浅析药用玻璃包装与注射液之间的相容性

方旻 曲亚南 许慧 谢新艺 徐苏华 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

浅析药用玻璃包装与注射液之间的相容性

方旻 曲亚南 许慧 谢新艺 徐苏华 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

药用玻璃包装与注射液之间的相容性会影响到药品的质量，文章总结药物与玻璃之间常见的几种相互作用及相关机制，以期为药厂在挑选注射液玻璃包装材料时提供参考。

相容性 药用玻璃包装

玻璃是包装注射液的传统材料，其在输液瓶上的应用已有百年的历史。玻璃作为包装材料具有光洁、易消毒、耐腐蚀、耐磨、容积稳定等优点。在过去相当长的一段时间内，制药企业在新药研发中关注药品的安全性时，往往只考虑药物自身的安全问题对于能够影响药品质量的潜在因素——药物制剂的包装材料，并未引起足够的重视。但其实注射液无论是从药品与包装材料发生相互作用的可能性，还是从给药途径的风险程度来分析都是属于高风险级别的。近年来，玻璃与注射液的相容性研究逐渐引起了公众的关注。

1.注射液包装玻璃的品种

目前用于包装注射液的玻璃包装形式主要有输液瓶、安瓿、模制瓶、管制瓶、卡式瓶等。玻璃的材质又可分为中性硼硅玻璃、高硼硅玻璃、钠钙玻璃和低硼硅玻璃。中性硼硅玻璃和高硼硅玻璃称为硼硅玻璃，具有良好的耐水性、耐化学腐蚀性和热稳定性。发达国家现在普遍使用这类玻璃来做注射制剂的包装。钠钙玻璃由于其内表面有一层很薄的富硅酸，因此具有不同程度的耐水性，用于输液瓶上的钠钙玻璃都要进行内表面处理。低硼硅玻璃是我国特有的玻璃。

2.不同品种相容性分析

不同材质的玻璃与注射液之前的相容性问题不容忽视。硼硅玻璃具有良好的化学稳定性，与药品的相容性较好。钠钙玻璃和低硼硅玻璃虽然可以满足大部分药品的包装需求，但一些研究表明对于一些特殊药品，这两种材质并不适用。主要表现在注射剂出现了玻璃脱片、pH值改变、重金属离子溶出、生物制剂的效价降低等现象。

玻璃的脱片，就是通常说的悬浮在药液中的闪光薄片，其原因是玻璃受到了侵蚀作用，药物与玻璃接触，在两者界面发生了一定的反应，形成了难溶性的硅酸盐类物质，最后在内部应力或热膨胀的作用下，从玻璃表面剥离下来，形成所谓的脱片。酸性、碱性、中性、盐等介质都可能对玻璃发生侵蚀作用。一般认为，在酸性及中性介质中，侵蚀是以介质与玻璃之间的离子交换为代表性的反应；而另一形式的侵蚀反应（主要发生在碱性溶液中）的特点是玻璃网络结构的解聚[1]。玻璃的脱片对注射液质量的影响是显而易见的，它会影响药液的澄明度、可见异物等相关性能。如若含有脱片的注射剂注入人体后，注射液中较大微粒可造成局部循环障碍，微粒过多可造成局部血管堵塞、供血不足和组织缺氧而产生水肿及静脉炎，还可引起过敏反应等。碳酸氢钠注射液、氨茶碱注射液等pH值较高的药品在采用低硼硅玻璃安瓿包装进行相容性研究时会出现脱片[2]。

玻璃受到药物的侵蚀作用时，除了可能会形成脱片，还有可能会伴随着碱性离子的释放和溶出，进而影响药液的pH值。药品对于玻璃的侵蚀程度，一般是液体大于固体，碱性大于酸性，特别是强碱的水针剂对药用玻璃瓶的化学性能要求更高。碱介质对硅酸盐玻璃具有很强的侵蚀能力，这是由于它的侵蚀特点所决定的。由于碱中的OH–是一种亲核剂（侵蚀对象是结构中电子缺少的部分），而玻璃中组成网络结构主体的硅原子比较容易受到亲核剂侵蚀，最终导致硅氧键的断裂。环境、药品性质、接触条件等均可影响到玻璃的碱溶出量[3]。

另外，同一材质的玻璃输液瓶的化学稳定性并不相同，部分研究人员发现对于某些厂家生产的玻璃输液瓶灌装氯化钠注射液后经过灭菌周期，氯化钠注射液的pH值由5.5上升到7.8，但对于其他厂家生产的玻璃瓶却没有出现pH值明显升高的情况[4]。这可能与玻璃输液瓶厂家的原料产地和生产工艺有关。

此外，某些药物在玻璃输液瓶中会发生吸附现象。例如一些研究表明玻璃输液瓶可对胰岛素产生一定的吸附作用，试验结果表明当胰岛素溶液pH为5时，吸附作用最大，吸附率约为30%；并发现随着pH值增大（pH＞5），对胰岛素的吸附逐渐减小[5]。其原因是胰岛素在其等电点（pH5.5）时，胰岛素疏水性最大。但胰岛素溶液离子强度对胰岛素的吸附作用影响不大。

为了解决这类侵蚀问题，一方面要改变玻璃及其内表面的化学组成，使之能较好地抵抗药液的侵蚀；另一方面药液可适当调整pH值，改变药液侵蚀玻璃的存在条件。

3.影响药品与包装玻璃相容性的一般性因素

药品包装形式不当、包装材料选择不当、贮存环境的影响、都会给药品的质量带来一定的负面影响。用于盛装各类注射液的玻璃容器同注射液之间应具备良好的相容性，即保证在药品的生产、贮存及使用中不能因玻璃容器化学性能的不稳定，相互之间的某些物质发生化学反应而导致药品的变异或失效。

药用玻璃与注射剂药物之间的相容性已引起监管部门的重视，2012年国家食品药品监督管理局发布的食药监办注[2012]132号文件《国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》中明确指出注射剂产品与所用玻璃的相容性研究应符合YBB00142002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》；对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121˚C颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HCl级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。

而药厂在研发之初为药品挑选玻璃包装时，应重点关注玻璃与拟包装药物的相容性，包括了玻璃中是否有物质会迁移进入注射液中，同时注射液中的活性物质及相关辅料是否会被玻璃材料吸附。例如，血液制剂、疫苗等高档药品必须选择硼硅玻璃材质的玻璃容器，各类强酸、强碱的水针制剂，特别是强碱的水针剂也应选用硼硅玻璃材质的玻璃容器。

[1] 何世英, 袁怡松, 许淑惠. 安瓿脱片问题的探讨[J]. 玻璃与搪瓷, 1984,12(5):9-14.

[2] 何瑞玲, 赵霞, 杨会英, 等. 对《国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》的浅析[J]. 医药与包装, 2013,5(1):4-7.

[3] 蔡根生, 黄守中, 洪越人. 药用玻璃的碱溶出量试验[J]. 玻璃与搪瓷, 1984,12(5):22-31.

[4] 朱柳萌. 玻璃输液瓶对氯化钠注射液pH值的影响[J]. 南昌大学学报医学版, 1999,39(s1):348.

[5] 浅川直树, 等. 高效液相色谱法测定输液玻璃容器表面对胰岛素的吸附作用[J]. 药学杂志, 1983,103(5):518.

Analysis on the Compatibility Between Pharmaceutical Glass Container and Injection

FANG Min QU Ya-nan XU Hui XIE Xin-yi XU Su-hua Guangdong Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Institute (Guangzhou 510663)

The quality of injection could be infuenced by the compatibility between its glass container and drugs. The interaction was be discussed in this paper, which could be a reference for pharmaceutical glass container .

compatibility, pharmaceutical glass container

1006-6586(2017)09-0028-02

R197.39

A

2017-02-13