生长激素对IVF-ET结局影响的研究进展

李肖肖 王 珊 于彩虹 综述 刘梅梅 审校

哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科(150086)

·综 述·

生长激素对IVF-ET结局影响的研究进展

李肖肖 王 珊 于彩虹 综述 刘梅梅*审校

哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科(150086)

随着辅助生殖技术的不断发展与成熟，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)满足了越来越多不孕症患者的生育要求。生长激素(GH)不仅对人的生长发育起到重要的促进作用,也参与了人类生殖的诸多过程，是调节人类生殖的一个重要激素[1]。目前有资料显示GH与IVF-ET结局密切相关，但二者之间的具体相关性尚不明确。本文主要针对GH与IVF-ET结局关系的研究进展做一综述。

1 GH的主要生理作用

GH是由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种单一肽链的蛋白质激素,含有191个氨基酸残基，分子量22 000，分子结构与垂体泌乳素(PRL)和胎盘生乳素(hPL)具有同源性。GH的合成与分泌主要受下丘脑产生的生长激素释放激素(GHRH)和生长激素抑制激素(GHIH)的双重调节,具有促进生长、调节代谢的作用。GH发挥生理作用主要通过两种途径，一是先作用于肝脏等器官产生胰岛素样生长因子-I(IGF-I)，再通过内分泌、旁分泌或自分泌途径作用于靶器官；二是直接作用于靶器官调节生理代谢。以上两种途径都必须先与靶细胞膜表面的生长激素受体(GHR)结合而发挥生物学效应。

2 GH与生殖

生殖系统中有GHR表达，GH可通过GHR直接影响卵巢功能。多种动物如牛、鸡、鼠、灵长类等的生殖系统被证实有GHR[2]，GHR可以表达在颗粒细胞、卵泡膜细胞、卵母细胞、卵丘细胞、子宫、胎盘、乳腺中[3]。近年来研究显示[4]，GH可促进性成熟及性腺细胞增殖，有利于卵泡发育和成熟，提高卵巢对促性腺激素的反应，调节类固醇生成，增强子宫内膜容受性，促进胚胎发育。

2.1 GH与女性生殖

GH对下丘脑-垂体-卵巢轴具有一定的调节作用，影响卵巢的成熟和卵泡的周期性发育及排卵。青春期前GH分泌不足的女性患者，可表现为卵巢成熟障碍，导致青春期发育延迟；青春期后GH分泌不足的女性患者，可表现为卵巢对促性腺激素(Gn)的敏感性下降，故常将GH的储备功能作为判断卵巢对Gn反应性的敏感指标之一。目前认为卵巢是GH作用的靶器官之一，可通过GH受体介导或通过IGF系统介导作用于卵巢，并影响类固醇激素的生成。卵巢细胞产生的类固醇激素参与卵泡的募集、卵母细胞的成熟、排卵、黄体功能、囊胚的植入以及下丘脑-垂体-卵巢轴的调节。在卵巢细胞中已经发现GH受体的mRNA和蛋白，对Gn的功能起着重要的调节作用，其可能影响卵泡和配子的成熟，进而对生育有促进作用[5]。

国外有文献报道给羊注射GH可以使其子宫内膜腺体密度增加，分泌功能增强，子宫乳蛋白分泌增多，提高子宫的容受性[6]。Bassiouny等[7]对部分年龄>40岁和对促排卵药物低反应的妇女联合应用Gn和GH，GH可增强卵巢对Gn的敏感性，改善卵巢的功能，间接调节卵泡的发育，改善卵子质量及获得更多的成熟卵子，改善子宫内膜的微环境，提高子宫内膜的容受性，从而提高IVF-ET的妊娠率。

2.2 GH与男性生殖

睾丸是男性生殖系统的核心，下丘脑和垂体共同参与调控睾丸类固醇激素的合成和精子的发生。很多研究表明， GH和IGF-Ⅰ与哺乳动物睾丸功能有关。GH能增强睾丸间质细胞(Leydig 细胞)合成睾酮，与卵泡刺激素(FSH)协同作用于睾丸支持细胞(Sertoli 细胞)以调节生精功能。GH直接或通过作用于Sertoli细胞及刺激IGF-Ⅰ生成间接作用于睾丸，影响精子的活动力[8]。已有研究表明[9]，用GH治疗少、弱精子的男性患者后，血清IGF-I水平明显增高，精子活性及精液中IGF-I水平明显增加，提示GH可能刺激睾丸支持细胞和/或间质细胞产生IGF-I，以自分泌/旁分泌形式促进精子成熟，增加精子活性。GH对严重原发性少精患者无明显增加精子数量的作用，对于Gn不足的性腺机能减退无精症患者，应用Gn-GH联合诱导精子发生并不能改善无精症。推测男性少精、弱精合并GH相对缺乏者或许可作为GH治疗指征。另有研究发现GH缺陷小鼠，经GH治疗可促进IGF-Ⅰ分泌和增加活动精子的总量[10]。但GH在男性不育治疗中的价值尚有待进一步大样本的临床研究加以证实。

3 GH与IVF-ET

关于GH与IVF-ET结局的关系虽已有文献提及，但尚无定论。有研究认为[5]，GH可以改善IVF-ET的妊娠结局；但也有研究认为，GH与IVF-ET结局并无明显联系，但控制性超促排卵(COH)中合用GH可能结局更好[11]。近年来，研究显示GH可上调IGF的局部合成，增强Gn对粒细胞和卵泡膜细胞的作用，增加促黄体生成素(LH)受体水平和刺激卵巢芳香化酶活性，从而增强外源性Gn的作用，改善卵巢超促排卵的反应，提高卵巢低储备患者的临床妊娠率及新生儿出生率[12]。Lattes等[13]研究显示小剂量GH能够促进卵母细胞成熟从而提高临床妊娠率。一项关于卵巢储备功能低下的meta分析显示[14]，GH用于高龄(>35岁)卵巢低储备患者IVF-ET周期，于Gn启动排卵日加用GH 4.5 U/d×5d，其临床妊娠率及新生儿出生率略高于对照组。提示加用GH在改善卵巢反应性及助孕结局方面具有一定的作用。但目前GH在辅助超排卵方案中对其用药指征、剂量及方法尚未获得共识，需进一步研究证实。也有研究认为促排卵过程中添加GH 并不改善对卵巢功能储备良好者IVF-ET患者的妊娠结局[15]。

4 GH影响IVF-ET结局的可能相关机制

在IVF-ET助孕治疗中,胚胎的成功种植依赖于胚胎的质量和子宫内膜的容受性。GH对卵泡的发育、精子的生成、卵巢的功能均有影响，另外其还与子宫内膜的容受性密切相关。

4.1 GH对卵巢反应性的影响

Gn并非是调节卵巢功能的唯一因素，许多生长因子均可能参与卵巢的功能调节。GH是多效性、多功能的激素，作用于卵巢影响配子的形成、类固醇的生成、性腺分化及Gn的分泌和应答[11]。体内注射GH会导致血液循环中IGF-I水平升高，而IGF-I能激活卵巢功能。GH水平显著降低或垂体GH贮备状况差者，卵巢对超促排卵反应性降低，其所用的Gn用量显著增加。使用GH可提高外周血中IGF-I的水平，协同Gn增加LH受体水平，改善卵巢对超排卵的反应性[16]。GH还可显著增高卵巢基质动脉血流收缩期血流速度(PSV)[17]，改善卵巢内营养状态及微环境，提高卵巢的反应性。一项卵巢反应不良病例对照研究[18]显示，GH可改善卵巢反应不良患者IVF-ET结局。其机制与提高卵泡液IGF-I水平、改善卵子和胚胎质量有关。在进一步的实验研究中，发现联合应用GH能显著提高卵泡液IGF-I水平、黄素化颗粒细胞StARmRNA和蛋白质的表达水平,StAR蛋白表达增加将有利于黄体功能恢复与早期妊娠的维持。但也有一项meta分析结果提示，对于卵巢低反应患者应用GH,可以提高hCG注射日的血清雌二醇(E2)水平、MⅡ卵母细胞数、双原核(2PN)数、可利用胚胎数，但种植率和临床妊娠率与对照组相比无统计学差异[11]。以上两种不同的结论可能与研究对象的筛选及实验方法不同有关。

4.2 GH对卵泡和胚胎质量的影响

GH及各类生长因子对卵泡早期和晚期发育有重要意义，可促进细胞增殖和抑制凋亡，调节Gn非依赖性早期卵泡发育和Gn依赖性晚期卵泡生长，影响配子的形成。人类早期卵泡的卵母细胞和颗粒细胞有GH和GHR蛋白以及mRNA的表达[19],提示GH 在卵泡的生长发育过程中发挥效应；一项关于山羊窦卵泡的研究结果提示，GH间接调控卵泡的早期发育阶段,而通过GHR直接控制晚期卵泡的形成[20]。免疫荧光证实[19]，人类卵母细胞膜周有GHR表达，GH可直接作用于卵母细胞。GH可以上调自身受体，提高线粒体活性，但随着年龄的增长，GHR在卵母细胞的表达下降，有功能的线粒体也下降，因生物能量不足，故卵泡发育受阻，染色体分离障碍，导致受精失败。在高龄妇女中使用GH，可以上调GHR，提高线粒体功能，从而起到改善卵母细胞质量的作用[19]。在缺乏GH受体和GH结合蛋白的小鼠卵巢中，尽管通过外源性Gn治疗后，其卵泡数仍明显减少。GHR敲除鼠卵巢的窦前与窦卵泡数目明显少于野生小鼠，给予IGF-Ⅱ治疗后可增加始基卵泡数目并减少闭锁卵泡[11]。GH在Gn协同下通过提高对Gn的敏感性和降低卵泡凋亡等机制，促进早期卵泡的生长和卵母细胞成熟、增加卵泡的数量并防止闭锁，提高卵子质量而使受精率明显增高[21]。

临床应用中发现，在促排卵中加用GH组的2PN受精率及优质胚胎数均显著高于对照组，胚胎种植率和临床妊娠率也显著增高[6]。这一结果提示，加入GH后能够更多地募集卵子，刺激卵子恢复减数分裂达到最后成熟，进而可以改善胚胎质量。其作用机制可能是由于GH直接诱导卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞产生IGF-Ⅱ，后者通过旁、自分泌作用调节卵巢功能并间接影响卵母细胞成熟有关。

4.3 GH对子宫内膜容受性的影响

有学者认为GH能够改善IVF-ET结局，主要与其可能对子宫内膜的影响有关[22]。GH作用于子宫内膜的GH受体，改善子宫内膜局部血液循环，增强雌、孕激素受体敏感性，协调着床因子间相互关系及表达，使胚胎易于黏附于内膜，提高胚胎种植率[21]。GH可促进卵巢E2的分泌，增加子宫内膜的厚度，改善子宫内膜容受性。Momeni等[23]的meta分析显示，GH应用于促排卵过程中能明显增加子宫内膜厚度及改善子宫内膜形态，临床妊娠率明显升高，其作用机制可能是GH促进了子宫内膜血管内皮生长因子-1、白血病坏死因子及基质金属蛋白酶9的表达，子宫内膜腺体增生、腺腔的扩大及血管生长、调节和分化，使内膜间质更加丰富，改善了子宫内膜的生殖功能有关。也有相关研究认为，GH通过增加卵巢内IGF-1的合成，增加垂体分泌FSH效应，并促进颗粒细胞分泌功能，使体内雌激素的水平增加而促进内膜发育；此外GH可直接促进细胞的有丝分裂，加速细胞的增殖，使内膜组织增生，分泌功能旺盛，从而改善内膜声像学特征[15]。

综上，虽尚不能将GH作为预测IVF-ET结局的指标，但GH对人类生殖发挥着一定作用。目前国内外有关GH对IVF-ET结局影响的研究结论差异较大，可能与多种实验因素及纳入样本不同有关。另关于给予GH辅助治疗改善临床IVF-ET结局的评估相对较少，具体作用机制尚不明确。因此，对于GH在临床上广泛的应用，仍然需要大样本前瞻性的研究来进一步阐明。更值得关注的是，男性体内的GH水平是否也与IVF-ET结局相关，尚无详尽的大样本研究。

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[责任编辑：王丽娜]

2016-06-23

2016-09-12

*通讯作者：mm7723@163.com