乙醇对魔芋胶骨架片体外药物释放的影响

张 瑜，田会婷，朱 晔

河南大学 药物研究所，河南 开封 475004

亲水凝胶骨架片是以亲水性高分子材料为骨架制备的缓释制剂，骨架材料以羟丙基甲基纤维素和天然多糖为主，其中天然多糖作为增稠剂、稳定剂等已广泛用于食品医药行业，安全性高，包括海藻酸钠、壳聚糖、魔芋胶等。亲水凝胶骨架片作为一种口服缓释制剂，可延缓药物释放，实现平稳血药浓度，降低药物毒副作用，提高疗效。但亲水凝胶骨架片的药物释放受外界释放环境因素影响较大，“剂量倾缷”作为一种常见的药物释放问题，直接影响骨架片用药安全性，而用药期间饮酒造成胃肠道内乙醇环境的形成，是导致“剂量倾缷”的主要原因[1-3]。饮酒作为中国传统习俗，随着社会经济发展，社交应酬中饮酒已成为必不可少的部分。因此，研究乙醇对亲水凝胶骨架片药物释放的影响，对亲水凝胶骨架片的研制和安全用药就显得极其重要。

魔芋胶(konjac glucomannan，简称KGM)作为一种从天南星科魔芋属多年生植物魔芋中分离提纯的葡甘露聚糖，可用于亲水凝胶骨架制剂的制备，但对于乙醇如何影响魔芋胶骨架制剂的药物释放，未见相关研究文献报道[4-6]。我们以盐酸小檗碱为模型药物，制备魔芋胶亲水凝胶骨架片，对骨架片在不同乙醇浓度的释放介质中药物释放特性进行研究，探讨其影响机制，为魔芋胶亲水凝胶骨架片的研制提供指导和实验依据。

1 仪器与材料

ZP8型智能旋转式压片机(上海天和制药机械有限公司)；RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；UV2600紫外可见分光光度计(UNICO上海仪器有限公司)；盐酸小檗碱(西安天瑞生物技术有限公司)；盐酸小檗碱对照品(供含量测定用，中国食品药品检定研究院)；魔芋胶(KGM，粘度≥36 000 mPa.s，成都禾日生物科技有限公司)；胶态二氧化硅Aerosil 200(赢创特种化学(上海)有限公司)。

2 实验方法

2.1 KGM亲水凝胶骨架片的制备

将KGM粉碎过筛，得到150目～180目和250目～300目两种不同粒径规格的KGM材料。

分别称取盐酸小檗碱、KGM和Aerosil 200(重量比为15∶83∶2)，混合均匀，采用9 mm平冲，粉末直接压片，制得载药KGM骨架片(片重为300 mg，硬度为5～7 kg)。

称取KGM和Aerosil 200(重量比为98∶2)，混合均匀，同上法制得空白KGM骨架片(片重为300 mg，硬度为5～7 kg)。

2.2 KGM骨架片体外释放测定用标准曲线的建立

称取盐酸小檗碱对照品适量，分别以纯化水、体积分数10%(V/V)乙醇溶液、体积分数20%(V/V)乙醇溶液、体积分数30%(V/V)乙醇溶液为介质，配制盐酸小檗碱溶液(浓度C分别为0.8975、1.795、3.59、7.18、10.77、14.36mg·L-1)，345nm波长测定吸光度A，由A值对浓度C进行线性回归，得到不同介质条件下的标准曲线方程：

纯化水A=0.061 3×C+0.002 4，R2=0.999 7；

体积分数10%(V/V)乙醇溶液A=0.061 9×C+0.004 9，R2=0.999 8；

体积分数20%(V/V)乙醇溶液A=0.061 5×C+0.001 1，R2=0.999 8；

体积分数30%(V/V)乙醇溶液A=0.061 2×C-0.002 6，R2=0.999 7。

2.3 KGM骨架片的体外药物释放

按《中华人民共和国药典》(2010年版)二部附录XC项中的桨法操作，温度37 ℃，介质体积900mL，转速50r·min-1，分别于0.5、1、2、3、4、6、8、10、12h取样10mL(同时补加等量同温的新鲜介质)，345nm波长条件下测定吸光度，计算骨架片的累积释药百分数。

2.4 空白骨架片的溶胀性和溶蚀性测定

取空白骨架片，称重(W片)，置于已称重的沉降篮(W篮)中，采用“2.3KGM骨架片的体外药物释放”项下操作，分别于1、2、4、6、8、10h取出沉降篮，用滤纸吸干其表面溶液，称重(W湿)，然后将其置于干燥箱，50 ℃烘干，称重(W干)，分别按以下公式计算骨架片的溶胀百分数和溶蚀百分数[7]。

3 结果与讨论

3.1 KGM骨架片的体外药物释放

采用两种不同粒径(分别为150目～180目和250目～300目)的KGM制得载药KGM骨架片，按“2.3KGM骨架片的体外药物释放”项下操作，结果见图1。

由图1药物释放曲线可见，KGM粒径减小，KGM骨架片的药物释放速度减慢；释放介质中乙醇影响骨架片药物释放，随着乙醇浓度增加，两种粒径制得KGM骨架片的药物释放速度均有所加快；大粒径KGM粉末制得骨架片的药物释放对介质中乙醇浓度更为敏感，当乙醇浓度达到体积分数30%时，出现明显“剂量倾缷”现象，释药3h左右，骨架片崩散，药物基本释放完全；小粒径KGM粉末制得骨架片的药物释放，在所考察介质的乙醇浓度范围内，无明显“剂量倾缷”现象，剂量安全性高。

3.2 KGM骨架片体外药物释放数据的数学模型拟合

采用Peppas方程对KGM骨架片的体外药物释放数据进行拟和，得到释药指数参数，结果见表1[8]。

图1 KGM骨架片的体外药物释放A：粒径150目～180目；B：粒径250目～300目

释放介质释药指数n值150目～180目 250目～300目纯化水0.58040.689610%乙醇0.51430.613820%乙醇0.40510.489930%乙醇0.36400.4654

由表1数据可见，KGM骨架片中药物释放为非Fick扩散，包括骨架溶蚀和药物扩散两种机制，并且随KGM骨架材料粒径减小，骨架溶蚀机制所占比重增加，这与小粒径KGM粉末在释放介质中快速水化，有利于骨架片外层形成凝胶阻滞层，有效阻滞药物扩散释放，药物释放慢有关，这与前面不同粒径KGM粉末制得骨架片的体外药物释放结果相一致；随介质中乙醇浓度增加，药物释放机制中扩散释放所占比重增加，这与KGM不溶于乙醇，骨架片外层无法有效形成水化凝胶阻滞层有关。

3.3 KGM骨架片体外药物释放过程中溶胀性和溶蚀性测定

采用两种不同粒径(分别为150目～180目和250目～300目)的KGM制得空白KGM骨架片，按“2.4 空白骨架片溶胀性和溶蚀性测定”项下操作，结果见图2和图3。

图2 KGM空白骨架片的溶胀性能A：粒径150目～180目；B：粒径250目～300目

图3 KGM空白骨架片的溶蚀曲线A：粒径150目～180目；B：粒径250目～300目

由图2中KGM骨架片溶胀性能测定结果可见，随着释放介质中乙醇浓度增加，骨架片溶胀性降低，这与KGM不溶于乙醇有关；KGM粒径减小，骨架片溶胀性能受介质中乙醇浓度影响的程度降低；当乙醇浓度增加至体积分数30%时，在药物释放过程中，骨架片会出现骨架结构溶散，KGM粒径越大，溶散出现时间越早，大粒径KGM制得骨架片在体积分数30%乙醇溶液中，溶胀性测定仅有1h和2h数据，释放4h时，骨架片已溶散，无法测定溶胀性。

由图3中KGM骨架片溶蚀性能测定结果可见，在药物释放过程中，骨架片不断溶蚀，这与KGM为水溶性高分子材料，KGM水化形成的凝胶层受介质流体剪切及其在介质中缓慢溶解等作用有关；大粒径KGM制得骨架片在30%乙醇溶液中，溶蚀显著，4h内即完全溶散，药物释放速度快，出现明显的“剂量倾缷”现象，而小粒径KGM制得骨架片则在相同释放介质中，可保持8h内不溶散，药物可缓慢释放，由此可见，KGM粒径减小，骨架片的溶蚀性能受介质乙醇浓度影响程度降低，有利于消除乙醇对骨架片药物释放的影响。

4 结论

魔芋胶亲水凝胶骨架片的体外药物释放受介质中乙醇影响，随着乙醇浓度增加，药物释放速度加快，其机制与乙醇影响魔芋胶材料水化形成凝胶阻滞层，同时影响骨架片的溶胀和溶蚀有关；降低魔芋胶骨架材料的粒径，可减轻骨架片药物释放受介质中乙醇的影响，消除“剂量倾缷”现象，提示在魔芋胶骨架片研制时，选择小粒径魔芋胶材料，有利于消除乙醇对魔芋胶骨架片药物释放的影响。

[1]SmithAP，MooreTW，WestenbergerBJ.Invitrodissolutionoforalmodified-releasetabletsandcapsulesinethanolicmedia[J].InternationalJournalofPharmaceutics, 2010,398(1):93-96.

[2]RothW，SetnikB，ZietschM.EthanoleffectsondrugreleasefromVerapamilMeltrex，aninnovativemeltextrudedformulation[J].InternationalJournalofPharmaceutics, 2009,368(1):72-75.

[3]VarumF.J.O.,HattonG.B.，BasitA.W.Food,physiologyanddrugdelivery[J].InternationalJournalofPharmaceutics, 2013,457(3):446-460.

[4]LiangHS，YeT，ZhouB.Fabricationofgastricfloatingcontrolledreleasetabletbasedonkonjacglucomannan[J]. 2015,72(1):47-53.

[5] 王建筑，郝吉福，李菲.Box-Behnken效应面法优化对乙酰氨基酚魔芋胶骨架片的处方[J]. 中国医院药学杂志，2012，32(3):185-189.

[6] 张瑜，杜才伟，王玲.κ-卡拉胶/魔芋胶骨架片的体外释药特性研究[J]. 中成药，2010，32(5):761-764.

[7] 聂淑芳，刘辉，刘艳丽.几种亲水凝胶骨架材料相关性质的比较[J]. 药学学报，2011，46(3):338-343.

[8]ZhangF.，LubachJ.，NaW..InterpolymerComplexationBetweenPolyoxandCarbopol,andItsEffectonDrugReleaseFromMatrixTablets[J].JPharmSci, 2016,105(8):2386-2396.