西尼地平缓释片的处方优化及释药机制研究

王学霞，刘庆娜，庞淑慧

（山东大学第二医院门诊药房，济南 250033）

西尼地平缓释片的处方优化及释药机制研究

王学霞＊，刘庆娜，庞淑慧

（山东大学第二医院门诊药房，济南 250033）

目的：优化西尼地平缓释片处方，研究其释药机制。方法：采用溶剂法制备西尼地平固体分散体，再以羟丙甲纤维素K4M（HPMC K4M）为缓释材料制备西尼地平缓释片。利用单因素法和Box-Behnken响应面法，以2、6、12 h累积释放度的综合评分为指标，筛选西尼地平缓释片处方中HPMC K4M用量、乙基纤维素（EC）用量、乳糖-微晶纤维素（MCC）比例，并进行验证。通过模型拟合的方式考察西尼地平缓释片的释药机制。结果：最优处方为西尼地平固体分散体25%、HPMC K4M 30%、EC 10%、乳糖-MCC（1∶1，m/m），黏合剂为5%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，润滑剂为0.5%的硬脂酸镁。所制缓释片2、6、12 h时的累积释放度分别为（21.4±3.3）%、（62.9±2.8）%、（85.4±0.5）%（n＝3），与预期值25%、60%、90%的相对误差分别为14.4%、4.8%、5.1%；释放曲线与一级释药模型拟合度最高，符合non-Fick扩散机制。结论：按优化后的处方成功制得具有缓释作用的西尼地平缓释片。

西尼地平；缓释片；Box-Behnken响应面法；释药机制

ABSTRACTOBJECTIVE：To optimize the formulation of Cilnidipine sustained-release tablet，and study its drug-release mechanism.METHODS：Solvent method was adopted to prepare the cilnidipine solid dispersion，then Cilnidipine sustained-release tablet was prepared by using hypromellose K4M（HPMC K4M）as release material.Using comprehensive scores of cumulative release degree in 2，6，12 h as indexes，single factor method and Box-Behnken response surface method were used to screen the amounts of HPMC K4M and ethyl cellulose（EC），lactose-microcrystalline cellulose（MCC）ratio in formulation of Cilnidipine sustained-release tablet，and verification test was conducted.The drug-release mechanism of Cilnidipine sustained-release tablet was investigated by model fitting way.RESULTS：The optimal formulation was as follow as 25%of cilnidipine solid dispersion，30%of HPMC K4M，10%of EC，lactose-MCC ratio of 1∶1（m/m）.The adhesive was 5%PVPP ethanol solution and the lubricant was 0.5%magnesium stearate.The cumulative release degrees of prepared sustained-release tablet in 2，6，12 h were（21.4±3.3）%，（62.9±2.8）%，（85.4±0.5）%（n＝3），relative error of which to predicted value 25%，60%，90%were 14.4%，4.8%and 5.1%.Release curve showed the highest fitting degree with the first-order release model，conforming to non-Fick diffusion.CONCLUSIONS：Cilnidipine sustained-release tablet with sustained-release effect is successfully prepared by optimized formulation.

KEYWORDSCilnidipine；Sustained-release tablet；Box-Behnken response surface method；Drug-release mechanism

钙通道阻滞药是一类应用广泛的降压药物。西尼地平作为新一代的二氢吡啶类钙通道阻滞药，能同时阻滞L型和N型通道，是强效双通道阻滞药[1]。西尼地平于1995年首先在日本上市，国内现有剂型主要为普通片剂和胶囊剂。但由于西尼地平水溶性差、生物利用度低，严重影响了其临床应用。为了提高西尼地平的水溶性、延长其作用时间，本研究先将西尼地平制成了固体分散体，再将其制备成了西尼地平缓释片，并采用Box-Behnken响应面法优化了其处方，研究了其释药机制。

1 材料

1.1 仪器

LC-10A型高效液相色谱仪、CP114型电子分析天平、DSC-60型自动差示扫描量热（DSC）仪（日本岛津公司）；RC-806D型溶出度测定仪（天津市天大天发科技有限公司）；ZDY型重型单冲压片机（上海制药机修三厂）。

1.2 药品与试剂

西尼地平对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100993-200701，纯度：100%）；西尼地平原料药（武汉大华伟业医药化工有限公司，批号：1102856，纯度：99%）；羟丙甲纤维素（HPMC）、乙基纤维素（EC）均购自上海卡乐康包衣技术有限公司；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）均购自德国BASF公司；聚山梨酯80（北京益利精细化工有限公司）；乳糖（北京凤礼精求商贸有限责任公司）；微晶纤维素（MCC，日本旭化成公司）；硬脂酸镁（辽宁奥达制药有限公司）；甲醇为色谱纯。

2 方法与结果

2.1 西尼地平的含量测定

2.1.1 色谱条件 采用十八烷基键合硅胶色谱柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液（75∶25，V/V）；流速：1.0 mL/min；检测波长：240 nm；柱温：30 ℃；进样量：20 μL。

2.1.2 方法学考察 按相关方法进行考察。在“2.1.1”项色谱条件下，西尼地平的出峰时间为7.561 min，与其他杂质分离良好；其峰面积（y）与质量浓度（x）的回归方程为y＝3 332.3x－750.49（r＝0.999 1，n＝5），线性范围为1.27～7.59 μg/mL；精密度试验的RSD为1.25%（n＝6），回收率为98.5%～100.6%（RSD＝1.13%，n＝3），均符合相关规定要求。

2.2 溶出度与释放度的测定

按照2015年版《中国药典》（四部）0931“溶出度与释放度第二法”[2]，以含0.1%聚山梨酯80的pH 6.8磷酸盐缓冲液（PBS）900 mL为溶剂，设转速为75 r/min，温度为（37±0.5）℃。固体分散体分别于5、10、15、30、45、60 min取样10 mL，缓释片分别于1、2、4、6、8、12 h取样10 mL，取样同时补加等温等量溶剂。按“2.1”项下方法测定西尼地平浓度，计算累积溶出度或累积释放度（Q）。

2.3 西尼地平固体分散体的制备与鉴定

2.3.1 制备工艺 参考文献[3]方法，精密称取处方量的西尼地平原料药和聚山梨酯80于烧杯中，加入30倍体积的无水乙醇使其完全溶解，加入5倍主药量的PVPP作为吸附剂，搅拌均匀后转移至250 mL圆底烧瓶内，蒸发除去溶剂，干燥24 h，粉粹后过100目筛备用。

2.3.2 处方确定 分别考察西尼地平-聚山梨酯80质量比为1∶2、1∶3、1∶4、1∶5时对西尼地平固体分散体溶出行为的影响。结果显示，当西尼地平-聚山梨酯80质量比为1∶4时，所制西尼地平固体分散体在45 min时的溶出度达85%以上，再增加聚山梨酯80的量对溶出度没有明显影响，因此确定西尼地平-聚山梨酯80的质量比为1∶4。不同质量比西尼地平-聚山梨酯80对西尼地平固体分散体溶出曲线的影响见图1。

图1 不同质量比西尼地平-聚山梨酯80对西尼地平固体分散体溶出曲线的影响Fig 1 Effects of chernididine-polysorbate 80 with different mass ratios on dissolution profiles of solid dispersion of cilnidipine

2.3.3 DSC鉴定 分别检测西尼地平、聚山梨酯80和PVPP的混合物、西尼地平固体分散体以及其处方量原辅料的物理混合物的DSC图谱。测试条件：以空铝坩锅为参比物，另一铝坩锅中放入约3 mg样品，升温速率10℃/min，扫描范围20～200℃。结果显示，与西尼地平比较，物理混合物的吸热峰位置未发生明显变化，只是强度减弱，说明在物理混合物中西尼地平与PVPP、聚山梨酯80并未发生本质上的相互作用，西尼地平仍以晶体形式存在；而西尼地平固体分散体在相同位置并没有吸热峰，表明西尼地平在固体分散体中以非结晶或无定形状态存在。4种样品的DSC图谱见图2。

图2 4种样品的DSC图谱Fig 2 DSC characterization of 4 kinds of samples

2.4 西尼地平缓释片的制备

2.4.1 制备工艺 按处方量称取西尼地平固体分散体、HPMC、EC、乳糖和MCC，以PVP乙醇溶液作为黏合剂，28目制粒，50℃烘干，24目整粒，再加入0.5%的硬脂酸镁，混匀后压片。片剂规格为每片5 mg，片质量为200 mg。

2.4.2 单因素法筛选处方 以缓释片的外观、Q为评价指标，采用单因素法分别考察HPMC型号（K4M、K15M、K30M）及其用量（处方量的20%、30%、40%）、EC用量（处方量的5%、10%、15%）、乳糖-MCC比例（4∶0、3∶1、2∶2、1∶3、0∶4，m/m）以及PVP乙醇溶液浓度（2%、5%、10%）对西尼地平缓释片的影响。结果显示，HPMC的型号对西尼地平缓释片的Q影响较小，但当HPMC黏度增大时所制缓释片易糊筛网，且影响黏合剂的加入，因此选择HPMC K4M作为骨架材料。随着黏合剂浓度增加，西尼地平缓释片的释放减缓，但趋势不明显，因此折中考虑选择5%作为黏合剂的浓度。HPMC K4M、EC用量和乳糖-MCC比例对西尼地平缓释片的Q有明显影响，采用Box-Behnken响应面法进一步筛选。

2.4.3 Box-Behnken响应面法优化处方 根据“2.4.2”项下结果，以HPMC K4M用量（X1，%）、EC用量（X2，%）和乳糖-MCC的比例（X3，m/m）为自变量，以Q2h、Q6h、Q12h的综合评分（Y）为响应值，采用Box-Behnken响应面法优化西尼地平缓释片处方。Y＝|Q2h－25%|×100+|Q6h－60%|×100+|Q12h－90%|×100[1]。自变量与水平见表1，试验设计与结果见表2。

表1 自变量与水平Tab 1 Independent variable and levels

表2 试验设计与结果Tab 2 Design and results of test

采用Design-Expert 8.0软件进行分析，对Y和X1、X2、X3进行多元线性拟合，拟合方程为Y＝14.04+X1－0.51X2+3.01X3－0.93X1X2+5.18X1X3－1.45X2X3+16.83X12+7.11X22+3.21X32（R2＝0.915 5，P＝0.005 2）。方差分析结果见表3，X1、X2、X3与Y的等高线图和响应面图见图3。

表3 方差分析结果Tab 3 Results of variance analysis

图3 X1、X2、X3与Y的等高线图和响应面图Fig 3 Contours and response surface plot of X1，X2，X3and Y

软件显示，最优处方为X130.49%、X29.94%、X30.98∶1。为了方便处方设计与实际操作，最终确定西尼地平缓释片的处方为西尼地平固体分散体25%、HPMC K4M 30%、EC 10%，其余用乳糖-MCC（1∶1）填充，黏合剂为5%的PVP乙醇溶液，润滑剂为0.5%的硬脂酸镁。2.4.4 验证试验 按最终处方制备3批西尼地平缓释片，考察其释放曲线。结果显示，3批缓释片的释放曲线较为平行，其中 Q2h、Q6h、Q12h分别为（21.4±3.3）%、（62.9±2.8）%、（85.4±0.5）%（n＝3），与预期值25%、60%、90%的相对误差分别为14.4%、4.8%、5.1%，表明实际释放行为与预期释放行为相似。

2.5 释药机制

对西尼地平缓释片的释放数据进行释放模型拟合。结果显示，一级释放模型的r最大，表明西尼地平缓释片与一级动力学释放拟合程度最好；根据Ritger-Peppas方程（lnM∞＝nlnt+k）中，n为0.773 7（介于0.45～0.89），r＝0.991 1，说明西尼地平缓释片的释放符合non-Fick扩散，即扩散和骨架溶蚀相结合的非扩散机制。西尼地平缓释片的释放模型拟合结果见表4（表中Mt表示各时间点的Q，M∞表示最大药物释放度）。

表4 西尼地平缓释片的释放模型拟合结果Tab 4 Release model fitting results of Cilnidipine sustained-release tablet

3 讨论

固体分散技术是将难溶性药物以分子、微晶、胶体或无定形等状态均匀分散在适宜载体中，形成药物-载体固体分散体系[4]。固体分散体的分散度大，能促进药物的吸收，是目前提高难溶性药物生物利用度的常用方法[3-5]。西尼地平是一种难溶性药物，制成的普通片剂溶出度较低、生物利用度差；且作为一种需长期服用的降压药物，患者的依从性差。故笔者以聚山梨酯80为载体、PVPP为吸附剂，采用溶剂法首先制备西尼地平固体分散体，使药物高度分散在亲水性载体中，改变其溶解特性，显著提高了药物的溶出度和生物利用度；继而制备西尼地平缓释片，使其释药平稳，可改善患者依从性。

经查阅相关文献，已有采用正交设计法优化西尼地平缓释片的处方研究[6]。但响应面法成为制剂优化工艺和处方筛选的新型工具[7-9]，与常用的正交设计和均匀设计法相比，具有试验次数少、精度高等优点。本文采用Box-Behnken响应面法优化西尼地平缓释片处方，高效精准地确定了各关键辅料用量，得到释药行为满足预期标准的制剂。

缓释制剂常用的释放机制拟合模型包括零级释放模型、一级释放模型、Higuchi释放模型等[10]。本研究在上述几个模型拟合的基础上，还选择了Ritger-Peppas模型对释药机制作进一步考察[11]。Ritger-Peppas是将药物释放的扩散项与溶蚀项二者相结合而提出的释药机制模型，其方程lnM∞＝nlnt+k中的n值用以评价药物的释放特征[12]：当n≤0.45时，药物释放主要为Fick扩散；当0.45＜n＜0.89时，药物释放为扩散和骨架溶蚀结合的非扩散机制；当n≥0.89时，药物的释放机制为骨架溶蚀作用。本研究采用HPMC K4M作为主要骨架材料，并以EC作为阻滞剂，二者结合形成复合型的骨架材料，共同控制药物的释放。所制备的西尼地平缓释片经过各释放模型的拟合，初步判定为一级动力学释放，药物以扩散和骨架溶蚀相结合的双重机制进行释放。

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（编辑：邹丽娟）

Study on Formulation Optimization and Drug-release Mechanism of Cilnidipine Sustained-release Tablet

WANG Xuexia，LIU Qingna，PANG Shuhui
（Dept.of Outpatient Pharmacy，the Second Hospital of Shandong University，Jinan 250033，China）

R943

A

1001-0408（2017）25-3565-04

2016-11-27

2017-02-06）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.29

＊药师。研究方向：药剂学。电话：0531-85875327。E-mail：811189636@qq.com