肾移植手术围术期肾功能保护的进展

张艳萍 闵苏

肾移植手术围术期肾功能保护的进展

张艳萍 闵苏

肾移植是治疗终末期肾病的有效手段，能够提高患者的生存率及改善其生活质量。重视供肾保存方式的革新、保存模式的创新及保存液配方的改良是供肾保存的研究热点。减少围术期肾移植相关药物对供受体肾功能的扰乱及良好的液体管理是保证肾移植术成功的重要环节。优化供体预处理及动态的目标导向的液体治疗可能是提高肾移植手术质量的新方向。

肾移植；脑死亡捐献器官；心脏死亡捐献器官；扩展标准供体；目标导向的液体治疗

肾移植手术是治疗终末期肾功能衰竭的最佳方法。根据美国器官供应移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）的数据显示，截止2016年8月底，等待肾移植的美国患者有99 440例。据估计，我国每年等待肾移植手术患者超过50万例，而每年实际肾移植量仅为5 000～7 000例[1]。在极为有限的供肾资源和苛求肾移植术的成功率的条件下，如何做好围术期肾功能保护是肾移植术成功的重要保障。本文针对肾移植术不同来源供肾对受体的影响、围术期供肾保护及肾移植围术期的麻醉的研究进展作综述，以期为临床应用提供参考。

1 肾移植术不同来源供肾对受体的影响

理论上讲，脑死亡捐献器官（Donors After Brain Death，DBD）拥有热缺血时间短，组织缺氧、缺血再灌注损伤较轻等优点，是器官移植手术的最佳选择。然而，有限的DBD来源对于众多等待移植器官的患者而言显得杯水车薪，因此心脏死亡捐献器官（Donors After Cardiac Death，DCD）日趋成为移植器官供应的主要方式，且不符合经典肾移植供体选择标准的扩展标准供体（Expanded-criteria Donor，ECD）也为部分患者所接受。鉴于DCD供肾可能存在缺血再灌注损伤较重的缺点及ECD供肾所固有的一些缺陷，部分学者对此进行了相关的研究，以明确不同来源的供肾对于受体的影响。

1.1 不同来源供肾效果的比较

Summers等[2]通过对23个医疗中心，共计6 490例接受DBD及DCD供肾患者的回顾性分析显示，DCD供肾相较DBD供肾能够明显增加受体移植肾功能延迟恢复（Delayed Graft Function，DGF）的发生率（49% vs. 24%），同时该研究也表明两种不同来源的供体对移植肾远期存活以及患者长期生存率影响并无差异。Hamed等[3]对801例肾移植的前瞻性研究也发现，尽管DCD供肾相较DBD供肾能够明显增加早期移植肾功能丧失的发生率（8.3% vs. 3.8%），但两者并不影响移植肾的远期存活及患者的长期生存，提示DCD与DBD供肾肾移植术后受体远期预后相近，DCD将是最具潜力的器官来源[4]。随着DCD供肾应用日趋增多，加大对DCD供肾的保护是不容忽视的问题。

1.2 ECD供肾与非ECD供肾的效果比较

肾移植手术开展的早期，供体的选择严格遵循以下标准：（1）年龄＜60岁；（2）热缺血时间＜40 min；（3）无肾脏损害病史；（4）不伴未控制的高血压或胰岛素依赖性糖尿病；（5）不伴未控制的脓毒症或恶性肿瘤[5]。随着等待肾移植手术患者的不断增加及手术预后的明显改善，美国OPTN在2002年将供体的选择加以放宽，将供体年龄≥60岁或供体年龄介于50～59岁，但同时有下列情况中的两项或三项：高血压病史、血肌酐水平＞1.5 mg/dl（132.6 μmol/L）、死于脑血管病的患者也纳入移植器官的供应来源[6]。值得注意的是，ECD供肾的适用范围也具有严格的标准，此类供体主要适用于年龄＞40岁，长时间等待（＞1 350天），自愿接受ECD供肾的患者[5]。Cabello等[7]分析了ECD供肾与非ECD供肾受体的肾功能，结果发现，接受ECD供肾受体的近远期肾功能均明显低于非ECD供肾受体。尽管ECD供肾远期功能不甚理想，但与透析相比，ECD供肾移植术仍可以明显的改善患者的生活质量及提高患者术后的存活率，是其应用得到扩展的重要原因。

2 围术期供肾的保护

由于器官来源的严重缺乏，相对于供肾的选择，如何改善供肾的围术期保护，提高移植肾存活率及功能可能是医务工作者面临的首要问题。其中，对于供肾保存方式的革新、保存模式的创新及保存液配方的改良是供肾保护的研究热点。

供肾保存时不可避免会经历缺血再灌注损伤，增加受体肾移植术后DGF的发生率[8]。因此，如何减轻围术期供肾的缺血再灌注损伤显得尤为重要。Jochmans等[9]将164例DCD供肾纳入研究发现，供肾采用深低温（1℃～8℃）机器动态灌注相较传统的静态保存能够明显降低DGF的发生率（69.5% vs. 53.7%），但两者对移植肾远期存活以及患者长期生存率影响无差异。Nicholson等[10]的研究则发现，与传统的静态低温保存相比，将浅低温（32℃～36℃）灌注技术用于ECD供肾能够降低术后DGF的发生率（36.2% vs. 5.2%）。值得注意的是，该方法的保存液采用具有携氧能力的红细胞，保留了供肾的排尿功能，能够更好的模拟肾脏的生理功能，具有较好的模式创新性。除了减少供肾缺血再灌注时间，如何最小化围术期供肾缺血再灌注损伤诱发的氧化应激及炎症反应也是降低术后DGF发生率的策略之一。Thuillier等[11]通过建立猪DCD供肾移植模型发现，与单纯的UW保存液相比，将具有抗氧化应激作用的环糊精姜黄素（Cyclodextrin-complexed Curcumin，CDC）加入UW保存液能够有效的减轻肾组织损伤及明显延长移植后受体的生存率（41.7% vs. 83.3%）。鉴于CDC在临床及临床前期研究中良好的安全记录及该方法并不明显增加现存保存方案的复杂性，这一改良保存配方可能具有较好的临床推广价值。

3 肾移植围术期的麻醉

肾移植手术围术期麻醉的管理既应满足手术者的需求，又应考虑受体的病理生理变化，对于DBD来源移植肾还应考虑移植前药物对供肾的影响。因此，选择合适的麻醉方法、减少围术期肾移植相关药物对供受体肾功能的扰乱及良好的液体管理是保证肾移植术成功的重要环节。

3.1 肾移植术麻醉方法的选择

全身麻醉及椎管内麻醉均是肾移植术常用的麻醉方法。椎管内麻醉能够有效阻断肾交感神经，扩张肾血管，有利于维持肾血流及肾灌注压。全身麻醉则具有肌肉松弛良好，易于维持血流动力学稳定的优点，同时能够避免椎管内麻醉后可能发生的硬膜外血肿、术中躁动等并发症。既往的研究表明，采用硬膜外麻醉或全身麻醉方法，两者对受体移植肾术后早期的功能（如：尿量、血清肌酐、血清肌酐清除率）影响无明显差异[12]。值得注意的是，尽管第8版米勒麻醉学推荐使用全身麻醉方法作为肾移植手术的首选方案，但近期有研究发现，与单纯全身麻醉相比，全麻复合硬膜外麻醉能够有效降低肾移植术后患者体内的应激反应（如：胰岛素抵抗指数、IL-6、TNF-α等），减少患者的住院时间[13-14]。因此，对于部分凝血功能正常的患者，采用全麻复合硬膜外麻醉的方法可能是更好的选择。

3.2 围术期肾移植相关药物对供受体肾功能的影响

原则上，围术期肾移植相关药物的选择均需满足无肾毒性或有利于肾功能保护的要求。常用的镇静和镇痛药物除恩氟醚、吗啡和哌替啶具有明显肾毒性外，均可选用于肾移植手术的麻醉[15]。现已明确，去极化肌松药琥珀酰胆碱可用于术前血钾水平正常的肾移植患者[14]。然而，考虑到非去极化肌松药顺式阿曲库铵所具有的作用强、不依赖肝肾代谢、无蓄积作用、对心血管影响轻微及普遍应用等优点，琥珀酰胆碱即使可用，在肾移植术中也非首选。

尽管肾移植术的麻醉用药已经相对明确，然而恰当的心血管活性药物的选择仍存在许多争议。2001年，一项回顾性研究发现，儿茶酚胺类药物用于供体复苏可明显改善患者术后4年移植肾的存活率[16]。然而，2007年的另一项研究采用多元Logistic回归分析却发现，肾上腺素用于脑死亡患者的复苏治疗是移植术后肾功能延迟恢复的独立危险因素[17]。多巴胺是肾移植手术患者常用的儿茶酚胺类药物。有意思的是，肾移植术围术期将多巴胺用于供体和受体可能会对移植肾产生截然相反的作用。Schnuelle等[18]研究发现，在DBD供肾术前至夹闭供肾动脉时（中位时间344 min）使用4 μg/（kg·min）多巴胺预处理供体，可以减少移植术后患者1周内的透析发生率。Ciapetti等[19]则发现，术中开放肾动脉后即开始使用2 μg/（kg·min）多巴胺的患者，其ICU停留时间延长，6个月时死亡率更高。此外，欧洲最佳临床实践（European Renal Best Practice，ERBP）指南里也明确指出：不推荐肾移植术后早期使用多巴胺，该药的使用并不会改善移植肾功能及存活率[20]。鉴于此，如何选择适当的血管活性药物进行受体肾功能的保护可能仍有待于进一步的研究加以证实。

3.3 肾移植手术液体管理

对于供体而言，良好的液体管理需要综合考虑所有捐献器官的功能状态，采用合理的预充以保证供肾的质量；对于受体则需要全盘考虑终末期肾病患者的一系列病理生理改变、移植肾的灌注及预防心肺功能障碍。近期，目标导向的液体治疗（Goal-directed Fluid Therapy，GDFT）方案受到了麻醉界的重视。该方法的理念以尽可能减少心脏负荷，维持有效循环血容量，保证组织器官灌注为目标，采用实时、准确、连续的血流动力学和容量监测手段指导输液[21]。研究表明，围术期施行GDFT有助于患者重要脏器功能的快速恢复，减少并发症的发生，改善患者的预后[22-23]。值得注意的是，鉴于终末期肾病患者常伴有高血压、充血性心力衰竭、水电解质及酸碱失衡等一系列病理生理改变，加上术前透析治疗等因素的影响，在移植肾开放前往往需要纠正术前血容量不足（择期）或超负荷（急诊未经充分透析）；而移植肾开放后即需要保证充足的血容量和肾脏灌注量，又要避免因心脏负荷过大而引发心力衰竭；在麻醉恢复期，则需要保证正常的肾灌注和右心负荷。因此，肾移植术围术期液体治疗的要求与普通手术存在明显差异，对麻醉医师术中液体治疗的管理提出了巨大的挑战。Othman等[24]发现，与恒速液体输注（10～12 ml/（kg·h）相比，动态的目标CVP导向液体治疗（肾移植手术开始至夹闭动脉：CVP 5 mmHg；受体手术开始至肾动脉吻合开放：CVP 15 mmHg ；吻合后至手术结束：（CVP 8～10 mmHg）更有利于维持循环稳定，促进术后移植肾的功能，提示常规、单一的GDFT方案可能也并不能满足手术的需求，在手术各阶段采用不同的GDFT方案动态的维持心脏负荷与肾灌注之间的平衡可能才是改善移植肾功能及存活率的有效策略。CVP作为一种反映心脏负荷的静态指标，主要是都是通过压力代替容积的方法反映心脏前负荷，会受到心室顺应性、心肌收缩力、血管活性药物、机械通气等诸多因素的影响，不能准确反映心脏前负荷情况，且不能预测患者对扩容治疗的反应性。每搏量变异度（Stroke Volume Variation，SVV）是在机械通气条件下，测定单位时间内每搏输出量的变异程度，反应液体治疗效果，能够更准确判断前负荷状态，从而预测心脏储备能力。研究显示，SVV在预测心脏对容量负荷的反应方面优于CVP等静态参数[25]。目前，我院针对肾移植术受体的动态GDFT进行了探索，初步发现移植肾开放前维持SVV于10%～15%、移植肾开放后维持SVV＜10%、麻醉恢复期持SVV于10%～15%，能够降低术后DGF的发生率，但是否能够改善移植肾远期存活以及患者的长期生存尚需后期随访研究。为了及时有效的评估肾移植患者真实的血容量及肾灌注状态，实现动态、个体化的监测，以动态指标代替静态参数进行监测应是肾移植术中液体管理的研究方向。

4 结语

肾移植手术的成功有赖于协调受体的调控与供肾的保护，做到“土壤”与“种子”的兼顾，从而改善移植肾的预后。革新供肾保存模式，优化供体预处理及动态的GDFT可能是提高肾移植手术质量的新方向。尽管国内外对于肾移植手术进行了诸多的研究，然而肾移植相关证据仍处于积累阶段，大量的研究结果尚存在争议。因此，开展高水平的随机对照试验及进行更多的系统评价是解决肾移植手术临床难题的首要工作。

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Research Progress on Renal Function Protection During Perioperative Period of Kidney Transplantation

ZHANG Yanping MIN Su Department of Anesthesiology, The First Affiliated

Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Renal transplantation is an effective method for end-stage renal disease treatment, which can improve the survival rate of these patients and their life quality. To attach importance to the innovation of donor kidney preservation technique and mode as well as the preservation solution formula are the hot spots for the renal protection. To reduce the side effects of the durgs on graft function and improve the liquid management during the perioperative period of renal transplantation are important to the success of this surgery. The new direction of improving the quality of kidney transplantation is to optimize the donor pretreatment and dynamic goaldirected fluid therapy.

renal transplantation; donors after brain death; donors after cardiac death; expanded-criteria donor; goal-directed fluid therapy

R617

A

1674-9316（2017）01-0131-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．01．087

重庆医科大学附属第一医院麻醉科，重庆 400016

闵苏，E-mail：zhangyp8415@163．com