渔药药效学专题讲座第二章 影响药效的主要因素与合理用药原则（3）

汪建国

（中国科学院水生生物研究所 研究员 博导）

专题讲座

渔药药效学专题讲座第二章 影响药效的主要因素与合理用药原则（3）

汪建国

（中国科学院水生生物研究所 研究员 博导）

三、渔药制剂对药效的影响

影响渔药药效的因素很多，其中制剂方面的影响因素主要有：剂量与剂型、使用方法、药物的相互作用等。

（一）剂量和剂型对药效的影响

1.药物的剂量

药物的作用效果随剂量的大小而有差异，甚至发生质的变化，如消毒剂类，高锰酸钾主要通过强氧化能力起到很好的消毒杀菌效果，使用浓度过低起不到消毒杀菌作用，使用浓度过高又会产生刺激甚至腐蚀作用，对于虾蟹可引起黑腮病；对于浓度依赖型杀菌药物（氨基糖甙类、喹诺酮类），其杀菌作用主要取决于药物浓度，一次给足剂量，有利于迅速达到有效血药浓度，提高疗效；许多毒性大的药物，如马杜拉霉素、海南霉素等，治疗浓度接近中毒浓度，加大用量常导致中毒死亡。因此，我们生产实践中必须严格掌握用药的的剂量，达到既能有效控制疾病，又能防止不良反应发生的目的。

2.药物的剂型

药物的剂型（dosage form）对药物的吸收及生物利用度有很大的影响。因为不同的剂型，其给药部位、吸收途径各异，药物被吸收的速度与量亦可能不同，导致其作用强度、作用效果和作用的时间也不相同。水产动物常用的药物剂型有溶液剂和散剂，使用方法以化水泼洒为主。新剂型缓释控释制剂可使药物缓慢释放，吸收时间较长，药效维持时间也延长，可以达到减少给药次数，长时间维持药物稳态浓度的效果；如把药物接上一载体，能使药物导向分布到靶器官，尚可提高疗效，减少不良反应。如溴氯海因颗粒、溴氯海因片剂、三氯异氰脲酸颗粒、三氯异氰脲酸片剂等，通过物理混合和干法挤压制颗粒或使用打片机制片剂，都可以在不改变原药药效的情况下，改变药剂的剂型，增大药剂的比重，使之可以沉降到养殖水体的底层和池底；一方面可以在养殖环境中立体施药，消除消毒死角，通过助剂尤其是表面活性剂来提高药效，控制药剂的释放速度和分散方式；另一方面由于颗粒片剂，使用方便，沉降性好，可以准确计量和投放，所以使用中可以针对各种情况采用不同的施药方法，而不必每次都全池泼洒，可以提高产品的功能性，同时也有很好的经济性。

（二）不同使用方法对药效的影响

兽医工作者要根据疾病治疗的需要和药物理化性质，选择合理的给药方法，使药物以最便捷的方式到达靶器官或靶细胞，迅速达到有效浓度，从而提升药物的治疗效果。

1..给药方式

不同给药方式可以影响药物吸收的份量与速度，进而对药物的作用部位、作用强度与速度产生影响。在某些药物还影响药物作用性质。例如硫酸镁口服不吸收，在胃肠道内发挥其导泻作用，而注射给药则出现降压、抗惊厥直至全身麻醉作用。水产常用给药方式：

（1）泼洒法 又称全池遍洒法

泼洒法是采用对某些病原体有较大的杀灭效果，而对鱼、虾类等动物安全的药物，以一定的浓度，均匀地泼洒在养殖水池中的一种方法。使用该法时必须正确计算出养殖水体的体积和用药量，使用药量较大，对水生态环境有较大影响。

（2）悬挂法 也叫挂篓（袋）法

悬挂法即将药物装在有微孔的容器或布袋中，悬挂于食场周围或水产动物常出没的地方，利用养殖动物到食场摄食或生存活动的习性达到给药的目的。为保证用药效果，用药前应停食1～2天，以促使渔类摄食药饵。

（3）浸浴法 又称浸洗法

将养殖动物集中在较小的容器或或水体内，配制较高浓度的药液，在较短时间内强制受药，以杀死其体表和鳃上的病原生物。该方法应谨慎操作，避免动物受伤，浸浴前应小范围预试验。

（4）浸沤法

将采集到的中草药扎成捆，投放在养殖池食场附近或池塘进水口处、上风头处等位置浸沤，利用浸泡出的有效成份扩散到池中，抑制或杀死水中及鱼体表、腮上的病原体。

（5）涂抹法 也称涂搽法

捕起患病水产动物，用湿纱布或毛巾将水产动物包裹住，然后直接将药液滴在病灶处或用棉花蘸药液涂抹，以杀死病原微生物或防止伤口被感染。

（6）内服法

将药液均匀地混合到饵料中，制成适口的药饵后投喂。给药的剂量一般根据养殖种类及其体重计算，也有的按饵料重量计算。多数药物可经内服给药吸收，该方法具有方便、经济、安全的特点。主要吸收部位是小肠。

（7）灌服法

实际上是一种强制性内服法。该法是将水产动物麻醉，然后用橡胶导管把调制好的药液灌入胃或肠，灌毕将其放于盛有清水的容器中暂养，直至病愈或视病情进行第二次灌药。此法一般只适用于少量的大型水产动物。

（8）注射法

注射法主要有肌内注射和腹腔注射两种。注射给药可以准确而迅速地达到有效血药浓度。但具有应激大，使用不方便的缺陷。药物从肌内、皮下注射部位吸收一般30分钟内达峰值，吸收速率取决于注射部位的血管分布状态。

以上给药方法以药饵投服、泼洒法和浸沤法较为常用。选择哪一种给药方式，要考虑病原体的特征，如在苗种入池前要杀灭体外寄生虫，多采用浸浴法；要考虑水产动物的状况，如对病情轻微尚未失去摄食能力的水产动物，可通过药饵投服给药，对水族馆较大型的名贵水产动物可使用注射法给药；要考虑池塘的养殖条件，如池塘水质的酸碱度过高、有机物含量过大等，盲目用泼洒法可能达不到预期的效果。

2.给药时间和次数

一般来说，在动物饥饿状态时投喂效果较好，吸收较快。内服药物大多数是在胃肠道吸收的，因此，胃肠道的生理环境，尤其是pH值的高低、饱腹状态、胃排空速率等往往影响药物生物利用度，如大部分中药制剂需空腹给药，而红霉素则需喂料中或喂料后给药，否则，易受胃酸破坏，药效下降。需喂料时给药的药物有脂溶性维生素、大部分大环内酯类药物等；需空腹给药的药物有阿莫西林、氨苄西林、头孢菌素、强力霉素、林可霉素、利福平，诺氟沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星等；需料后给药的药物有罗红霉素、左旋氧氟沙星。

浓度依赖型杀菌药物（氨基糖甙类、喹诺酮类），其杀菌作用主要取决于药物浓度而不是用药次数，一日只需给药一次，有利于迅速达到有效血药浓度，缩短达峰时间，既可以提高疗效，又可以减少不良反应，否则即使一天给药10次，也不能达到治疗目的。抑菌药（如红霉素、林可霉素、磺胺喹恶林钠等）的作用，主要取决于必要的用药次数，次数不足，即使10倍量，也不能达到治疗目的，反而造成细菌有高浓度压力下的相对耐药性产生。可一日给药一次的药物有：头孢三嗪、氨基糖甙类、强力霉素、氟苯尼考、琥乙红霉素、硫酸粘杆菌素、磺胺间甲氧嘧啶、硫酸阿托品、盐酸溴已新等；可二日给药一次的药物有地塞米松磷酸钠、氨茶碱等，其它药物多为一日2次用药。

用药次数随着病情的严重程度、动物种类、药物类型、剂型及制备工艺等而不同，总体原则是保持在整个治疗过程中血药浓度维持在有效浓度之上，同时要防止对动物的伤害及蓄积、残留毒性。

3.反复用药

在治疗疾病时，我们常常进行反复用药，但是不恰当的反复用药常常会造成机体耐受性、病原抗药性和继发性反应等影响药效。

（1）耐受性

在连续多次用药后，导致机体的反应性降低，需加大剂量才能显效。停药一段时间后，机体仍可恢复原有的敏感性。这种影响可能是由于药动学的改变：如吸收减少、转运受阻、消除加快、药酶诱导作用或自身诱导作用等；也可能是药效学方面的改变：如机体调节功能适应性改变、受体的向下调节是受体数量减少或机体反应性降低等。例：

（2）抗药性

长期反复应用抗菌药，特别是剂量不足时，病原体对药物的敏感性降低。原因是病原体产生了使抗菌药物失活的酶、改变了膜通透性而阻止抗菌药物的进入或改变了靶结构和代谢过程。滥用抗菌药物是病原体产生耐药性的重要原因。例：

另外，反复用药也可能导致继发性反应、药物依赖性等不良反应。

（三）药物相互作用对药效的影响

药物相互作用是指两种或多种药物同时或先后序贯应用时，而引起的药物作用和效应的变化。

根据药物相互作用的性质和部位，可分为体外相互作用和体内相互作用。体外相互作用主要表现为“配伍禁忌”；体内相互作用又分为药动学相互作用（影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用）和药效学相互作用（不影响药物在体液中的药物浓度，但改变药理作用）。

1.配伍禁忌

两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，称为配伍禁忌。例如，将磺胺嘧啶钠与葡萄糖注射液混合，便可见液体中有微细的结晶析出，这是因为强碱性的磺胺嘧啶钠在pH较低的溶液中析出的结果。所以，临床混合使用药物时应十分慎重，避免配伍禁忌。

2.药动学相互作用

两种以上药物同时使用，一种药物可能改变另一种药物在体内的吸收、分布、生物转化或排泄，而使药物的半衰期、峰浓度和生物利用度等发生改变。

（1）吸收

吸收过程的相互作用主要在胃肠道发生，具体表现为如下几个方面：

①物理化学相互作用。例如，胃中大量充盈的食物可稀释药物，影响其吸收；pH改变将影响药物的解离和吸收；四环素类、恩诺沙星等可与钙、镁、铁等金属离子发生螯合，影响吸收或使药物失活。

②胃肠道蠕动功能的改变。如拟胆碱药可加快胃排空和肠蠕动，使药物迅速排出，吸收不完全。抗胆碱药如阿托品等则减少胃排空速率和减慢肠蠕动，可使吸收速率减慢，峰浓度较低，同时亦使药物在胃肠道停留时间延长，增加药物的吸收量。

③肠道菌群的构成或功能改变。胃肠道菌群可参与某些药物的代谢，广谱抗菌药能改变或杀灭胃肠道菌群而影响药物的代谢和吸收，如用抗生素治疗可使洋地黄在胃肠道的生物转化减少，吸收增加。

④改变生物膜的完整性。有些药物可能损害胃肠道粘膜，使生物膜的完整性及功能受到破坏，影响吸收或阻断主动转运过程。

（2）分布

药物在分布上的相互作用主要是由药物竞争血浆蛋白的结合部位而产生的，因为药物与血浆蛋白结合是可逆的，具有较高蛋白亲和力的药物可以置换亲和力较弱的药物。如果高度蛋白结合（大于80%）的药物被其它高亲和力的药物置换，则可使其在血中的非结合药物的浓度显著提高，从而增加了出现毒性的危险。例如，非甾体抗炎药（如阿司匹林等）的蛋白结合率超过90%，只要一小部分结合的药物被置换，就可能产生毒性浓度。另外，能影响器官血流量的药物也可影响药物在器官组织的分布，因为药物在器官的摄取率与清除率取决于器官的血流量。例如，抗肾上腺素药心得安可使心输出量明显减少，从而减少肝脏的血流量，使高首过效应的药物（如利多卡因）的肝清除率降低，导致药物的血中浓度升高。

（3）生物转化

兽药主要在肝内分两阶段进行代谢。第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。兽药的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。有些兽药如强力霉素等能诱导另一些兽药的氧化作用，从而使兽药药代谢加速。另一些兽药可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的兽药产生甲型不良反应。乙酰化是许多兽药在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类等）。

（4）排泄

药物在排泄过程中的相互作用主要有两种表现：

① 由于改变肾小球的滤过和竞争肾小管的主动分泌（或两者），从而改变药物在尿液的排泄。如同时使用丙磺舒与青霉素，由于丙磺舒竞争近曲小管的主动分泌，可使青霉素的排泄减慢，提高血浆浓度，延长半衰期。

② 能影响尿液pH的药物，可使另一药物的解离度发生改变，从而影响其在肾小管的重吸收，如用碳酸氢钠碱化尿液可加速水杨酸盐的排泄，用氯化铵酸化尿液则可加速碱性药物的排泄。

3.药效学相互作用

同时使用两种以上药物，由于药物效应或作用机制的不同，可使总效应发生改变，称为药效学的相互作用。药物相互作用的结果包括以下三个方面：

（1）协同作用

两药合用的效应大于单药效应的代数和，称为协同作用，例如青霉素和链霉素合用、戊二醛与季铵盐的复配、次氯酸钠与表面活性剂的复配、90%晶体敌百虫与面碱（1:0.6）合用。

（2）相加作用

两药和用的效应等于它们分别作用的代数和，称为相加作用，例如四环素类和磺胺类药物的合用。

（3）拮抗作用

两药合用的效应小于它们分别作用的和，称为拮抗作用，例如β-内酰胺类抗生素与快速抑菌剂四环素类等合用可能产生拮抗作用。

（四）其它

抗菌后效应（PAE）是指细菌接触抗菌药物后，抗生素浓度下降至低于MIC时，细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应。近年来研究发现，不少抗菌药物对某些细菌均有PAE 。

关于PAE的机制，目前尚未完全明确，一般认为：

①抗菌药物造成细菌的非致死性损伤或与靶位持续结合，使细菌恢复再生长的时间延长；

②抗菌药物的促白细胞效应（PALE），即抗菌药与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗菌药与白细胞协同效应，使菌体损伤加重，修复时间延长；

③细菌新合成酶或核蛋白酶恢复尚需一定时间，而呈现PAE 。

PAE的发现与研究，对指导合理制订抗菌药的给药方案具有重要意义。按照传统观念，抗菌药的给药方案主要依据其半衰期、血药浓度等药动学参数，当血药浓度低于最低抑菌浓度（MIC）时需再次给药，并强调血药浓度超过MIC才能使细菌停止生长，因此，许多半衰期短、消除快的抗菌药往往需要连续给药或一日多次给药。发现PAE后，认识到许多抗菌药物的血药浓度或组织内药物浓度低于MIC 时，某些细菌的生长仍可在一定时间内受到抑制。因此可根据抗菌药物在体内对不同细菌PAE时间相应延长给药间隔时间、减少用药次数。

（未完待续）

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