临床常用保护肾功能药物研究进展

罗小明+王治中+孙涛

[摘要]肾脏疾病在临床十分常见，改善肾脏功能是预防和治疗肾脏疾病的主要方式之一。目前临床常用保护肾脏的药物主要有HMG-CoA还原酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、前列腺素、卡培立肽和阿司匹林，其机制与降低血脂、改善内皮的功能、减缓肾间质炎症和纤维化过程、抑制尿蛋白的重吸收、降低血压和改善血流动力学等有关。然而应该注意到这些药物使用不当也可能引起肾功能损害，因此必须严格按照其适应症、疗程和剂量合理使用才可以充分发挥其肾功能保护作用。

[关键词]肾功能；HMG-CoA还原酶抑制剂；血管紧张素转换酶；机制

肾脏是维持内环境稳定最重要的器官之一。肾脏主要通过过滤血液中的杂质、维持体液和电解质的平衡、产生尿液经由后续管道排出体外，同时通过内分泌功能调节血压发挥功能。肾脏疾病在临床十分常见，目前认为肾脏疾病的主要病因是免疫异常、肾脏产生大量超氧化物、血流动力学的变化和药物损伤。改善肾脏功能是预防和治疗肾脏疾病的主要方式之一。现将临床常用的保护肾功能的药物综述如下。

1HMG-CoA还原酶抑制剂

HMG-CoA还原酶抑制剂被广泛用于治疗动脉粥样硬化，在保护肾功能方面也发挥重要作用。大量的队列研究、meta-分析和权威组织的声明都确认了HMG-CoA还原酶抑制剂具有肾脏保护作用。HMG-CoA还原酶抑制剂可以减缓1-3期慢性肾功能衰竭患者估算肾小球滤过率的降低、减少蛋白尿，并可适度延缓病理过程。研究显示大剂量HMG-CoA还原酶抑制剂疗法与中剂量疗法相比，大剂量HMG-CoA还原酶抑制剂可以显著增加估算肾小球滤过率。与安慰剂组相比，大剂量和中剂量HMG-CoA还原酶抑制剂可以显著减缓估算肾小球滤过率的降低，而低剂量HMG-CoA还原酶抑制剂则没有该作用。该结果提示HMG-CoA还原酶抑制剂对估算肾小球滤过率的影响具有剂量相关性。这也解释了为什么高剂量和中剂量HMG-CoA还原酶的临床疗效显著优于低剂量。此外，HMG-CoA还原酶抑制剂减低尿蛋白与的作用也具有剂量依赖性，而HMG-CoA还原酶抑制剂对肾脏的保护作用依赖于治疗持续的时间。

HMG-CoA还原酶抑制剂通过多种机制发挥肾脏保护作用。大部分肾功能衰竭患者伴有混合性血脂异常，而血脂异常加速肾功能的损失。因此，认为HMG-CoA还原酶抑制剂保护肾功能的作用与其降低血脂作用密切相关。此外，HMG-CoA还原酶抑制剂可以改善内皮的功能、减缓肾间质炎症和纤维化过程、抑制尿蛋白的重吸收。这些机制都与其保护肾功能作用相关。

2血管紧张素转换酶抑制剂（AGEI）

目前公认ACEI对慢性肾脏疾病有独特的肾脏保护作用。ACEI可以在降低血压的同时减轻高血压引起的肾损害并减少尿蛋白排出，保护肾功能，该作用独立于其降压作用。一项临床随机对照研究证实苯那普利（一种ACEI）对4期非糖尿病晚期慢性肾脏病患者（血清肌酐265～422μmol/L）具有显著肾脏保护作用。服用较大剂量苯那普利（20mg/d）的晚期肾功能不全患者发展至终末期肾衰竭并进行血液透析的危险性降低43%，且未增加高钾血症等不良反应的发生率。另一项临床随机对照研究报道依那普利（一种ACEI）可以在开始血液透析后的12个月内21名血液透析患者显著抑制肾小球滤过率和尿量的降低，而保护残余肾功能。

3血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

ARB也具有显著的肾保护作用。RENAAL研究是ARB治疗Ⅱ型糖尿病肾病患者的大型临床研究，也是仅有亚洲人群（亚裔占17%）参与的此类研究，29个国家250个中心的1513例Ⅱ型糖尿病肾病患者，随访4年。研究结果显示，氯沙坦可使血清肌酐水平翻倍的危险性降低25%，尿蛋白含量降低35%，终末期肾病的发生率降低28%，死亡的风险降低20%，综合终点的危险性降低16%。另有研究表明，在急性及慢性肾功能损害模型中，AT1受体抑制剂可明显的降低肾小球内压力，扩张肾小球出、人动脉，增加肾血浆流量，延缓肾小球滤过率下降，效果与ACEI相仿，推测可能AT1受体抑制剂对激肽系统无影响。此外，有临床研究报道慢性肾衰患者连续服用氯沙坦12周，血压平均降低12mm Hg，而肾小球滤过率无显著变化。但亦有研究表明ACEI在降低肾小球内压力方面似乎更加有效。

ARB能显著地抑制肾小球滤过率的下降，使肾小球中单核细胞和巨噬细胞浸润减少，抑制肾间质纤维化的病理过程；AT1受体阻滞剂抑制肾小球球旁器（JGA）细胞合成/释放肾素的反馈抑制作用，使AngⅡ分泌增多激动AT2，从而使血压上高。因此，需要将AT1受体阻滞剂和ATⅡ受体阻滞剂联合使用。这样可以有效降压、抑制细胞外基质的裂解，从而抑制肾进行性纤维化过程。

4钙通道阻滞剂（GOB）

肾脏是调节血压的重要器官。长期的高血压可以导致肾脏的损伤，而肾脏的损伤有可以升高血压，这导致了恶性循环。因此，减少高血压患者肾脏损伤对高血压治疗是至关重要的。越来越多的证据显示T型钙CCB的治疗作用与其抑制醛固酮的释放有关此外，T型CCB可以扩张入球和出球动脉改善肾血流，降低肾小球毛细血管压力、醛固酮和脑蛋白的含量，而发挥预防肾损伤和肾功能保护作用。T型CCB对醛固酮合成和分泌的抑制可能在其保护肾功能中发挥作用。长期给予ARBs或ACEIs可以导致“醛固酮逃逸”，而T型CCB可能有助于控制这种“醛固酮逃逸”。因此，抑制醛固酮的合成和分泌可能是T型CCB降低血压和保护肾功能的新机制。研究发现降低高血压患者的血压可以改善肾小球滤过率，减少尿蛋白含量和保护肾功能。T型CCB可能比L型CCB更有效的保护肾功能，但是T型CCB保护作用与RAS阻滞剂没有显著性差异。T型CCB、L型CCB和RAS阻滞剂对收缩压和舒张压的影响没有显著性差异，因此这些药物对肾功能的保护作用是独立于对血压的影响。T型CCB降低尿蛋白的作用是显著的，但不显著影响GFR。此外，CCB抑制钙向细胞内流，从而起细胞保护作用；抑制系膜细胞的增殖；抑制细胞因子的分泌及其作用；抑制炎症介质；减少自由基的生成；抑制血小板活化及血小板积聚；减轻高凝状态等。这些研究对于临床使用降血压药物治疗高压和预防肾损伤。

5前列腺素（PG）

环氧酶代谢花生四烯酸生成5种主要的具有生物活性的前列腺素：PG E₂、PG F₂a、PG D₂、PG I₂和血栓素A₂。这些PG都可以在肾脏内合成，通过作用于局部的特异性跨膜G-蛋白耦联受体（EP、FP、DP、IP、TP受体）发挥作用。这些受体在肾单位特定区域内表达，通过调节肾血流量和肾小球滤过率而调节肾功能。此外，PG可以通过调节肾素一血管紧张素系统而发挥作用。PG E₂激活EP4可以舒张肾血管、刺激球旁细胞分泌肾素并促进足细胞的存活。EP4激动剂可以减少肾毒性损伤和增加氯化汞诱导的急性肾衰小鼠的生存率，EP4激动剂也可阻止肾小球肾炎的进展。使用PGE1治疗糖尿病肾病患者23例，发现PGE1可以纠正花生四烯代谢的异常，改善肾功能，减少尿蛋白含量。此外，使用前列地尔注射液治疗I型心肾综合征患者72例，发现前列地尔注射液可以降低尿素氮、血肌酐、血清胱抑素C，并增加24h GFR和尿量。

6卡培立肽

卡培立肽，一种重组a-人心房肽（hANP），常用于改善心衰病人的血流动力学，同时具有短期和长期的肾保护作用。一项对113伴有急性失代偿心衰的非血液透析患者的研究发现，与对照组相比，卡培立肽可以显著降低肾功能的恶化的发生率；给药后1年，卡培立肽可以显著延缓估算肾小球滤过率的降低。

7阿司匹林

一项对5175名心脏手术患者的回顾性队列研究发现，3585名患者中术后31.5%有慢性肾脏疾病（eGFR<60mL/min/1.73㎡），27.6%有急性肾功能损伤。手术前给予阿司匹林可以显著降低慢性肾脏疾病患者心脏手术后急性肾功能损伤的程度和30天死亡率，特别是与对生存率的影响在慢性肾脏疾病患者远大于肾功能正常患者。

总之，肾脏功能异常在临床上十分常见，特别是急、慢性肾脏衰竭具有较高的死亡率，严重危险患者的生命，而临床现在没有任何药物被国家批准用于改善肾功能。临床常用的HMG-CoA还原酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、前列腺素、卡培立肽和阿司匹林虽然可以保护肾脏功能，提高患者的生活质量，但应该注意到这些药物并不是对所有类型的肾功能异常都有效，并且这些药物用于治疗肾功能异常均属于超说明书用药，此外有些临床研究或病例报道这些药物对肾功能无改善作用甚至可以引起肾功能损害，分析其原因与患者选择条件不同、适应症不合理、剂量、给药方式和疗程不恰当的有关。因此，临床医生必须权衡利弊后严格按照其适应症、疗程和剂量合理使用才可以充分发挥其肾功能保护作用，而发展主要用于改善肾功能的药物依然是人类的一大挑战。