于MM的误诊文献，共231篇文献3230例误诊病例纳入本研究。其中涉及误诊率文献70篇，总病例3499例，误诊病例1929例，误诊率55.13%；未涉及误诊率文献161篇文献，误诊例数1301例。

3.2 误诊范围 本次纳入的3230例MM误诊疾病谱颇为广泛，误诊疾病达131种，涉及16个系统或专科，共误诊3488例次。误诊疾病中以运动系统和泌尿系统疾病居多。居前3位的误诊疾病为肾炎、肾功能不全、骨质疏松症，主要误诊疾病见表1，少见误诊疾病见表2。其中102例仅做出贫血、昏迷、腹腔积液待查诊断，42例初诊诊断不明确。

表1 多发性骨髓瘤主要误诊疾病

表2 多发性骨髓瘤少见误诊疾病

3.3 误诊医院级别 本次纳入的3230例MM误诊发生在三级医院2524例次(72.36%)，二级医院946例次(27.12%)，一级医院17例次(0.49%)，其他医疗机构1例次(0.03%)。

3.4 确诊手段 本次纳入的3230例MM中，2128例(65.88%)经骨髓检查确诊，1085例(33.59%)经实验室特异性生化免疫学检查确诊，17例(0.53%)经手术病理检查确诊。

3.5 误诊后果 3230例MM均为Ⅱ级误诊后果，即因误诊误治导致病情迁延或造成不良后果。

4 误诊原因分析

本调查显示MM误诊原因包括11项，其中经验不足而缺乏对该病的认识、未选择特异性检查项目和诊断思维方法有误为主要误诊原因，见表3。

表3 多发性骨髓瘤误诊原因分析

4.1 经验不足而缺乏对该病的认识 本调查显示，首诊医生对MM临床表现缺乏足够的认识是误诊的主要原因之一。MM虽临床表现复杂，涉及多系统，但仍有其特点可循，多表现为高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病等,而这些症状和体征常以症候群方式出现，当我们仅依据个别症状和体征就草率做出诊断，极易导致误诊。

4.2 未选择特异性检查项目 MM的诊断更多依赖于特异性实验室检查，以此找到肿瘤性浆细胞及其产生的克隆性免疫球蛋白产物。本调查显示，未选择特异性检查项目占误诊总原因的42.42%，是第2位误诊原因，反映出医生不熟知MM的特异性检查项目。张天弼和廖建军[8]统计117例MM患者的误诊科室，按误诊率由高到低排序依次为骨科、肾内科、泌尿外科、呼吸科等，说明误诊与MM患者因主要症状不同的就诊取向，以及非血液科医生不熟知MM特异性实验室检查项目密切相关。MM特异性实验室检查包括骨髓形态学、病理学检查和流式细胞术检查，血清蛋白电泳、免疫固定电泳和本周蛋白检测。骨髓形态学和病理学检查是MM诊断的金标准，可发现肿瘤性浆细胞，一般医院即可完成；而血尿相关检测则对医院设备和条件要求较高。一项涉及112例MM误诊原因分析的研究显示，MM多误诊为运动系统疾病和肾脏疾病，占60.7%，最终均选择骨髓形态学检查明确诊断，可见简便易行的骨髓形态学检查具有特殊的诊断意义[9]。

4.3 诊断思维方法有误 医生诊断思维方法有误，也是MM主要误诊原因之一。错误的诊断思维包括：①缺乏深入的分析，缺乏对病情的全面掌握；②为临床表面现象所迷惑，未抓住疾病本质；③“瞎子摸象”，缺乏对临床现象的综合思考；④主观臆断。

4.4 其他 本调查还显示，缺乏特异性症状体征、问诊及体格检查不细致、过分依赖或迷信医技检查结果、并发症掩盖了原发病、多种疾病并存、医院缺乏特异性检查设备、患者或家属不配合检查、药物作用影响，均是导致MM误诊的原因。

5 防范误诊措施

5.1 加强对MM的认识 加强并深化各相关专科医师对MM的认识十分重要。MM是骨髓克隆性浆细胞肿瘤，以骨质破坏、克隆性免疫球蛋白增加及全身多系统损害为主要特征，临床多出现骨质疏松、骨质破坏、病理性骨折、肾功能损害、贫血、感染、高钙血症、高黏滞度综合征等复杂征象。骨髓形态学和生化检查可揭示特征性肿瘤性浆细胞及其产生的克隆性免疫球蛋白。非血液科医师常缺乏对该病的认识，易被MM各种临床表象所迷惑，而做出错误的诊断。故加深对该病病理生理、发病机制、临床表现、特异性实验室检查的认识，有助于诊断。

5.2 掌握MM的诊断标准 掌握MM的诊断标准是正确诊断疾病的前提。MM诊断标准不外乎两个方面：第一是肿瘤性浆细胞的存在，第二是肿瘤性浆细胞产生的克隆性免疫球蛋白。MM临床表现虽然多样、复杂，但是只要找到肿瘤性浆细胞及其产生的克隆性免疫球蛋白存在的证据，就抓住了疾病本质。对中老年患者，如出现高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病表现常提示MM可能，应进一步确定是否存在肿瘤性浆细胞及其产生的克隆性免疫球蛋白，如此才不会被MM的个别或组合征象所迷惑。

5.3 选择针对性实验室检查手段 MM针对性实验室检查主要包括骨髓形态学、病理学检查和相关生化检查。骨髓穿刺涂片与活组织病理检查通过细胞形态、免疫组织化学染色以及骨髓细胞流式细胞术分析可以发现肿瘤性浆细胞；患者血清和尿液蛋白电泳和免疫固定电泳，以及尿本周蛋白检测可以找到克隆性免疫球蛋白存在的证据，对于诊断分泌型MM非常必要。MM是骨髓组织肿瘤，骨质存在不同程度的破坏，骨质疏松、溶骨性改变和病理性骨折常见，可以通过骨骼X线、CT、MRI等影像学检查加以揭示。MM的骨质破坏呈非特异性，但溶骨性病变可以作为MM的次要诊断条件。

5.4 培养正确的临床思维 正确的临床思维是确诊的基础。临床诊断应遵循四步骤：首先是调查研究，收集资料；其二，分析与综合，抽象与概括，形成诊断假设(初步设想)；其三，进行针对性医技检查；最后，在充分的临床和医技检查资料基础上，进行全面系统的综合分析，通过应用类比诊断法和排外诊断法，最后做出临床诊断。临床医师只有深入了解病情，运用正确的临床思维，才能有效避免误诊。

综上，MM是常见的血液系统肿瘤，因临床表现的系统性和非特异性，易误诊；熟知其临床和特异性医技检查特点及诊断标准，运用正确的临床思维，可避免误诊，提高本病诊断准确率。

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A Study on Misdiagnosis Literature of Single Disease of Chinese Misdiagnosed Disease Database from 2004 to 2013: Multiple Myeloma

ZENG Min1, YANG Yi-ming2

( 1. Department of Hematology， Shifang City People's Hospital, Sichuan 618400, China; 2. Department of Hematology, Laboratory of Hematology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Objective To investigate the clinical characteristics of multiple myeloma (MM), causes of misdiagnosis and preventive measures. Methods MM misdiagnosis database from 2004 to 2013 was retrospectively analyzed. Results A total of 231 literatures including misdiagnosis 3230 cases with MM were included, involving in the misdiagnosis rate of 70 literatures, and 1929 cases were misdiagnosed. The misdiagnosis rate was 55.13%. Misdiagnosed diseases reached 131 kinds, related to 16 systems or specialists; majority of them was related to exercise system and urinary system. The top 3 diseases were misdiagnosed as nephritis, renal insufficiency and osteoporosis. The lack of experience and awareness of MM, not choosing specific laboratory examinations and mistakes of diagnostic thoughts were the main causes of misdiagnosis. The misdiagnosis was lead to persistent disease or adverse consequences. Conclusion Due to systemic and nonspecific clinical manifestations, the Misdiagnosis of MM is very easy; familiar with its clinical and laboratory features, grasping its diagnostic criteria, and application of the correct clinical thinking can improve the accuracy of the diagnosis of this disease.

Multiple myeloma; Misdiagnosis; Nephritis; Database； Data interpretation, statistical

618400 四川 什邡，什邡市人民医院血液科(曾敏)；610041 成都，四川大学华西医院血液科、血液病研究室(羊裔明)

羊裔明，E-mail:laurayang1944@hotmail.com

R733.3

A

1002-3429(2017)01-0031-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.011

2016-08-09 修回时间：2016-11-22)