肥厚型心肌病相关基因的研究进展

●马世泽 刘传斌

肥厚型心肌病相关基因的研究进展

●马世泽 刘传斌

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种原发性心肌病，主要表现为心肌非对称性肥厚和心室腔容积减小，是青少年和运动员猝死的首要病因，同时也是心衰的主要原因之一。HCM主要由基因突变引起，呈常染色体显性遗传。现已证实有超过27个基因1400余种突变可导致HCM，其中绝大部分是编码肌小节结构蛋白的基因突变。此外，研究还证实有些HCM与线粒体基因突变有关，而一些修饰基因可影响HCM的表型。本文就HCM相关基因的研究进展作一个综述。

肥厚型心肌病；基因；基因突变；机制

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是以心肌非对称性肥厚和心室腔容积减小为主要特征的原发性心肌病，发病率约为0.2%[1,2]。有研究估测，我国大约有100万肥厚型心肌病患者[3]。HCM患者容易发生恶性心脏事件，是青少年和运动员猝死的首要病因，同时也是心衰的主要原因之一，年死亡率可达到3%～6%[4,5]。本文就HCM相关基因的研究进展作一个综述。

1 HCM突变基因

1 .1编码肌小节结构蛋白的基因

1.1.1 MYH7∶MYH7定位于染色体14q11.2-q13，全长约23kb，由40个外显子组成，编码β-肌球蛋白重链，其突变导致的HCM最为常见，约占总发病人数的25%～35%[6]。目前研究认为，携带MYH7基因突变的HCM患者表型多为“恶性”，表现为心肌肥厚程度重，发病年龄早，猝死率高[7]。

1.1.2 MYBPC3∶MYBPC3定位于染色体11p11.2，全长21kb，包含35个外显子，编码肌球蛋白结合蛋白C，其突变导致的HCM仅次于MYH7基因，约占HCM患者的20%～25%[8]。与其他基因相比，MYBPC3基因突变导致的HCM多为“良性”表型，表现为中年或晚年发病，且心肌肥厚程度较轻，恶性心律失常发生率低，心源性猝死少，预后较好[9]。

1.1.3 TNNI2∶TNNI2定位于染色体1q32，全长约17kb，有17个外显子，编码肌钙蛋白T，其突变所引起的HCM约占总发病人数的3%～5%[10]。肌钙蛋白T是一种钙调蛋白，而肌纤维的收缩和舒张与Ca2＋浓度密切相关，因此，发生在该基因上的突变往往有较重的表型。

1.1.4 TNNI3∶TNNI3位于染色体19p13.2-q13.2，长约6.2kb，有8个外显子，编码肌钙蛋白I，其突变所导致的HCM较少见[11]。

1.1.5 TPM1∶TPM1位于染色体15q22，含14个外显子，编码α-原肌球蛋白，其突变所致的HCM发生率小于5%[8]。α-原肌球蛋白在心室肌和骨骼肌中均有表达。

1.6 MYL2∶MYL2位于染色体12q23-q24，长约12kb，含7个外显子，编码肌球蛋白调控轻链，其突变所致的HCM发生率小于5%。肌球蛋白调控轻链对心肌细胞正常结构和功能的维持有重要意义，破坏MYL2基因可导致肌小节不能正确装配。

1.2 修饰基因

研究发现，基因突变与临床表型不是一一对应的关系，有相同基因突变的患者表型可以不同，即使在同一家系成员之间，患者的临床表现、发病年龄、预后也有很大不同[12]。研究者们认为这与修饰基因有关。修饰基因自身不会导致HCM，也不是HCM所必须，但是它能增强或削弱致病基因的作用，进而影响HCM的临床表型。

1.3 线粒体基因

线粒体是细胞生物氧化和能量转换的重要场所，其内部含有一套独立的遗传系统，即线粒体 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。人类mtDNA包括16 569个碱基对。mtDNA几乎不含内含子序列，其上发生的任何突变都会累及基因组中的重要功能区，进而影响氧化磷酸化过程，使ATP生成减少。心肌组织在ATP供应不足的情况下，会产生退行性变及代偿性肥厚增生等病理改变，最终导致HCM[13]。

2 基因型与表型

目前，特定位点的突变与表型之间的关系仍然不明确。之前很多研究者都想找到与“良性”或“恶性”表型相关的基因型，但随后都出现了例外，研究结果的重复性也不好。研究发现，基因突变与临床表型不是一一对应的关系，有相同基因突变的患者表型可以不同，即使在同一家系成员之间，患者的临床表现、发病年龄、预后也有很大不同[12]。目前学者们认为，HCM的临床表型受多种因素的影响，可能是致病基因、修饰基因和环境共同作用的结果[14]。

3 作用机制

3.1 肌小节机械功能异常

HCM相关的基因主要定位在肌小节蛋白上，致病基因突变可影响肌小节蛋白的表达，进而影响心肌收缩功能。目前突变基因对肌小节的影响机制尚不清楚，主要有“毒性多肽学说”和“无效等位基因学说”两种观点[15]。

3.2 ATP酶活性异常

基因突变对ATP酶活性的影响是引起HCM的重要原因。MYH7基因编码β-肌球蛋白重链，其发生突变可影响球状头部区S1的ATP酶结合位点和肌动蛋白连接位点，降低ATP酶活性和肌球蛋白与细肌丝的亲和力，引起心肌兴奋性下降、收缩力减低。此外，在线粒体基因突变导致的HCM中，因为氧化磷酸化复合体和膜转运蛋白异常，ATP产能降低，心肌细胞活动所需能量供给不足。心肌组织在ATP供应不足的情况下，产生退行性变及代偿性肥厚增生等病理改变，最终导致HCM[13]。

3.3 Ca2＋敏感性异常

心肌钙蛋白可调节心肌的收缩和舒张，包含心肌钙蛋白I、心肌钙蛋白T和心肌钙蛋白C共3个亚基，其中心肌钙蛋白I可抑制肌球蛋白与肌动蛋白的偶联，松弛心肌；心肌钙蛋白T是与原肌球蛋白连接的亚单位，它将肌钙蛋白C和肌钙蛋白I连接到肌动蛋白和原肌球蛋白上，从而在肌纤维收缩和舒张过程中起到中介作用；心肌钙蛋白C是仅有的与Ca2＋结合的亚单位，与Ca2＋结合后能促使细胞丝活化，引起肌纤维收缩。所以，发生在肌小节蛋白的基因突变均能使Ca2＋敏感性发生改变，进而影响肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用，最终导致HCM。

4 存在问题与展望

目前，HCM的诊断主要还是依靠临床表现、超声心动图和心脏磁共振，基因检测作为HCM诊断的“金标准”，其在临床中应用还不够普及。此外，基因检测结果在临床上的意义仍不完全清楚，一方面携带了基因突变的患者并不是都有心肌病的临床表现，另一方面，仍有30%～50%心肌病目前尚未找到相应的基因突变。因此，寻找新的致病基因仍将是今后工作的重要方向。同时，还有许多其他问题仍需要阐明，如∶（1）基因突变的位点、数量、种类与表型的关系；（2）突变基因引起心肌肥厚的具体机制；（3）HCM都还有哪些修饰基因参与；（4）修饰基因和环境因素对临床表型分别起什么作用，到底有多大影响；等等。弄清楚上述问题，将有助于对HCM进行症状前诊断、危险分层、临床表型预测和预后判断，同时寻找新的有效的治疗手段。

（作者单位：马世泽，中国医学科学院整形外科医院；刘传斌，中国人民解放军军事科学院院务部卫生部门诊部）

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刘传斌