增强三氧化二砷抗肿瘤作用及降低其毒性的中药单体化合物研究

李燕，陈雨晴，李梦媛，张备，屈怀东，阎雪莹

（黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨150040）

增强三氧化二砷抗肿瘤作用及降低其毒性的中药单体化合物研究

李燕＊，陈雨晴，李梦媛，张备，屈怀东，阎雪莹#

（黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨150040）

目的：为寻找能增强三氧化砷抗肿瘤作用及降低其毒性的中药单体化合物提供参考。方法：以“三氧化二砷”“中药”“单体化合物”“抗肿瘤”“增强疗效”“降低毒性”“Arsenic trioxide”“Traditional Chinese medicine”“Antitumor”“Increase efficacy”“Attenuate toxicity”等为

，组合查询2010年1月－2017年2月在PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink、中国知网、维普、万方等数据库中的相关文献，对中药单体化合物增强三氧化二砷的抗肿瘤作用及降低其毒性作用进行综述。结果与结论：共检索到相关文献200篇，其中有效文献37篇。淫羊藿苷、金丝桃苷、青蒿素、鼠尾草酸、粉防己碱等中药单体化合物能增强三氧化二砷的抗肿瘤作用，而白藜芦醇、青蒿素、粉防己碱等中药单体化合物能降低三氧化二砷的毒性。今后研究重点是探讨中药单体化合物增强三氧化砷抗肿瘤的作用机制，即研究中药单体化合物增强三氧化砷抗肿瘤作用的信号通路和发现新的作用靶点。

三氧化二砷；中药；单体化合物；抗肿瘤；降低毒性

三氧化二砷（Arsenic trioxide，ATO）又名“砒霜”或“鹤顶红”，是一种剧毒药。近年来，ATO广泛用于急性早幼粒细胞性白血病[1]、肝细胞癌[2]、食管癌[3]、宫颈癌[4]、肺癌[5]及其他实体瘤的治疗。然而，由于ATO具有严重的心脏毒性和潜在的心血管副作用[6]，如引起Q-T间期延长[7]、尖端扭转型室性心动过速[8]，甚至急性中毒性心肌损害致突然死亡等，且对肝[9]、肾[10]及神经系统[11]等具有毒性，导致其在临床上的应用受限。临床上治疗癌症时，常采取联合用药[12-13]，以提高抗肿瘤效果和降低毒性。大量研究证实，许多中药单体化合物具有抗肿瘤作用[14-16]。笔者以“三氧化二砷”“中药”“单体化合物”“抗肿 瘤 ”“ 增 强 疗 效 ”“ 降 低 毒 性 ”“Arsenic trioxide”“Traditional Chinese medicine”“Antitumor”“Increase efficacy”“Attenuate toxicity”等为关键词，组合查询2010年1月－2017年2月在PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink、中国知网、维普、万方等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献200篇，其中有效文献37篇。现对中药单体化合物增强ATO抗肿瘤作用及降低其毒性的作用进行综述，以期为寻找能对ATO增效减毒的中药单体化合物提供参考。

1 中药单体化合物增强ATO的抗肿瘤作用

1.1 淫羊藿苷（ICA）增强ATO对人肝癌细胞的抑制作用

Wang Z等[17]通过细胞增殖、细胞凋亡、蛋白印迹分析、细胞内活性氧（ROS）检测、核因子κB（NF-κB）活性分析等试验证明了ICA具有增强ATO抗人肝癌细胞活性的能力。通过MTT试验检测细胞活力时发现，ICA和ATO联用时能明显抑制人肝癌细胞SMMC-7721和HepG2的生长。1、2 μmol/LATO孵育人肝癌细胞SMMC-7721 24 h后，细胞存活率分别减少了20%、29%；而ATO和ICA联用能使人肝癌细胞SMMC-7721的活力减少到22%（10 μmol/L ICA+1 μmol/LATO）和11%（10 μmol/L ICA+2 μmol/LATO）。用ATO、ICA或ATO+ICA处理人肝癌细胞HepG2时可得到相似的结果。通过流式细胞仪检测人肝癌细胞SMMC-7721和HepG2分别用ATO、ICA、ATO+ICA和不加药培养基孵育12 h后凋亡情况发现，与不加药比较，1 μmol/LATO可轻微地增加人肝癌细胞HepG2凋亡率（P＞0.05）；2 μmol/LATO+10 μmol/L ICA可使细胞凋亡率增加到63.7%（P＜0.05），且ATO+ICA组细胞凋亡率较不加药组增加12倍，较ATO组增加6.2倍。据报道，ICA通过ROS/c-Jun氨基末端激酶依赖的线粒体途径诱导肝癌细胞调亡[18]。Gu SY等[19]研究显示，细胞内ROS水平增加时，肝癌细胞对ATO变得更敏感，提示ROS的产生能激活氧化应激通路并且触发线粒体调亡通路。与ATO比较，ICA能增加人肝癌细胞SMMC-7721内ROS水平（P＜0.05），而ATO+ICA能显著地增加人肝癌细胞SMMC-7721内ROS水平。NF-κB为细胞质中重要的压力诱导的细胞凋亡转录因子，据报道，抑制NF-κB的活性可增强ATO对宫颈癌、白血病及肝癌的抗肿瘤作用[20-22]。与对照组比较，ATO+ICA能显著抑制NF-κB活性，而ATO对NF-κB活性无明显影响。利用肝癌小鼠模型检测ICA联合ATO的抗肿瘤活性时发现，ICA能增强ATO的细胞毒性，即联合应用上述药物可减少ATO的剂量、减轻ATO的毒副作用。这表明ICA通过降低肝癌细胞的存活率、增高细胞凋亡率、提高细胞内ROS水平、抑制NF-κB活性等途径增强ATO对人肝癌细胞的抑制作用。

1.2 金丝桃苷（Hyp）增强ATO对急性髓系白血病（AML）细胞的抑制作用

Zhang F等[23]分别用4组不同浓度的ATO（0、1、2、5 μmol/L）和Hyp（0、10、20、50 μmol/L）处理人髓系白血病细胞HL-60 48 h，膜联蛋白Ⅴ-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶（AnnexinⅤ-FITC/PI）双重染色，用流式细胞仪观察。结果，当ATO的浓度一定时，AML细胞凋亡率随Hyp浓度的升高而增大，表明Hyp能增强ATO对AML细胞的抑制效果，且呈剂量依赖型。

1.3 青蒿素（ART）增强ATO对人肺癌、宫颈癌细胞的抑制作用

杨森[24]将人宫颈癌细胞HeLa分别用ART（320 μmol/L）、ATO（2 μmol/L）、ART+ATO（320 μmol/LART+2 μmol/LATO）和不加药培养基孵育24 h，采用AnnexinⅤ-FITC/PI双重染色法于流式细胞仪上进行荧光检测，得出相应的调亡率。结果，不加药的对照组细胞调亡率为2.165%，ATO组为5.68%，ART组为5.93%，ART+ATO组则增加到22.1%。杨森[24]将人肺癌细胞A549分别用 ART（80、160、320 μmol/L）、ATO（2、4、8 μmol/L）、ART+ATO（80 μmol/L ART+2 μmol/L ATO、160 μmol/L ART+4 μmol/LATO、320 μmol/LART+8 μmol/LATO）孵育24 h，用吖啶橙染色以检测细胞的凋亡和坏死情况。结果，凋亡细胞的数量随ART和ATO剂量的增大而显著增加，ART与ATO联用时凋亡和坏死的肿瘤细胞数量明显比单用ATO时多（P＜0.05），表明ART通过促进肿瘤细胞凋亡和坏死以达到增强ATO抑制肿瘤细胞的目的。

1.4 鼠尾草酸（CA）增强ATO抗急性早幼粒细胞性白血病（APL）的作用

Li H等[25]首先将APL细胞NB4接种于重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠中，随后设计了4组，分别为对照组和3个给药组（CA、ATO、CA+ATO），用流式细胞仪观察发现，APL细胞NB4被停滞在G1期，ATO组和CA组G1期细胞百分比分别为（46.4±6.47）%和（51.0±3.54）%，差异无统计学意义（P＞0.05），而ATO+CA组G1期细胞百分比为（75.2±8.53）%。凋亡试验结果显示，CA组细胞凋亡率为（13.2±3.19）%，ATO组为（58.2±5.97）%，而ATO+CA组为（76.2±4.87）%（P＜0.01）。免疫组织化学分析显示，ATO的抗瘤作用是通过上调Caspase-3、PTEN和p27等蛋白表达实现的[26-27]。肿大的淋巴结的病理切片可用于反映裂解的Caspase-3、PTEN和p27蛋白，当细胞染色呈棕黄色时表明这3种蛋白为阳性表达。与对照组比较，ATO+CA组这3种蛋白阳性表达的细胞数比CA组或ATO组高。蛋白印迹分析结果显示，与对照组比较，给药组裂解的Caspase-3、PTEN和p27蛋白呈高表达，其中ATO+CA组这3种蛋白表达最高。与ATO组或CA组比较，ATO+CA组小鼠的存活时间最长，为（62.0±5.02）d，SCID/NB4小鼠存活时间显著提高（P＜0.05）。这表明CA通过使白血病细胞停滞在G1期，增加细胞凋亡率，促进裂解的Caspase-3、PTEN和p27蛋白高表达等途径使ATO具有更强的抗APL作用。

1.5 粉防己碱（TET）增强ATO对人肺癌、宫颈癌、肝癌细胞的抑制作用

Chen YR 等[28]分别用 TET（1、2、4、6、8 μmol/L）、ATO（1、2、4、7、10 μmol/L）和TET+ATO（1 μmol/LTET+1 μmol/L ATO、2 μmol/L TET+2 μmol/L ATO、4 μmol/L TET+4 μ mol/L ATO、6 μ mol/L TET+7 μmol/L ATO、8 μmol/L TET+10 μmol/LATO）孵育人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞HeLa 48 h。MTT法检测细胞活力发现，这3种细胞系对每个浓度的TET、ATO都敏感，且细胞抑制率呈浓度依赖性关系；而TET与ATO联用时细胞抑制率更高（P＜0.05）。进一步的研究显示，TET可增强ATO诱导的防治恶性肿瘤细胞扩散的能力（P＜0.05），且呈剂量和时间依赖关系。采用荧光显微镜检测和流式细胞仪分析评估ATO和TET联用效果发现，与ATO组比较，ATO+TET组会产生更多凋亡和坏死的人肝癌细胞HepG2，且坏死细胞比凋亡细胞多，表明TET通过抑制肿瘤细胞生长、防止恶性细胞扩散、促进肿瘤细胞凋亡和坏死等途径增强ATO的抗肿瘤作用。

1.6 其他中药单体化合物增强ATO抗肿瘤作用

白藜芦醇（RES）[29]、高三尖杉酯碱[30]和褐藻多糖硫酸酯[31]等中药单体化合物也具有增强ATO抗原发性白血病、人多发性骨髓瘤的作用。

2 中药单体化合物降低ATO的毒性作用

2.1 RES降低ATO诱导的心脏毒性和神经毒性

据报道，心肌损伤或坏死时心肌酶有不同程度的升高[32]。Zhang WQ等[33]进行了生化分析以测定血清中心肌酶的含量，即乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶和天冬氨酸转氨酶（AST）。结果显示，与对照组比较，ATO组心肌酶从心肌细胞中释放的含量显著增加（P＜0.05）；而ATO+RES组较ATO组心肌酶的含量显著降低（P＜0.05），且RES对心肌酶的含量无显著影响。Charununtakorn ST 等[34]在检测 ROS、8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）、还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）时发现，与对照组比较，ATO组大鼠心脏中ROS、8-OHdG的含量显著增加，而ATO+RES组这些改变部分减弱，且可显著性逆转ATO引起的GSH/GSSG百分比降低。这表明当ROS、8-OHdG的含量与GSH/GSSG的百分比增加时，可导致严重的组织学改变，包括肌原纤维受损、心肌细胞坏死。取心肌组织匀浆以评价RES对ATO诱导的心肌病的作用。结果，与对照组比较，ATO组大鼠心脏心肌细胞坏死且肌原纤维受损；ATO+RES组大鼠出现的心脏结构异常现象可部分减轻，且仅出现轻微的心肌出血现象；RES组大鼠心肌无明显改变。通过原子荧光光谱系统检测心脏中砷的蓄积量，结果，与ATO组比较，RES+ATO组心脏中砷的蓄积量显著降低（P＜0.05）。据报道，心脏功能异常与心脏组织中钙离子含量的升高有关[35]。对心脏中钙离子的含量进行计算并评价ATO诱导的细胞内钙离子的蓄积，结果RES可显著抑制ATO诱导的钙离子蓄积（P＜0.05）。这表明RES通过减少心肌酶的释放，降低ROS、8-OHdG的含量和GSH/GSSG的百分比，预防心脏结构异常，减少心脏中砷和钙离子的蓄积量等途径抑制了ATO诱导的心脏毒性。

此外，Chen CZ等[36]检测了人支气管上皮细胞内ROS的水平、超氧化物歧化酶的活性、脂质过氧化的程度、DNA损伤的程度、染色体断裂的情况，并评估了细胞凋亡情况。结果显示，RES可通过维持GSH平衡和抑制细胞凋亡等途径抑制ATO诱导的氧化损伤。Cheng Y等[11]通过分析GSH水平和GSH/GSSG百分比、测定大脑皮层中ROS水平和总砷、形态学检查等发现，RES可上调抗氧化酶活性，减少ATO诱导的ROS和丙二醛的生成，逆转ATO诱导的GSH水平及GSH/GSSG百分比的降低，以及减少砷在大脑皮质中的积累。这表明RES对ATO引起的神经损伤有保护作用。

2.2 TET逆转ATO诱导的心脏组织细胞受损

陈悠然[37]给小鼠ip ATO后观察心电图变化时发现，小鼠Q-T间期延长，出现心房纤颤、心室颤动，而TET+ATO组小鼠Q-T间期比ATO组短，且差异有统计学意义（P＜0.05）；心房纤颤、心室颤动有所缓解。ATO组小鼠AST及丙氨酸转氨酶（ALT）含量都大幅度提高，而TET+ATO组小鼠AST和ALT含量均比ATO组显著降低。与对照组比较，TET组小鼠心脏组织细胞排列整齐、结构完整且没有变性和坏死；ATO组小鼠大量炎症细胞聚集、心脏组织细胞排列紊乱且肥大变性，表明心肌细胞已经产生病变；而TET+ATO组小鼠的炎症和变性细胞较ATO组少，且心脏组织细胞排列整齐，表明TET可逆转ATO诱导的心脏组织细胞受损。

2.3 ART降低ATO诱导的心脏毒性

杨森[24]通过心电图记录、标本采集、血清中LDH含量的分析、小鼠心脏组织的苏木素伊红和脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记染色分析、免疫组化法测定小鼠心脏组织Caspase-3的表达等，证明了ART可通过缩短Q-T间期、降低血清LDH活性、抑制心肌细胞病变、增加心肌细胞Caspase-3表达、抑制心肌细胞凋亡等途径降低ATO诱导的心脏毒性。

3 结语

综上所述，ICA、Hyp、ART、CA、TET等中药单体化合物均能增强ATO的抗肿瘤作用，而RES、TET、ART等中药单体化合物均能降低ATO的毒性。这可能是由于中药单体化合物增强了ATO对肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移以及肿瘤血管形成等关键步骤的抑制作用。这一发现为其他化疗药增强抗肿瘤效果、降低毒性提供了启发，也拓宽了中药单体化合物在临床上的应用。针对以上问题，建议未来的研究重点应是中药单体化合物增强ATO抗肿瘤作用的机制探讨，即研究中药单体化合物增强ATO抗肿瘤作用的信号通路和发现新的作用靶点。

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（编辑：余庆华）

R961.1

A

1001-0408（2017）25-3582-05

2016-10-17

2017-02-25）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.33

＊硕士研究生。研究方向：缓控释制剂、中药体内代谢、中药新药研发。电话：0451-87266988。E-mail：3092904188@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：缓控释制剂、中药体内代谢、中药新药研发。电话：0451-87266988。E-mail：15159267@qq.com