非肥胖的多囊卵巢综合征患者达英-35治疗前后血清抗苗勒管激素变化

王丽萍 刘 霞 方春霞 蔡文伟 付伟平 张红霞

●药物与临床

非肥胖的多囊卵巢综合征患者达英-35治疗前后血清抗苗勒管激素变化

王丽萍 刘 霞 方春霞 蔡文伟 付伟平 张红霞

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的内分泌紊乱疾病，育龄妇女发病率在5％～10％[1]，以高雄激素、慢性无排卵和卵巢多囊性改变为基本特征，并与肥胖和高胰岛素血症密切相关，是育龄妇女月经紊乱及不孕的常见原因。PCOS患者卵泡发育停滞，优势卵泡选择障碍，卵巢中有大量窦卵泡。抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）主要由窦前卵泡和直径≤4mm的小窦卵泡的颗粒细胞分泌。研究发现，PCOS患者血清AMH水平显著升高，较正常排卵女性增加2～3倍[2]。文献报道血清AMH水平可以反映PCOS的严重程度[3]，伴有高雄激素的PCOS患者AMH水平显著高于其他类型[4]。达英-35是用于治疗PCOS的常用避孕药物，可从多个环节上对抗雄激素，降低黄体生成素（LH）水平，改善PCOS患者异常的内分泌环境。达英-35治疗PCOS患者，能否降低血清AMH水平，目前尚无定论。本研究比较PCOS患者达英-35治疗前后血清AMH变化，分析药物治疗对PCOS患者血清AMH的影响，以期探讨AMH检测对PCOS治疗的临床应用价值。

1 对象和方法

1.1 对象收集2014年1月至2015年2月在本院就诊的PCOS患者49例，年龄19～31岁。纳入标准：诊断符合2003年鹿特丹标准的PCOS患者，BMI＜25kg/m2，空腹胰岛素（FIN）正常，既往无盆腔手术史，近3个月未接受任何药物治疗。排除标准：除PCOS外其他引起排卵障碍的内分泌疾病，如先天性肾上腺增生、库欣氏综合征、分泌雄激素的肿瘤、高泌乳素血症、甲状腺疾病等，肝肾功能异常或合并严重的内外科疾病等。

1.2 方法

1.2.1 观察指标的测定研究对象于清晨空腹测量身高、体重，计算BMI。于月经周期第2～3天或黄体酮撤退后出血第2～3天9:00空腹抽取静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定血清AMH，试剂盒由美国Beckman Coulter公司生产。AMH批内和批间的变异系数分别为＜10％和＜15％。采用化学发光法测定卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、睾酮（T）、FIN，试剂盒及仪器由美国雅培公司生产，己糖激酶法测定空腹血糖（FBG）。计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），换算公式为FBG（mmol/L）×FIN（mU/L）/ 22.5。BMI≥25kg/m2定义为肥胖。按本院参考值，血清T＞1.97nmol/L定义为高雄激素血症；FIN＞82.19pmol/L定义为高胰岛素血症。LH/FSH比值＞1为LH/FSH比值升高。入试者为非肥胖、胰岛素正常的高雄激素血症或高LH/FSH比值的PCOS患者。

1.2.2 达英-35治疗方法月经第5天起口服达英-35（德国拜耳医药公司，每片含炔雌醇0.035mg，醋酸环丙孕酮2mg），1片/d，21d为1个周期，连用3周期。比较治疗前后AMH、BMI、FSH、LH、LH/FSH比值、T、FBG、FIN、HOMA-IR，了解药物治疗是否降低AMH水平，治疗前后性激素及代谢指标的变化。

1.3 统计学处理采用SPSS 18.0统计软件。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对样本t检验和配对符号秩和检验。

2 结果

49例患者中，16例有高雄激素血症，46例LH/FSH高比值。达英-35治疗后AMH由（11.74±6.03）ng/ml降至（9.18±5.32）ng/ml，差异有统计学意义（P＜0.01）；LH、LH/FSH比值、T均显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而治疗前后FSH、BMI、FBG、FIN及HOMAIR均无显著变化，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 达英-35治疗前后AMH内分泌代谢指标比较

3 讨论

近年来研究发现，PCOS患者AMH较正常女性显著升高，与LH、T和窦卵泡数呈正相关[3]，合并高雄激素血症患者AMH水平高于雄激素正常者[4]，LH能使PCOS患者颗粒细胞分泌更多的AMH[2]。另有研究表明AMH与血糖、胰岛素和HOMA-IR呈正相关[5]，提示胰岛素对AMH的合成和分泌存在作用。而AMH与BMI呈负相关[3，6]，肥胖组AMH低于正常体重组[6]。据研究血清AMH水平可以反映PCOS的严重程度[3]，能预测体外受精-胚胎移植周期的卵巢过度刺激综合征的发生[7]。PCOS是一种高度异质性的复杂疾病。高雄激素、高LH的PCOS患者常用达英-35治疗，而有胰岛素抵抗和/或肥胖型PCOS患者常用二甲双胍治疗。

达英-35由醋酸环丙孕酮和炔雌醇组成，抑制LH分泌,减少雄激素合成，阻断雄激素的外周作用，减少游离T的组分，改善PCOS的内分泌紊乱。达英-35在纠正PCOS患者内分泌紊乱的同时，能否降低PCOS患者过高的AMH，AMH能否评估治疗的有效性，至今仍存在争议[8-10]。Fábregues等[8]的研究显示PCOS患者口服达英-35治疗6个月后LH、T、窦卵泡数显著下降，由于雄激素降低尤其是垂体LH受抑制致使AMH水平显著降低。同样Panidis等[9]对PCOS患者分别采用达英-35及由30μg炔雌醇+3mg屈螺酮组成的优思明治疗6个月后，达英-35组血清AMH水平明显降低，同时LH、T及雄烯二酮等显著下降，而优思明组尽管LH、T等也显著降低，但AMH无显著变化，分析其原因为含抗雄的醋酸环丙孕酮的达英-35降低雄激素和抑制垂体LH，致使AMH水平显著下降。然而，Somunkiran等[10]报道PCOS患者服用达英-35共6个月后血清AMH与治疗前无明显差异，可能Somunkiran等选择的研究对象与前述研究不同。笔者认为对于正在或已经接受口服避孕药治疗的患者，AMH在帮助临床诊断PCOS方面具有一定的价值，但该研究中AMH与FSH、LH及T均不相关。

考虑到胰岛素及肥胖对AMH存在影响，而达英-35主要抑制LH分泌，降低雄激素，故本研究选择非肥胖、胰岛素正常的PCOS患者，给予达英-35治疗，分析该药对AMH、内分泌及代谢的作用。PCOS患者血清LH水平显著升高，而FSH处于一个正常的水平，从而导致LH/FSH比值升高。马从顺等[11]发现在多囊卵巢患者中，LH/FSH≥1时对PCOS的诊断有较好的判别价值，其受试者AUC高于T对PCOS诊断的敏感度及特异度，故本研究49例患者中，以高LH/FSH比值及高LH为主，部分患者有高雄激素血症。雄激素促进卵泡募集，但抑制优势卵泡形成，使小卵泡发育停滞，导致卵巢内大量窦卵泡，由此产生过多的AMH[12]，且PCOS患者LH和LH/FSH比值的异常升高促进卵泡膜细胞及间质细胞合成过多的雄激素[13]，进一步使颗粒细胞产生过多AMH。本研究表明达英-35能显著降低LH、LH/FSH比值及T，因而AMH也显著降低，这与Fábregues等[8]及Panidis等[9]的研究结果一致，表明达英-35降低PCOS的LH、T的同时也使AMH下降。据报道激素类避孕药对卵巢功能的抑制作用在3～6个月内可逆[14]。如达英-35治疗后内分泌紊乱纠正，AMH水平下降，后续促排卵治疗更有利。临床工作中，PCOS患者促排卵常发生多卵泡发育，导致多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生，促排卵治疗如卵巢发生高反应或低反应均可能取消周期。而AMH可预测体外受精-胚胎移植周期的OHSS发生[7]，PCOS患者AMH水平过高（≥3.4ng/ml）时促排卵治疗可能发生克罗米芬抵抗[15]。基于上述文献及本研究结果，短期服用达英-35治疗PCOS，能显著降低患者AMH，因血清AMH水平可以反映PCOS的严重程度[3]，所以AMH可作为评估达英-35治疗的有效性指标，为PCOS不孕患者后续有效的促排卵治疗提供可靠依据。尽管Mastorakos等[16]研究显示达英-35用药12个月后FIN水平升高，本组资料结果为达英-35治疗后BMI、血糖、胰岛素等代谢指标无显著改变，提示达英-35对胰岛素抵抗没有影响。

综上所述，达英-35治疗非肥胖、胰岛素正常的PCOS患者在降低雄激素及LH的同时能显著降低AMH，AMH作为评估药物治疗效果的指标，需要大样本更多的研究进一步证实。

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2016-09-13）

（本文编辑：陈丽）

浙江省生殖医学重点科技创新团队研发项目（2011R 50013-18）

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刘霞，E-mail：sunglow@hotmail.com