阿米替林联合阿普唑仑治疗偏头痛伴失眠疗效观察

祝善尧 葛 伟 张业敏 张 欢

偏头痛是一种临床常见的慢性神经血管性疾病，主要表现为发作性中重度的搏动样头痛，多为偏侧，一般持续4～72h，可伴有恶心、呕吐，首次发病多于青春期，男女发病率约为3∶1，40岁左右达到高峰，2001年世界卫生组织将严重偏头痛定义为最致残的慢性疾病，等同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神障碍［1］，严重影响患者的生活质量、工作、学习。失眠是神经科门诊另一大常见疾病，常与偏头痛共存，研究认为失眠是增加偏头痛发作频率和程度的一个独立危险因素［2］，作者观察应用阿米替林联合阿普唑仑治疗偏头痛伴失眠患者的疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料 2015年4月至2016年7月就诊于本院神经内科门诊的113例偏头痛伴失眠患者，随机分为3组，治疗1组（40例）中男12例，女28例；平均年龄（32.75±10.40）岁。治疗2组（39例）中男13例，女26例；平均年龄（31.59±8.89）岁。对照组（34例）中男10例，女24例；平均年龄（33.76±8.43）岁。三组性别、年龄基本资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有入组患者均符合2013年国际头痛协会（第三版）（ICHD-3）的头痛分类标准中有先兆的偏头痛或无先兆的偏头痛的诊断及能够配合完成实验者，同时匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥8分，排除在入组前4周使用了其它预防偏头痛的药物，继发性头痛患者；非偏头痛性的其他类型头痛、有颅脑外伤或其他疾病所致头痛病史；孕妇或哺乳期妇女；对抗头痛药物成瘾或依赖者、影像学发现颅内病灶者。本项目获本院伦理委员会批准，患者或近亲属签署知情同意书。

1.2 方法 治疗1组给予阿米替林25mg/次，早晚各1次，阿普唑仑0.4mg，每晚睡前1次；治疗2组给予阿米替林25mg/次，早晚各1次；对照组早晚各给予1粒淀粉胶囊。观察治疗后4周、8周后头痛及睡眠改善情况。采用头痛日记记录患者发作频率、持续时间及头痛程度，其中头痛程度采用视觉模拟评分法（VAS），患者根据本人感觉在横线上划一记号表示疼痛的程度，0分为无痛，剧痛为10分。所有患者在入组时记录入组前1个月头痛发作次数、严重程度及持续时间，并取平均值作为基线值。用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表评价患者睡眠状况，记录患者入睡潜伏期、总睡眠时间。治疗期间，禁用其他止痛药物。由于既往研究显示偏头痛与抑郁症关系密切，因此本文同时采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）调查偏头痛患者是否伴有抑郁，HAMD≥8分为有抑郁症状。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0 统计软件。计量资料以（s）表示，所有数据均进行正态性检验，参数检验使用方差分析后组间比较使用SNK分析，非参数检验使用K-W秩和检验后组间比较使用Mann-Whitney U检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

共入组113例患者，完成疗程103例。其中治疗1组分别在第4周和8周时失访2例及1例，治疗2组分别在第4周和8周时失访1例及2例，对照组分别在4周及8周时失访2例。

2.1 三组治疗前后每个月头痛发作次数及每次持续时间比较 见表1。

表1 三组治疗前后每个月头痛发作次数及每次持续时间比较（

表1 三组治疗前后每个月头痛发作次数及每次持续时间比较（

注：*秩和检验

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2.2 三组治疗前后VAS评分比较 见表2。

表2 三组治疗前后VAS评分比较［分，（

表2 三组治疗前后VAS评分比较［分，（

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2.3 三组治疗前后入睡潜伏期和总睡眠时间比较 见表3。

表3 三组治疗前后入睡潜伏期和总睡眠时间比较（

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注：*秩和检验

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2.4 HAMD评分与偏头痛发作次数、持续时间、疼痛程度的相关分析 79例偏头痛患者中，其中34例患者HAMD评分≥8分，平均（14.05±2.28）分，患病率为43%，相关分析未发现HAMD评分与偏头痛观察变量有相关性。

2.5 不良反应 所有入组者中口干3例，嗜睡2例，恶心、呕吐2例，注意力不集中1例、便秘1例，均能耐受，无需停药。

3 讨论

偏头痛是临床常见的原发性头痛之一，我国流行病学研究发现人群患病率为9.3%，其中男5.0%～6.9%，女11.5%～14.1%［3］，目前偏头痛的发病机制尚无明确定论，主要有血管源性、神经介质性及三叉神经血管等学说，大多有遗传学背景，临床上用于预防偏头痛发作的药物主要有钙通道阻滞剂、部分抗癫痫药及抗抑郁药等，其中阿米替林是目前唯一通过大量实验证实治疗偏头痛有效的抗抑郁药物［1］，通常认为其通过阻断5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取起到镇静、减轻疼痛的作用，最近有研究采用阿米替林干预培养的三叉神经节神经元发现其可以抑制其NaV1.8通道电流，从而降低大脑皮层对伤害性疼痛刺激的兴奋性［4］。

文献报道头痛患者出现失眠症状的概率是正常人群的1.4～1.7倍，头痛程度剧烈者，比例甚至高达2.0～2.6倍［5］。失眠与偏头痛之间常互为因果，头痛既可以是失眠的伴随症状，也可以是诱发失眠的原因，因为控制睡眠和疼痛的神经通路在解剖结构及神经生理学是交叉耦合的，其中最重要的即下丘脑视交叉上核，不仅调节睡眠觉醒周期，还能通过影响中脑导水管附近周围灰质从而抑制内源性疼痛控制系统，兴奋泌涎核引起脑血管扩张诱发偏头痛发作，众多的研究表明，脑内促食欲素及褪黑素能神经系统是联系睡眠与头痛的最重要的两大神经递质，失眠会导致下丘脑外侧的促食素神经元不断释放促食素，导致三叉神经血管节对疼痛刺激的敏感性增加，从而引发偏头痛发作，松果体分泌的褪黑素具有昼夜节律性，在夜间分泌水平最高，具有促睡眠及镇痛的双重作用，可能是通过影响多种神经递质最终抑制皮层扩展性抑制来达到镇痛效果，而失眠会扰乱正常的昼夜分泌规律导致偏头痛发生［6］，另外，脑内5-羟色胺水平的下降也会引起失眠和头痛，研究发现5-羟色胺拮抗剂会导致快波睡眠增加［7］，这也是头痛常在快动眼睡眠期发生的原因。良好的睡眠可以维持中枢神经系统内释放一定量的5-羟色胺，因此改善睡眠质量能够较好的缓解偏头痛症状，本资料结果显示，阿米替林联合阿普唑仑治疗效果明显优于对照组，表明治疗伴随的失眠症状对于缓解头痛症状具有重要意义。随机双盲对照试验采用艾司唑仑3mg每晚睡前1次治疗偏头痛伴原发性失眠患者6周后发现，尽管患者失眠症状有所改善，但是头痛次数、程度、持续时间却无明显变化，该作者认为可能是由于艾司唑仑改善总睡眠时间＜40min所致［8］，而本资料结果显示阿米替林组治疗4周后，睡眠总时间改善不明显时，头痛症状改善明显差于阿米替林联合阿普唑仑组，但8周后，随着睡眠总时间的延长，患者的头痛症状缓解也较明显，表明延长一定长度的睡眠时间能促进头痛症状的缓解。

另外，偏头痛和焦虑、抑郁也经常共存于同一患者，伴有焦虑抑郁症状的偏头痛患者头痛程度常较剧烈、发作次数较多，这在抑郁症患者中表现的更明显，一个回顾性队列研究发现偏头痛患者发生抑郁症比正常人的风险高［HR（hazard rate）=1.6］，同样抑郁症患者相比正常人发生偏头痛的概率也高（HR=1.4）［9］，这或许与二者之间具有相似的遗传学因素相关，二者的这种双向关系，相互作用，形成恶性循环，是造成偏头痛难以治愈的一个潜在因素，但本资料中未发现HAMD评分与偏头痛观察变量间具有相关性，可能与该研究对象的HAMD评分均较低有关。

偏头痛不仅会严重影响患者日常生活，还会导致发生缺血性脑卒中风险增加，尤其是伴有先兆偏头痛的年轻女性患者（年龄≤45岁），以及脑功能连接的改变和社会认知功能损害，如生物运动感知能力受损，因此偏头痛的预防治疗尤为重要。

［1］ 李舜伟,李焰生,刘若卓,等．中国偏头痛诊断治疗指南．中国疼痛医学杂志,2011, 1702:65-86．

［2］ Tran DP,Spierings EL．Headache and insomnia: their relation reviewed．Cranio the Journal of Craniomandibular Practice, 2013,31(3):1358-1366．

［3］ Yu S,Liu R,Zhao G,et al．The prevalence and burden of primary headaches in China: a population-based door-to-door survey．Headache, 2012,52(4):582-591．

［4］ Liang J, Liu X, Pan M, et al． Blockade of Nav1．8 Currents in Nociceptive Trigeminal Neurons Contributes to Antitrigeminovascular Nociceptive Effect of Amitriptyline． Neuromolecular Medicine, 2014,16(2):308-321．

［5］ Uhlig BL, Engstrøm M, Ødegård SS, et al． Headache and insomnia in population-based epidemiological studies． Cephalalgia, 2014,34(10): 745-751．

［6］ Holland PR． Headache and sleep: shared pathophysiological mechanisms． Cephalalgia,2014,34(10):725-744．

［7］ Monti JM．Serotonin control of sleep-wake behavior．Sleep Medicine Reviews,2011,15(4):269-81．

［8］ Spierings EL,Mcallister PJ,Bilchik TR．Efficacy of treatment of insomnia in migraineurs with eszopiclone (Lunesta(®)) and its effect on total sleep time,headache frequency,and daytime functioning:a randomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-group,pilot study．Cranio the Journal of Craniomandibular Practice, 2014,33(2): 115-121．

［9］ Modgill G,Nathalie Jette MD MSc,Jian LW,et al．A Population-Based Longitudinal Community Study of Major Depression and Migraine．Headache,2012,52(3):422-432．