子宫肌瘤与不孕症的新概念及最新药物治疗

崔冠濠

台湾高雄荣民总医院妇女医学部生殖医学中心

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子宫肌瘤与不孕症的新概念及最新药物治疗

崔冠濠

台湾高雄荣民总医院妇女医学部生殖医学中心

1 子宫肌瘤与不孕症

1.1子宫肌瘤的形成

子宫肌瘤为妇女最常见的盆腔肿瘤，目前认为其形成的机制与雌激素和孕激素的刺激有关。正常子宫肌层干细胞受雌激素及孕激素的刺激会形成正常的子宫肌层细胞。然而，因为本身基因突变或环境因素的影响，导致子宫肌层干细胞基因变化及表观遗传改变，子宫肌层干细胞受雌激素及孕激素的刺激，不是朝正常肌肉细胞的方向分化，而是形成了肌瘤[1-2]。

1.2子宫肌瘤导致不孕的机制

子宫肌瘤可影响生育，引起不孕、流产和不良妊娠结果。子宫肌瘤可通过7种途径导致不孕[3-7]：①造成子宫腔解剖构造的扭曲；②影响子宫内膜，减少着床的黏着因子、生长因子的表达，造成子宫内膜容受性降低；③引起炎症反应，造成慢性子宫内膜炎症；④影响子宫收缩，造成子宫异常收缩；⑤影响血管新生，造成子宫血流异常；⑥造成输卵管的扭曲或阻塞；⑦干扰正常内分泌功能。

1.3子宫肌瘤对妊娠的影响

研究显示，子宫黏膜下肌瘤导致妊娠率、着床率和活产率明显降低，流产率明显增加[8-9]。直径>3cm的子宫肌层肌瘤，即使未导致子宫腔扭曲变形，也会造成妊娠率和活产率明显下降[10-13]。而子宫浆膜下肌瘤则不会影响妊娠率和活产率[14-15]。

子宫肌瘤切除术除了恢复子宫解剖学结构外，还使重要的着床因子HOXA-10、HOXA-11的表现明显增加，从而增加子宫内膜容受性[16]。研究显示，子宫肌瘤切除后，子宫蠕动频率由每3min平均4次降至0.5次，降低了子宫的异常收缩[17-19]。因此，切除子宫肌瘤应能增加妊娠率，但这是对子宫黏膜下肌瘤而言，对于子宫肌层肌瘤， 有些研究认为切除子宫肌层肌瘤可增加妊娠率[20]，而有些研究则不这么认为[9]。2016年Zepiridis等[21]提出，子宫肌层肌瘤若≥4cm，切除后可增加妊娠率，若肌瘤<4cm，切除后对妊娠的影响不明确。

1.4子宫肌瘤切除术适应证-不孕症的观点

子宫黏膜下肌瘤对于妊娠的影响较大，可降低70%以上的妊娠率[22]。切除子宫黏膜下肌瘤后明显改善生殖预后和胚胎移植(ET)的妊娠率，故若发现必须切除。至于子宫肌层肌瘤>3cm仅降低约30%的妊娠率[22]，因此，一般不会立即切除子宫肌层肌瘤，若是多次ET失败或多次流产，才考虑将其切除。

2 子宫肌瘤的最新药物治疗

雌激素及孕激素在促使肌瘤生长的过程中扮演着重要的角色。2013年Bulun[1]指出，雌激素只起辅助作用，其促使产生更多的孕激素受体，而孕激素起主要作用，孕激素作用于孕激素受体可促使肌瘤细胞增生并抑制其凋亡，且能增加细胞外基质的形成，进而促使肌瘤的生长。子宫肌瘤最新的治疗药物为选择性孕激素受体调节剂 (SPRMs)，选择性系指其作用有组织特异性，在不同的组织有不同的作用，可能是激动剂、拮抗剂或混合型激动-拮抗剂的作用。起什么作用则根据组织中与其一起作用的因子是共同活化因子，还是共同抑制因子而定[23]。SPRMs具有抑制孕激素的作用，因此能有效控制肌瘤生长及减轻症状，RU486是世界上第一个SPRMs，经过不断地研发，目前最新的SPRMs为醋酸乌利司他(ulipristal acetate)。

2.1醋酸乌利司他的作用

醋酸乌利司他可直接作用于子宫肌瘤，具有拮抗孕激素受体的作用，因此，可抑制肌瘤细胞增生，促使肌瘤细胞凋亡，并减少细胞外基质的形成，进而抑制肌瘤的生长。另外，醋酸乌利司他可扮演孕激素的作用，负反馈抑制下丘脑、垂体分泌卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)，进而降低雌激素，抑制排卵，孕激素产生也减少[24-25]。

2.2醋酸乌利司他的治疗效果

醋酸乌利司他的治疗效果主要来自PEARL I、II、III、IV期的研究，研究成果皆发表于国际权威性的杂志[26-29]。①对于经血量的控制：使用1个疗程(约3个月)，超过90%的患者获得控制，约80%达无月经，此效果与促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa) 相当。醋酸乌利司他的作用迅速，仅需7天即可控制经血量，而GnRHa则需30天。②对于肌瘤大小的控制：使用1个疗程(约3个月)，肌瘤体积可减少约38%，持续使用，肌瘤体积持续减少，2个疗程可减少约54%的肌瘤体积，4个疗程可减少约67%。

2.3醋酸乌利司他的应用

醋酸乌利司他除能有效控制经血量外，还能使肌瘤缩小并软化。①用于肌瘤切除手术前：使肌瘤缩小，尤其是腹腔镜或子宫镜手术前，可缩短手术时间及减少出血；另外可软化肌瘤，不论是剥离肌瘤，还是切削肌瘤都快速许多，大大提升手术的顺畅程度。②用于ET疗程前：超过3cm的子宫肌层肌瘤患者可在ET疗程前使用，以减小肌瘤体积，增加ET成功率。

2.4醋酸乌利司他的副作用

醋酸乌利司他的副作用小，因副作用而停药的比率低(<5%)[29]，常见的副作用包括头痛、潮热、腹痛、恶心等[26-27]，而潮热发生的比率明显比GnRHa少很多(26%比65%)[27]。醋酸乌利司他最引人注意的副作用是其会造成子宫内膜变化，称为孕激素受体调节相关子宫内膜变化(PAECs)[30-31]，将近60%的患者会出现PAECs[26-27]。研究显示，PAECs为良性且可逆的变化，停药后数个月即可恢复[27-28]。

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10.3969/j.issn.1004-8189.2017.07.001

2017-07-02

[责任编辑：张 璐]