中药，不再神仙难辨！

陈冰

通过对“中药整体质量标准体系”的创建，从生产的源头、生产过程、上市产品各个环节实施了标准化生产控制，整体上更好地控制了中药产品的质量，保证了临床用药安全，降低了用药风险和成本，加速推动了中药标准主要国际标准的进程。

中药，“丸散膏丹，神仙难辨”。

几千年来，我们的老祖宗以自然之道实践着“对症下药”。但这些混藏着植物的根茎叶，夹杂着动物皮毛以及各类矿物质的汤汤水水、膏膏丸丸，暗藏玄机、高深莫测。

用现代医学语言来说，就是——中药的化学成分和作用机理非常模糊。正是由于缺乏科学、全面的中药质量控制标准，中药无法被世界广泛接受，同时还受到日本、韩国、印度等传统医药产品的冲击，目前只占国际草药市场销售份额的10%。中药要为世界接受，就要用世界语言表达，用现代科技给出科学证据。

由首席科学家果德安领衔的上海药物所中药现代化研究团队，基于“中药标准主导国际标准制订”战略目标，建立了一系列被中国药典和国际主流药典采纳的中药质量标准及相关指导原则。开辟了我国学者制定美国药典和欧洲药典中药标准的先河，为中药标准国际化做出了开拓性贡献。

2016年，果德安领衔的“国际化导向的中药整体质量标准体系创建与应用”荣获国家科学技术进步二等奖。通过对“中药整体质量标准体系”的创建，从生产的源头、生产过程、上市产品各个环节实施了标准化生产控制，整体上更好地控制了中药产品的质量，保证了临床用药安全，降低了用药风险和成本，为企业近三年（2013-2015）新增销售额近116亿元，提高了中药企业产品的国际竞争力，加速推动了中药标准主要国际标准的进程。

拓荒者的破冰之旅

2012年4月一个阳光明媚的春日，位于美国马里兰州的美国药典委员会（USP）会议室传出一阵热烈的掌声，中国学者果德安研究员提交的丹参药材标准以全票通过了26个专家组成的USP食品补充剂及草药专业委员会的最后评审程序，从而成为由中国学者制订的、第一个进入美国药典的中药标准。继而美国药典会明确提出“将果德安团队制定的丹参的标准作为今后中药标准进入美国药典的模板与典范”。这是中药国际化具有历史意义的时刻，果德安团队用现代科学技术凿开了国际药典的第一块坚冰。

时钟拨回到4年前。

2008年，中美在国家层面上签订了药典合作备忘录。当时有140多个国家应用美国药典药品标准，该药典在方法学上比较科学、合理和严谨，利于甄别真伪优劣。我国曾经向美国药典委提交过4个中药标准，分别是丹参、葛根、穿心莲和积雪草。美国药典委员会说不符合要求，药品控制的成分太单一，比如丹参只提供了主要成分丹参酮，其他成分如何控制并没有提及。

果德安团队基于深厚的丹参研究基础快速完成了丹参标准的修订提交后获得认可，然而，印度“悄无声息”很快提交了穿心莲和积雪草，获得美国药典委的认可，而我们制定的这两个中药标准没有被采纳。这件事情，让果德安和团队一直“耿耿于怀”，制定标准才能掌握话语权，中药标准应有中国学者制定。果德安决定开展美国药典标准的规则研究。他从美国带回比砖头还要厚的美国药典技术指南，带领团队一起攻关。冲刺的3个月里，大家一天只睡五六小时，技术指南也被翻得破旧。

时钟再往回拨4年。

2004年，上海药物所中药现代化研究中心落户张江的郭守敬路。周边荒芜，一天看不到几辆车，看不见几个人。2010年，中药标准化技术国家工程实验室搬到了更偏僻的海科路。一到晚上，连个路灯都没有。如果加班做实验，果德安和同事们只能啃方便面，因为这里只有药物所孤零零的一幢楼。

8年，中药标准化技术国家工程实验室渐成气候。8年垦荒辟地，中药标准国际化的拓荒之旅终于启程。继丹参标准以全票通过，进入美国药典之后，灵芝、三七、五味子、红参、薏苡仁等中国学者制定的9种中药标准被美国药典收录，自此，再也没有中药的美国药典标准被印度制定。

在美国药典的成功拓荒之后，欧洲药典成为果德安团队的下一个目标。欧盟39个成员国均执行欧洲药典药品标准。但是欧洲对中医药进入欧洲市场持相当谨慎的态度，欧盟规定2011年5月1日之后，未经注册的中成药不得在欧盟市场上销售。然而，到禁令截止的时间，没有一个中成药成功注册。直到2012年3月地奥心血康成功在荷兰注册，中药国际化征程壁垒重重、步履蹒跚。

不利的情况还在于欧洲药典专家委员会没有来自成员国以外的专家，也不允许成员国以外的专家制定中药标准。果德安起初只是欧洲药典委员会的观察员，就连发言也受到限制，后来他在药材来源、质量控制指标、验证方法上提出了许多独到见解，因此在2014年破例进入欧洲药典委员会。果德安也因此成为唯一在中国、美国和欧洲药典同时担任药典委员的学者。

当时，一些难度比较大的中药如附子标准已经做了快10年，仍然没有头绪。果德安主动提出协助完成附子标准的起草工作，不到半年，带领团队交了一份漂亮答卷，获得了欧洲药典委全体专家认可。正是一次次攻坚克难，果德安团队陆续完成了钩藤、桔梗、牛膝等十余个欧洲药典的中药质量标准。其中，钩藤是中国学者独立完成的第一个进入欧洲药典的中药标准，为更多中药标准进入欧洲药典标准起到了示范作用。中药国际化的破冰之旅又向前迈了一大步。

果德安提出的中药标准国际化“三部曲”：建立系统分析方法——构建整体标准体系——国际主流药典广泛采纳与应用，如今前两步路径已通，第三步已经破冰，正在路上。

中药的“指纹图谱”

川贝母、淮山药、藏红花……很多中药的名字都与产地相关，这是为何？因为植物品种、种植地的土壤和气候，都会对药材中的有效成分产生影响。如果不能确切知道有效成分的含量，药材的质量自然也无法得到保证。

“药材产地、种植方法的变动，都会引起有效成分的改变。”果德安说，他们曾测过不同产地丹参中总酚酸的含量，高低可相差五倍以上，“因此，中药标准的制定，对中药材产业会产生巨大影响。”

有的制药企业起初不理解，觉得把标准提高了，中药销路更窄了。“我们做的事情是强调标准的科学性，而不是制定一个不可企及的高标准。”果德安说。美国药典原本想规定丹参酮在丹参中所占总量不得少于0.2%，这样就把中国许多产地的合格丹参挡在了标准外面。后在果德安据理力争下，并提供了大量让人信服的数据，使得这一标准下降到了0.1%。如此一来，中国许多产地的丹参都可以入药了。

“进入药典只是一个最低标准。企业还应该有企业的标准。现在一些企业制假掺假，比方说三七的根可入药，茎叶则不可以入药。但为了达到药典的含量标准，大量将茎叶入药。还有的为了增加银杏叶中的黄酮含量，而加入槐角。这些都是很不应该的。”

回首我国大多数中药材的生产，长期以来一直处于较原始的自然状态，中药饮片加工生产水平低，炮制规范不统一，缺乏科学统一的质量标准，中药安全性评价体系尚不完善等问题严重阻碍了中药的发展。

果德安认为，真正实现中药现代化和国际化的目标，修炼好中药自身的内功是关键，应该从安全、有效、质量三个药品的“金标准”入手，利用现代科学技术手段，加强中药的基础研究，包括药效物质基础、构建科学可行的质量控制标准、阐明安全适用范围和剂量、确证临床疗效，在此基础上，开展相关体内药代动力学以及作用机理研究，阐明其体内运行规律和作用机制，“开发出疗效确切、质量标准可行、安全、机理明确的现代中药产品。”

不同于传统的中药质量标准研究方法，果德安创新了“化学分析—体内代谢—生物机制”的系统分析方法，并提出了“深入研究，浅出标准”构建中药现代质量标准的基本理念，在此基础上制定简便、可行适用的中药质量控制标准。

说得通俗一点，果德安借鉴了生命科学中的“组学”概念，用一组或多组化学成分的组合，来识别一种中药材，乃至一种复方中成药。

每种中药药材都有特定的成分组合，就如一套独特的指纹，即使药材被加工得面目全非，一样可以利用化学组分的“指纹”，将其从黑乎乎的丸散膏丹中识别出来。

由此，团队成员摸索出了一整套研究方法：在测定药材主要化学成分的同时，把药材喂给大鼠等实验动物吃，然后检测哪些成分进入了血液，如何作用于体内分子……利用这套方法找到中药的“指纹图谱”，可使中药产品也如西药一样，质量可控，药效稳定。

中药现代化研究中心的宣利江研究员，对丹参进行了长期研究，找到了其中最为有效的成分为丹参多酚酸盐，从而建立了包括指纹图谱在内的明确有效成分、充分反映疗效和安全性的质量标准。“大多数传统药物的质量控制只有10%左右，而丹参多酚酸盐的质量控制近乎100%，这样就使得其疗效和安全性得到了很好的保证。”2005年，丹参多酚酸盐及其粉针剂获得了新药证书，被国家发改委列为中药现代化示范工程项目。2006年药品上市后，累计销售额超过170亿元，惠及1000万患者。据统计，该药已进入中国医院用药前10位。

在丹参进入美国药典之前，果德安团队就对现代中药丹七通脉片进行了成药的研究。丹七方始于清末名医施今墨先生，对冠心病心绞痛有较好的疗效，临床以丹参和三七为君药或臣药的配方也很多。丹七通脉片从丹参中提取出丹参总酚酸与三七中的总皂苷经过药理实验筛选出最佳配比，通过现代化中药生产工艺和指纹图谱技术，使产品的原料从质量难以控制的药材变为采用指纹图谱控制的批间质量稳定的原料药。丹参中的活性成分长期存在口服吸收差的问题，丹七通脉片的出现成功解决了这一难题。目前正进行二期和三期临床研究。

“深入研究、浅出标准”的创新中药成分系统分析方法让果德安团队获得了2012年国家自然科学二等奖。

不为人所知的是，在拿下这个重要奖项的前后，正是这个团队最艰难的时候。科研人员的工资长达一年时间没有着落，果德安天天晚上睡不着，甚至掉头发。相比美国高达50%的科研人头费，当时的这个科研团队按规定只能拿出5%科研经费作为劳务费，偏偏那时候新药研发还没有阶段性成果，也缺乏企业的横向经费支持。为了让团队安心工作，果德安一个人扛下此事，偷偷地向所里打了一年“白条”。就算在最困难的时候，这个团队也没有裁减过一个人。难怪果德安感慨，“如果当时真因不合理的科研经费使用办法而放弃研究，那今天的成功就没有了。”他最想说的是，希望国家设计更合理的科研经费管理制度，更有利于创新项目的脱颖而出。

拯救中医从中药开始

一些悲观的人认为，中医将亡于中药。在这种悲观论调的背后，隐藏着这样一个令人尴尬的事实：中药的质量有问题。制假、掺假、质量不稳定，疗效差，不良反应多……

在果德安看来，造成这一局面的一个重要原因就是我国中药领域的第三方质量检测平台极少，检测能力与公信力不足，难以对中药产品的质量开展客观公正的评价。

“全国有600多家药厂能生产六味地黄丸，您能告诉我到底哪家的好吗？”当记者将这个问题抛给果德安的时候，他也无奈地表示，真的不知道。

但很快，这个不知道将被打破。

为推动中药产业链的标准化建设，国家发改委、国家中医药管理局在全国范围内开展“中药标准化行动专项”，其中将“在南北不同区域组建2家具有独立法人资质的中药质量第三方检验机构，开展优质中药种子种苗、中药材、中药饮片及中成药的质量检测工作……”作为中药产业链标准化建设“强化基础，完善体系”的重要举措。

以中科院上海药物研究所为技术依托的第三方质量检测技术平台“鉴甄检测技术（上海）有限公司”已于2015年12月注册成立，预计在2018年开始运行。

建成后的第三方质量检测技术平台将具有按照国家标准、国际标准、行业标准等内容形成的基础标准、等级标准以及优质标准进行种子种苗、中药材、中药饮片、中成药等品种的质量检验检测能力，建成一个涵盖对照中药材与饮片不少于500种，对照品不少于1000种，以及至少300种以上中药材和50种以上中药大品种信息的质量大数据系统，为中药质量的检测提供技术支撑。

按照果德安的说法，“我已经对发表论文不感兴趣了，未来10年就是要做中药质量的大数据库，为中药建立‘指纹图谱，让造假、掺假瞬间显形，让中药真假辨得清，优劣说得明。”