2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》更新解读

邵仟仟，林国乐

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2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》更新解读

邵仟仟，林国乐*

本文对2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》进行了解读。与2016.V2版《NCCN结直肠癌诊治指南》相比，新版指南做出了一些能改变临床实践的更新，其中最为重要的几点包括：(1)建议服用小剂量阿司匹林作为结直肠癌(CRC)术后的二级化学预防；(2)RAS野生型转移性CRC(mCRC)的一线靶向治疗中，表皮细胞生长因子受体(EGFR)单抗仅限于左半结肠癌患者；(3)可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗中不推荐使用靶向药物；(4)推荐程序性死亡受体(PD-1)单抗用于MMR突变(dMMR)/MSI-H的mCRC之末线治疗。

结直肠肿瘤；NCCN指南；2017.V1版更新

邵仟仟，林国乐.2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》更新解读[J].中国全科医学，2017，20(6)：635-638.[www.chinagp.net]

SHAO Q Q,LIN G L.Interpretation of updatedNCCNGuidelinesforColonCancerandRectalCancer(Version 1.2017) [J].Chinese General Practice，2017，20(6)：635-638.

2016年11月23日美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在线发布了2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》，本文主要针对2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》与2016.V2版《NCCN结直肠癌诊治指南》相比较，为重要的几点更新内容进行详细解读。

1 术后二级预防：建议服用小剂量阿司匹林

在2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“术后监测”(survivorship)部分，将小剂量阿司匹林推荐为结直肠癌(colorectal cancer,CRC)术后的“二级化学预防”(secondary chemoprevention)。

大量数据显示，CRC确诊后给予小剂量阿司匹林治疗，可降低疾病的复发和死亡风险[1-3]。

2012年LIAO等[1]发表在《New England Journal of Medicine》上的研究显示，将阿司匹林用于CRC的二级预防，可延长患者的生存时间，且其作用机制可能与PIK3CA基因突变相关。这篇研究的发表引发了全球对该领域的研究热潮，而后陆续有研究证实阿司匹林在CRC的二级预防中具有重要作用。

2013年MCCOWAN等[2]发表在《European Journal of Cancer》上的研究证实，CRC确诊后口服阿司匹林可降低患者的全因死亡率和CRC特异性死亡率。该研究纳入了1997—2006年在英国泰赛德区注册的CRC患者共2 990例，均随访至死亡或研究结束，中位随访时间为7.13年；研究结果表明，与CRC确诊后未服用阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林的患者全因死亡率〔HR=0.67,95%CI(0.63，0.71),P<0.001〕、CRC特异性死亡率〔HR=0.58,95%CI(0.45，0.75),P<0.001〕均显著下降。

2016年BAINS等[3]发表在《Journal of Clinical Oncology》上的研究证实，确诊CRC后口服阿司匹林是改善CRC特异性生存期和整体生存期的独立因素。该研究纳入了2004—2011年在挪威注册的CRC患者共23 162例，其中6 102例患者在确诊CRC后接受口服阿司匹林治疗，中位随访时间为3.0年。结果表明，在接受阿司匹林治疗的患者中，共有2 071例(33.9%)患者死亡，其中1 158例(19.0%)患者特异性死亡；在未接受阿司匹林治疗的患者中，共有7 218例(42.3%)患者死亡，其中5 375例(31.5%)患者特异性死亡。多因素分析显示，确诊CRC后口服阿司匹林能够改善CRC特异性生存期和整体生存期。

目前已发表的支持将阿司匹林作为CRC二级预防的研究均为回顾性研究，前瞻性RCT研究尚在进行中。2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》中推荐将小剂量阿司匹林作为CRC术后的二级化学预防，表明该观点已得到学术界的一致认可，也将改变目前的临床实践。

2 RAS野生型转移性CRC(metastatic CRC,mCRC)的一线靶向治疗：表皮细胞生长因子受体(EGFR)单抗仅限于左半结肠癌患者

在2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“进展期或晚期疾病的全身治疗”(systemic therapy for advanced or metastatic disease)部分，更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向治疗(Cetuximab，西妥昔单抗；Panitumumab，帕尼单抗)在一线治疗中的使用限制为“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”，其是2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》一个重大更新。

大量数据表明，对于mCRC而言，原发肿瘤的部位会影响EGFR抑制剂在CRC中的疗效，左半mCRC预后显著优于右半mCRC[4-6]。

较严谨的数据支持来自2016年在美国临床肿瘤大会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)和欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)会议上报道的一项CALGB/SWOG 80405 Ⅲ期临床试验，其结果显示，在RAS野生型mCRC中，当肿瘤位于左半结肠时，用西妥昔单抗治疗的整体生存期比贝伐单抗长〔HR=0.77，95%CI(0.59，0.99)，P=0.04〕；而当肿瘤位于右半结肠时，用西妥昔单抗治疗的整体生存期比贝伐单抗短〔HR=1.36，95%CI(0.93，1.99)，P=0.10〕[4-5]。

2016年MORETTO等[6]发表在《The Oncologist》上的一篇文献也得到相似的结论。其是一项在意大利开展的多中心研究，共纳入75例RAS野生型mCRC患者，这些患者均接受EGFR单抗治疗。对RAS野生型左、右半mCRC患者的治疗结局进行比较后发现，RAS野生型左半mCRC患者对EGFR单抗的治疗应答率为41%，而RAS野生型右半mCRC患者无应答(P=0.003)。在RAS野生型左、右半mCRC患者中，中位无进展生存期分别为6.6个月和2.3个月〔HR=3.97,95%CI(2.09，7.53)，P<0.001〕。

以上研究均提示，RAS野生型右半mCRC不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少，这可能与分子机制有关。但2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》更新的具体内容，仅限定了抗EGFR靶向药物在右半mCRC的使用，却未对左半mCRC的靶向选择给出倾向性建议，这也可能是将来2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的争议所在。

3 可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗：不推荐靶向药物

在2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”(principles of the management of metastatic disease)部分，不推荐在可切除转移性疾病的新辅助治疗及辅助治疗中使用靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗。

对于初始可切除的mCRC肝/肺转移，有两种治疗策略：新辅助治疗+手术切除+辅助治疗；或手术切除+辅助治疗。

关于新辅助治疗方案，《NCCN结直肠癌诊治指南》一直以来均推荐“化疗+靶向治疗”，2005版《NCCN结直肠癌诊治指南》[7]推荐FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，2009版《NCCN结直肠癌诊治指南》[8]推荐Cet用于该领域KAS野生型患者的治疗。从此直到2016年，2016.V2版《NCCN结直肠癌诊治指南》对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet(KRAS/RAS野生型)。

2008年NORDLINGER等[9]等发表在《The Lancet》上的RCT研究(EORTC 40983)显示，在初始可切除的CRC肝转移患者中，术前FOLFOX新辅助化疗可延长患者的无进展生存期。该研究共纳入364例CRC肝转移患者，将患者随机分为3组：FOLFOX4新辅助化疗+手术组、手术+FOLFOX4新辅助化疗组、直接手术组，结果显示，与直接手术的患者相比，在术前或术后接受FOLFOX4新辅助化疗的患者3年无进展生存率绝对值提高8.1%(P=0.041)。该研究结果意义重大，自此《NCCN结直肠癌诊治指南》[7-8]和《ESMO结直肠癌诊治指南》[5]均推荐对于绝大多数初始可切除mCRC(具有预后不良因素者)采用新辅助化疗策略。

在EORTC 40983研究[9]基础上，人们开始探索在初始可切除mCRC的新辅助化疗中联合靶向治疗，期待西妥昔单抗能进一步提高疗效，但结果却不理想。2014年由PRIMROSE等[10]发表在《The Lancet Oncology》上的New EPOC研究是截至目前EGFR靶向治疗领域唯一的前瞻性Ⅲ期RCT，其结果显示，在KRAS野生型初始可切除的CRC肝转移患者中，与单纯化疗组相比，联合Cet靶向治疗能明显缩短患者的无进展生存期〔14.1个月vs.20.5个月,HR=1.48,95%CI(1.04，2.12),P=0.030〕。因此，《NCCN结直肠癌诊治指南》在2015年起就在相关部分中增加了一条警示说明，“对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议”。另一个靶向药物Bev至今尚无前瞻性RCT研究。因此，2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》中将该部分的推荐直接更新为“FOLFOX/CAPEOX(2A类证据，首选)或FOLFIRI(2B类证据)”，删除了靶向药物的推荐。

2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》“转移性疾病的治疗原则”的更新项目与国际另一大主流指南《ESMO结直肠癌诊治指南》[5]截然相反。2016版《ESMO结直肠癌诊治指南》在初始可切除mCRC围术期治疗模式的选择上，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”2个维度进行考量，其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”2个标准，肿瘤学预后信息则分为“极好”“好”和“差”3个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为，尽管该指南认为尚无明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分(CRS)的5个参数：转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血癌胚抗原(CEA)水平。总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要术前新辅助化疗。2016版《ESMO结直肠癌诊治指南》指出“技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的mCRC，对于如何才是最佳的术前治疗方案仍不确定，但由于这些患者‘治愈’的机会要小得多，因此，除了选择EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物，或FOLFOXIRI三药化疗单独或联合Bev”。对于这条推荐内容，《ESMO结直肠癌诊治指南》专家组给出的证据级别为V级，但专家组对此的共识度却是最高级别(>75%)，说明对于这个问题，尽管没有前瞻性证据，但在临床实践中已经达成共识[5]。

但针对2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》“转移性疾病的治疗原则”给出的截然相反的更新应该如何看待？国内部分学者对NCCN在新辅助化疗中完全删除靶向药物的更新持保留意见，核心就是“可切除”的标准问题。关于“可切除”的标准，临床研究和临床实践的使用标准从来就不统一，迄今为止，所有的以“手术切除”为主要目标的临床RCT，均把“可切除肝转移”定义为“数目<5个”，而事实上，在临床实践中或2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》中讨论的“可切除”常指单纯技术上的可切除，也就是说，没有考虑肿瘤学的因素，但这些患者需在临床研究中基本确定属于“不可切除”患者。因此，将EPOC、New EPOC的结果完全套用于这些“预后差”的可切除患者，显然是不合理的。相信2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的这一更新会继续成为业内人士和国际指南间的争议所在。

4 推荐程序性死亡受体(PD-1)单抗用于MMR突变(dMMR)/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗

在2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗。

2015年6月ASCO公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT01876511，为mCRC免疫治疗迎来突破性进展[11]。该研究旨在探索错配修复(mismatch repair-deficient，MMR)基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症中的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期患者，根据MMR状态将患者分为3组：dMMR的CRC组、MMR正常(pMMR)的CRC组以及dMMR的其他肿瘤组，给予抗PD-1免疫治疗药物Pembrolizumab治疗，主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率(irORR)和免疫相关的无疾病进展生存期。结果显示，dMMR的CRC组、pMMR的CRC组和dMMR的其他肿瘤组20周时的irORR分别为40%、0、71%，20周时的无疾病进展生存期分别为78%、11%、67%；dMMR组的中位无进展生存期和总生存期均无法获得，而pMMR的CRC组的无进展生存期和总生存期分别为2.2个月(HR=0.103，P<0.001)和5.0个月(HR=0.216，P=0.02)。ASCO公布结果的当天，《New England Journal of Medicine》即在线发表了这项研究的全文，可见其影响重大。2016年ASCO进一步扩大了dMMR的CRC组样本量，得出了相同的结果[12]。该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC，其不但为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展，还开启了免疫治疗的另一个新思路——基于基因/标志物富集的“精准”免疫治疗。众所周知，免疫治疗不是对所有癌症、某一癌症的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下来临床所面临的问题。尽管dMMR的CRC免疫治疗取得了突破性进展，遗憾的是，dMMR患者在mCRC中所占比例极小，仅为5%～8%，对于占较大比例的pMMR患者，提高疗效以及寻找其他的疗效预测标志物，仍然是个艰巨的任务。

以上4点是2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》重要的更新内容，且会对现有的临床实践产生重大影响。2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》其他更新内容还包括术后随访计划更为细化，增加了对疾病或治疗后遗症的管理，病理分期、淋巴结评估、可切除转移灶手术标准的微调等，本文未进行叙述分析，详见2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》原文。

作者贡献：林国乐进行文章的构思与设计，邵仟仟、林国乐撰写论文，林国乐进行论文修订并负责文章的质量控制及审校，邵仟仟、林国乐对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

[1]LIAO X,LOCHHEAD P,NISHIHARA R,et al.Aspirin use,tumor PIK3CA mutation,and colorectal-cancer survival[J].N Engl J Med,2012,367(17):1596-1606.DOI:10.1056/NEJMoa1207756.

[2]MCCOWAN C,MUNRO A J,DONNAN P T,et al.Use of aspirin post-diagnosis in a cohort of patients with colorectal cancer and its association with all-cause and colorectal cancer specific mortality[J].Eur J Cancer,2013,49(5):1049-1057.DOI:10.1016/j.ejca.2012.10.024.

[3]BAINS S J,MAHIC M,MYKLEBUST T,et al.Aspirin as secondary prevention in patients with colorectal cancer:an unselected population-based study[J].J Clin Oncol,2016,34(21):2501-2508.DOI:10.1200/JCO.2015.65.3519.

[4]Impact of primary(1°) tumor location on overall survival(OS) and progression-free survival(PFS) in patients(pts) with metastatic colorectal cancer(mCRC):analysis of CALGB/SWOG 80405(Alliance)[EB/OL].[2017-01-12].http://meetinglibrary.asco.org/content/161936-176.

[5]CALGB/SWOG 80405:Phase Ⅲ trial of irinotecan/5-FU/leucovorin(FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin(mFOLFOX6) with bevacizumab(BV) or cetuximab(CET) for patients(pts) with KRAS wild-type(wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum(MCRC) [EB/OL].[2017-01-12].http://meetinglibrary.asco.org/content/126013-144.

[6]MORETTO R,CREMOLINI C,ROSSINI D,et al.Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with ras and braf wild-type metastatic colorectal cancer[J].Oncologist,2016,21(8):988-994.DOI:10.1634/theoncologist.2016-0084.

[7]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Colon and Rectal Cancer.Version 2.2005[EB/OL].[2017-01-12].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.

[8]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Colon and Rectal Cancer.Version 2.2009[EB/OL].[2017-01-12].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.

[9]NORDLINGER B,SORBYE H,GLIMELIUS B,et al.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable livermetastases from colorectal cancer(EORTC Intergroup trial 40983):a randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371(9617):1007-1016.DOI:10.1016/S0140-6736(08)60455-9.

[10]PRIMROSE J,FALK S,FINCH-JONES M,et al.Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis:the New EPOC randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2014，15(6):601-611.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70105-6.

[11]LE D T,URAM J N,WANG H,et al.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J].N Engl J Med,2015,372(26):2509-2520.DOI:10.1056/NEJMoa1500596.

[12]Nivolumab {+/-} ipilimumab in treatment(tx) of patients(pts) with metastatic colorectal cancer(mCRC) with and without high microsatellite instability(MSI-H):CheckMate-142 interim results [EB/OL].[2017-01-12].http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/34/15_suppl/3501.

(本文编辑：毛亚敏)

Interpretation of UpdatedNCCNGuidelinesforColonCancerandRectalCancer(Version 1.2017)SHAOQian-qian,LINGuo-le*

ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege；DepartmentofGeneralSurgery,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China

*Correspondingauthor:LINGuo-le,Chiefphysician，Professor；E-mail:linguole@126.com

This paper interpretedNCCNGuidelinesforColonCancerandRectalCancer(Version 1.2017).Compared with Version 2.2016,the latest guideline made some significant updates,and the most important points included:(1) considering low-dose aspirin as the secondary chemoprevention for colorectal cancer(CRC) survivors;(2) in the first-line targeted therapy of RAS wide-type CRC(mCRC),EGFR inhibitors(cetuximab or panitumumab) should only be offered to patients whose primary tumors originated on the left side of the colon and rectum;(3) the panel recommends against panitumumab and cetuximab in the neoadjuvant chemotherapy of resectable metastatic liver or lung neoplasms;(4) the panel recommends programmed death receptor-1(PD-1) inhibitors as treatment options in mCRC patients with metastatic deficient MMR(dMMR) or MSI-H in second- or third-line therapy.

Colorectal neoplasms;NCCN guideline;Updates in Version 1.2017

R 735.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.001

2017-01-07；

2017-01-12)

100730北京市，中国医学科学院 北京协和医学院，北京协和医院基本外科

*通信作者：林国乐，主任医师，教授；

E-mail：linguole@126.com