支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的研究进展

梁静波 方秋红

(首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸与危重医学科，北京 100038)

支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的研究进展

梁静波 方秋红1

(首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸与危重医学科，北京 100038)

慢性阻塞性肺疾病；支气管哮喘；支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征

支气管哮喘(简称哮喘)与慢性阻塞性肺疾病(COPD)是两种不同的疾病。但临床观察到哮喘和COPD患者的临床特征会出现重叠表现，导致两种疾病鉴别困难。为解释此现象，人们提出了“哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)”的概念。ACOS的病因及发病机制极为复杂，临床表现也不尽相同，至今尚未完全阐明。本文依据目前对ACOS的研究作一综述。

1 ACOS的诊断标准

ACOS缺乏明确的诊断标准。Zeki等〔1〕定义ACOS为：①与哮喘相似的过敏性疾病，表现为不完全可逆的气流阻塞或气道高反应性(AHR)(可伴有肺气肿或一氧化碳弥散量降低)；②合并肺气肿的COPD患者存在可逆性气流受限〔2〕。患者符合任意一条即可诊断为ACOS〔1〕。在COPD确诊的基础上，Soler-Catalua等〔2〕将ACOS的诊断设立了3个主要标准和3个次要标准。主要标准：严格的支气管舒张试验3阳性、痰里嗜酸性粒细胞增多及存在哮喘病史。次要标准：血清总免疫球蛋白(Ig)E水平升高、过敏体质和支气管舒张试验4阳性。Louie等〔3〕提出主要标准：医生对同一病人诊断为哮喘和COPD同时存在、有过敏性体质、血清总IgE水平升高、年龄>40岁、吸烟史>10包/年、吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积/用力肺活量<70%且第1秒用力呼气容积<80%预计值；次要标准：支气管舒张试验阳性。2014年全球哮喘防治倡议(GINA)指南推荐ACOS诊断应符合一定的程序：①是否存在慢性气道疾病；②评估患者临床症状；③完善肺功能检查；④可能需要的一些特殊检测方法(如呼出气一氧化氮检查、血及痰液嗜酸性粒细胞等)，并按照哮喘、COPD临床特征项目表进行评估，若患者具备哮喘、COPD临床特征项目数量相对同等，则需考虑ACOS诊断。

2 ACOS的发病率

ACOS患病率报道不一。Barnes〔4〕统计显示，约10%的COPD患者合并哮喘。Shaya等〔5〕对美国医疗数据统计后得出结论：在6 059例COPD患者中，2 604例被同时诊断为哮喘，占COPD患者比例约为43%；而在5 676例哮喘患者中，2 604例曾被诊断为COPD，占哮喘患者比例约为46%，其重叠率在43%以上〔6〕。

3 ACOS的辅助检查

3.1 肺功能检查 有学者认为，ACOS患者应具有不完全可逆性气流受限的证据，即使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积/用力肺活量<70%，伴第1秒用力呼气容积降低〔7〕。此外，还应具有气流变异度增加的证据，即支气管舒张试验反应性增加或AHR〔7〕。AHR是哮喘的特征性病理生理改变，单纯COPD患者存在AHR的比例相对较低。在进行支气管激发试验的研究过程中，发现ACOS患者也存在AHR现象。官和立等〔8〕应用乙酰胆碱对COPD组和哮喘合并COPD组患者行支气管激发试验，发现COPD组所用的乙酰胆碱浓度为哮喘合并COPD组的350倍，证实哮喘合并COPD患者存在AHR。产生AHR的原因可能是由于气道慢性炎症引起黏膜上皮破坏，上皮下神经末梢裸露，使气道对刺激的反应性异常增高。

3.2 诱导痰细胞学检查 Papi等〔9〕发现呈气流可逆性受限的COPD患者痰中嗜酸性粒细胞增多。针对COPD患者气道嗜酸性粒细胞升高的现象，文献提出嗜酸性粒细胞性COPD的概念。Barnes〔4〕认为这些病例代表COPD中存在哮喘成分或者代表哮喘和COPD共存。Kitaguchi等〔10〕研究发现，选取诱导痰嗜酸性粒细胞计数2.5%检测COPD合并哮喘的敏感性和特异性分别为82.4%和84.8%。因此，诱导痰细胞学检查提示嗜酸性粒细胞增多可能作为ACOS的诊断方法之一。

3.3 血清总IgE检查 IgE是一种亲细胞性抗体，是介导Ⅰ型变态反应的抗体。Renkema等〔11〕对58例COPD男性患者进行了双盲对照研究，发现部分血清总IgE水平明显增高的COPD患者存在ACOS现象。国内也有相关研究，提示血清总IgE水平升高的COPD患者存在哮喘成分或者代表哮喘和COPD并存。倪丽丽等〔12〕研究发现，外源性过敏原总IgE浓度增高的COPD患者可能存在ACOS现象。因此，血清总IgE水平可能是ACOS的重要生物指标。

4 ACOS的发病因素

4.1 遗传因素 Hardin等〔13〕对915例COPD患者进行研究，其中119例(13%)患者存在COPD合并哮喘的临床现象。研究显示美国黑人COPD患者更倾向于合并哮喘。Hunninghake等〔14〕关于MMP12基因中小等位基因SNP rs2276109的研究报道，发现该等位基因与哮喘儿童及吸烟COPD患者存在相关性，并提示目前尚未知的某些基因变异可能是哮喘和COPD的共同发病基础。

4.2 哮喘 Silva等〔15〕对3 099例美国图森人进行了长期观察随访，其中192例有明确哮喘病史。经过了20年随访，在调整了吸烟史及其他可能的混淆因素后，发现哮喘患者出现慢性支气管炎症状的可能性是非哮喘患者的10倍，出现肺气肿的可能性是非哮喘患者的17倍，出现COPD的可能性是非哮喘患者的12.5倍。提示哮喘患者出现COPD样症状或合并COPD的危险性高于非哮喘患者。

4.3 年龄 2013年意大利研究人员进行了一项调查研究〔16〕，旨在了解COPD、哮喘和ACOS患者的流行病学情况。研究人员采用问卷调查的形式收集了20～44岁(n=5 163)、45～64岁(n=2 167)、65～84岁(n=1 030)意大利普通人群的相关资料并进行了分析。结果发现，各年龄组人群ACOS的发病率分别为1.6%(20～44岁)、2.1%(45～64岁)、4.5%(65～84岁)。Zeki等〔1〕发现哮喘患者更加年轻(平均51.3岁)，COPD患者年龄偏大(平均72.4岁)；而ACOS患者平均约66.7岁，处于两者中间；随着年龄的增长，ACOS的发病率逐渐增加，尤其是60岁以上老年人。由此可见，随着年龄的增长，ACOS的发病率逐步增高，提示年龄可能是ACOS的发病因素。

4.4 吸烟 Gibson等〔17〕研究显示ACOS患者既往多有吸烟史。提示吸烟可能在ACOS的发病过程中发挥了作用。郭志宏等〔18〕对哮喘大鼠进行烟草烟雾暴露试验，结果表明烟草烟雾可使哮喘大鼠气道内中性粒细胞数量升高，促进中性粒细胞性气道炎症发生；还可以促进气道重塑的发生，使哮喘大鼠气道发生COPD样改变。

5 ACOS的治疗

迄今关于哮喘或COPD的大型药物临床试验都不包括“不能明确是哮喘还是COPD的病例”，因此ACOS的治疗缺乏循证医学证据。多数文献建议ACOS患者在戒烟、肺康复锻炼、注射疫苗的基础上，遵循个体化治疗方案。个体化治疗方案包括：①以临床症状为依据实施个体化治疗：Zeki等〔1〕认为存在可逆性气流受限或肺过度充气的ACOS患者可以从支气管舒张剂治疗中获益。Martinez等〔19〕认为存在可逆性气流受限的ACOS患者推荐应用支气管扩张剂；存在气道痉挛的ACOS患者则推荐联合应用吸入型糖皮质激素(ICS)和长效β2受体激动剂(LABA)治疗，必要时可加用长效抗胆碱能受体拮抗剂(LAMA)。②以气道炎症类型为依据实施个体化治疗：Green等〔20〕比较了基于指南的传统治疗方案与基于气道嗜酸性粒细胞炎症的治疗方案在中度至极重度哮喘患者的治疗效果，经过12个月的研究，结果提示基于气道嗜酸性粒细胞炎症的治疗方案可显著减少极重度哮喘患者急性发作频率。此外，Siva等〔21〕证实ICS可显著减少痰中嗜酸性粒细胞增多(≥3%)的COPD患者急性加重的次数。Kitaguchi等〔10〕对63例COPD患者进行肺功能检测及诱导痰细胞学检查，从中筛查出具有哮喘症状的17例为重叠综合征组，其他46例为单纯COPD组。患者均接受ICS治疗(氟替卡松400 μg/d)2～3个月。期间观察患者症状和肺功能变化情况。经过治疗，ACOS组第1秒钟用力呼气容积升高达到(372.4±58.0)ml，而单纯COPD组为(120±21.5)ml，差异具有统计学意义，提示痰嗜酸粒细胞计数与吸入激素治疗后第1秒钟用力呼气容积的改善值具有显著相关性(r=0.42，P<0.05)。提示ACOS患者可能从基于气道炎症类型的个体化治疗方案中获益。如白三烯调节剂、5-脂氧合酶抑制剂等其他药物对于ACOS的疗效还需进一步研究。

6 预 后

与单纯COPD和哮喘患者相比较，ACOS患者生活质量更差。Kauppi等〔22〕对比了1 546例单独哮喘、COPD及ACOS患者的健康相关生活质量评分(HRQoL)，发现ACOS患者HRQoL评分最低。同时，ACOS患者肺功能情况更差，有更多的呼吸系统症状，更易急性发作，死亡率更高〔13，22〕。研究还证实ACOS患者会消耗更多的医疗资源〔5，23〕。

综上，ACOS是一类特殊的慢性气道疾病。目前对于ACOS的认识仍很表浅。原因之一在于ACOS缺乏明确的定义，无法入组开展研究。其次，关于哮喘和COPD的研究在纳入患者时会相互剔除，使得一部分临床特征出现重叠的患者被排除在当前研究范围之外。对ACOS的流行病学、发病原因、临床特征和药物疗效进行深入研究，有助于人们明确ACOS的诊断标准及最佳治疗方案，对ACOS患者的三级预防治疗有重要意义。

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〔2016-05-27修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

国家科学技术部项目(No.2014ZX09303302)

1 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重医学科

方秋红(1968-)，女，主任医师，博士，硕士生导师，主要从事慢性阻塞性肺病发病机制研究。

梁静波(1987-)，女，硕士，住院医师，主要从事哮喘及慢性阻塞性肺疾病研究。

R562.2+5

A

1005-9202(2017)07-1784-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.094