Leber遗传性视神经病心血管并发症的研究进展

郭 皓，袁 勇，郭 立

·新进展·

Leber遗传性视神经病心血管并发症的研究进展

郭 皓1，袁 勇2，郭 立3*

Leber遗传性视神经病(LHON)是最典型、最常见的线粒体遗传病之一，线粒体疾病常累及多个需高能代谢的组织和器官，尤以神经系统显著，其次也累及心肌、骨骼肌等。随着对LHON心血管并发症的不断深入研究，目前相继有关于心脏的神经系统受累、心肌病变和血管病变等心血管异常的报道，LHON的不同器官组织受累和外显发病提示，在临床工作中对LHON患者应常规进行心血管方面检查，同时也表明线粒体DNA突变致病的复杂性。

视神经萎缩,遗传性,Leber；DNA，线粒体；心血管系统；并发症

郭皓，袁勇，郭立.Leber遗传性视神经病心血管并发症的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(20)：2543-2546.[www.chinagp.net]

GUO H,YUAN Y,GUO L.Research progress of cardiovascular complications of Leber′ hereditary optic neuropathy[J].Chinese General Practice，2017，20(20)：2543-2546.

Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy，LHON，MIM535000)是最典型、最常见的线粒体遗传病之一，也是青年男性致盲的最常见原因，主要由3个线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)原发性突变(m.11778G>A、m.3460G>A和m.14484T>C)引起。1871年，德国眼科医生LEBER发现该病，并首次对其临床症状进行了描述，但病因尚不清楚；1972年，ERICKSON才提出LHON可能是通过母系遗传传递给后代；1988年，WALLACE首次发现mtDNA的点突变m.11778G>A与该病的发生相关[1]。LHON主要病理特征表现为在疾病的早期阶段出现视乳头周围毛细血管扩张的微血管病变，之后出现非特异性的视神经和视网膜神经元的退化。线粒体疾病常累及多个需要高能代谢的组织和器官，尤以神经系统显著，其次也累及心肌、骨骼肌等。通常，LHON是只并发单器官的受累，偶然情况下可并发脑肌病、脊髓病、小脑共济失调、张力障碍和心血管疾病。LEBER报道此病时曾注意到患者有心悸的主诉，怀疑患者可能并发心脏的异常。自1969年SCHNEIDER[2]首次报道LHON和预激综合征有关以来，相继有关于LHON并发心血管异常的报道，主要包括3个方面，即心脏神经系统受累、心肌病变和血管病变。本文就LHON的心血管并发症进行综述。

1 心脏神经系统受累

心脏神经系统(即心脏传导系统)的主要功能是将窦房结发出的电活动传导至整个心脏，通过电-机械兴奋收缩偶联作用使心脏收缩，并将血液泵出供给全身组织、器官。当心脏神经系统受累时，心脏可出现传导异常等各种心律失常。在LHON家系关于心脏传导系统异常的报道中，LHON患者和母系正常亲属中均发现存在心脏传导异常。LHON最常见并发症也是最早报道的心律失常是预激综合征，1969年，SCHNEIDER[2]首次在LHON家系中发现有1例女性患者和其儿子并发W-P-W型预激综合征，而患者的两个兄弟有LHON的临床表现，但没有心电图的异常表现。除W-P-W型预激综合征外，在LHON患者中也有并发L-G-L型预激综合征的报道[3-4]。1987年，FEDERICO等[5]对两个LHON家系的11例个体(7例患者和4例正常母系成员)进行静息和运动心电图检查发现，1例患者并发预激综合征，在另外6例患者并发短P-R间期综合征、delta波、深Q波和高R波、ST段改变等心电图异常；在4例正常母系成员中，1例既往无任何心脏病病史的15岁个体发现外侧壁心肌梗死的心电图改变。该结果提示，LHON患者异常心电图的发生率较高。1985—1994年，NIKOSKELAINEN等[4,6-7]相继报道，预激综合征在芬兰LHON患者及其母系亲属中较为常见，9.8%(5/51)的LHON患者并发预激综合征，8.0%(9/112)的无症状母系亲属并发预激综合征，在全部母系亲属中并发预激综合征的比例为8.6%(14/163)，而仅1.6%的父系亲属并发预激综合征。在m.11778G>A突变的个体中预激综合征的发生率较高，为16.7%(5/30)，而在m.3460G>A突变及11例有其他突变的患者中未发现并发预激综合征。与芬兰家系一致，在日本LHON家系中也证实LHON患者并发预激综合征较常见，在35个日本LHON家系中共63例母系成员，其中包括38例LHON患者和25例未发病的母系亲属。3个家系有m.3460G>A突变，28个家系有m.11778G>A突变，4个家系有m.14484T>C突变。在携带m.3460G>A和m.14484T>C突变家系中未发现并发预激综合征，但在4个携带m.11778G>A突变家系中检测出5例并发预激综合征，包括4例LHON患者和1例母系亲属，即63例母系成员中并发预激综合征者占8%(5/63)，在38例LHON患者中有4例(11%)并发预激综合征[8]。虽然在芬兰和日本LHON家系母系成员预激综合征的发生率较高，但在其他地区的LHON患者中并发预激综合征的情况却较罕见。在塔斯美尼亚LHON家系的113例个体(25例患者和88例正常携带者)中，仅1例(0.9%)正常携带者心电图表现出预激综合征[9]。美国NEWMAN等[10]研究发现，17例携带m.11778G>A突变的患者均未并发预激综合征，仅3例患者表现出房性心动过速、短QT间期和室性期前收缩等。ORTIZ等[11]报道，携带m.11778G>A突变的非裔美国人家系中同样未发现并发预激综合征，仅出现长QT间期的心电图改变。英国报道的20例LHON患者中也未出现预激综合征的心电图表现[12]。LHON在不同人群中并发预激综合征的发生率存在较大差异，提示母系遗传背景有可能影响了预激综合征的外显。

除心律失常之外，其他的心电图异常尚有Q-T间期延长、深Q波、高R波、ST段改变等，这些改变可能均是继发于心肌病变。1970年，ROSE等[13]报道了两例英国LHON患者的胸导联和肢体导联有深Q波、高R波改变，但是临床和胸部X线片检查均未获得有心肌梗死和心肌肥厚等心脏疾病的证据。高R波在年轻人中可为正常心电图表现，但深的异常Q波常见于心肌梗死、心肌肥厚，在主动脉瓣下狭窄伴有室间隔肥厚的患者中也可出现异常Q波。该作者考虑两例LHON患者心电图异常是轻微的心肌肥厚或室间隔肥厚所致，故X线片检查未能发现异常。

2 并发心肌病变

早在1963年，WILSON[14]报道了1例LHON患者伴有进展性痴呆，主诉伴有活动性胸闷、气促、胸痛、心悸，41岁时发生猝死，尸体解剖示心脏扩大、异常的心肌肥厚、冠状动脉内可见轻度的斑块形成，均是心肌病的特征改变。2002年，FINSTERER[15]报道了携带m.3460G>A突变的两个兄弟并发有左心室致密化不全(LVNC)。先证者是1例49岁的LHON患者，24岁时视力在6个月内出现进行性快速下降，最终致盲；43岁时出现心悸，心电图示W-P-W型预激综合征；47岁时出现下肢肌肉痛性痉挛，肌酸激酶水平反复增高；48岁时发现血压升高。临床心脏检查未见异常，经胸超声和心脏MRI检查示左心室肌增厚、LVNC，但心脏的收缩和舒张功能正常。患者有双侧的视神经萎缩，伴有双上睑下垂，下肢远端肌力减退、腱反射消失，血乳酸水平在参考范围，但轻微运动后，血乳酸水平明显异常升高。上臂肱二头肌肌电图不确定是否存在异常，肌肉活检电镜显示线粒体的形态和结构异常、脂滴数增加、氧化酶染色下降，肌肉匀浆生化检查显示呼吸链复合物Ⅰ活性下降。患者50岁的哥哥同样也携带m.3460 G>A突变，有LHON的临床表现，心电图显示有W-P-W型预激综合征，经胸超声心动图和心脏MRI也显示有心肌肥厚和LVNC，但无并发高血压。患者母亲的两个姐姐及表姐的女儿也有严重的视力下降，但未同意行进一步的神经检查和遗传学检查。据患者母亲的弟弟描述，患者母亲死后在尸体解剖时也发现了心肌肥厚。考虑到两例患者同时出现LVNC、心肌肥厚、W-P-W型预激综合征及m.3460 G>A突变，作者认为两例患者并发的心脏异常可能是由m.3460 G>A突变引起，并且LHON的原发性突变m.3460 G>A既可以引起心肌肥厚又可引发LVNC的原因可能有：(1)心肌的氧化代谢受损时，为维持正常的心输出量，心肌试图通过降低能量供应来进行代偿所导致；(2)mtDNA突变直接影响心肌，并直接导致局灶性的LVNC，但过度的小梁形成只发生在心尖部乳头肌的原因仍然无法解释，考虑可能是心尖部的心肌在维持心输出量的生理机制中扮演了特殊的角色。2004年，FINSTERER等[16]再次报道了1例并发LVNC的19岁男性LHON患者，其有典型的LHON临床表现，因患者拒绝进行遗传学检查，无法得知患者的突变位点。患者既往无心血管疾病病史，心脏的临床体征检查和心电图检查未见异常，但经胸超声心动图检查提示左心室心尖部和外侧壁致密化不全。因此，作者认为LHON患者在没有并发神经系统方面的异常时有可能并发LVNC，对LHON患者应常规进行心血管方面的检查。

日本也有LHON并发心肌病变的报道。2003年，SORAJJA等[17]对24例已诊断为LHON的患者进行心血管检查发现，11例携带m.3460 G>A突变的患者中有5例并发心肌肥厚，而且心肌肥厚的表型呈异质性(3例向心性肥厚，1例非对称性间隔部肥厚，1例远端肥厚)，但在有m.11778G>A和m.14484T>C突变的患者中均无心肌肥厚的表现。然而，1例携带m.14484T>C突变的患者并发左心室扩大(左心室舒张末期内径为59 mm)。在心脏症状(包括心悸、晕厥、心绞痛、呼吸困难、排尿后晕厥)方面，携带m.11778G>A突变的患者(4/8)和m.3460G>A突变的患者(3/11)自觉有心脏症状的比例高于携带m.14484T>C突变的患者(1/5)。在异常心电图(包括左心室肥厚、ST段异常和T波倒置)方面，携带m.11778G>A突变的患者(5/8)和m.3460G>A突变的患者(8/11)有异常心电图表现的比例高于携带m.14484T>C突变的患者(1/5)。该次研究前，携带m.3460G>A突变的家系成员中，1例50岁时猝死，1例已被诊断为心肌肥厚，而且因病态窦房结综合征安装了双腔起搏器。但24例患者静息心电图和腺苷激发试验心电图均未显示有预激综合征。提示在有LHON的3个原发性突变的基础上，还有其他原因(如母系遗传背景、继发性突变、核基因的调控)等参与了突变对心脏不同组织(心肌、神经)累及和影响其外显。通过上述研究，作者同样认为应对LHON患者常规行静息心脏超声和心电图检查。

3 并发血管病变

2008年，NEMES等[18]对荷兰19例典型LHON患者(其中5例携带m.3460G>A突变，5例携带m.11778G>A突变，9例携带m.14484T>C突变)和19例年龄、性别相匹配的健康对照者进行大动脉的顺应性检查，采用经胸超声心动图测量主动脉直径和血压的比值计算动脉硬化指数。结果发现，LHON患者舒张期主动脉直径为(28.4±4.1)mm，较健康对照者的(26.0±2.5)mm明显增宽；LHON患者动脉硬化指数为(12.0±7.9)，也高于健康对照者的(5.1±2.6)，提示LHON患者动脉顺应性下降、动脉硬化程度增高。有趣的是，19例LHON患者并没有心肌肥厚、心脏扩大等并发症。作者认为，LHON急性期视乳头微血管病变出现时伴有脑脊液中蛋白量增高的现象，提示自身免疫性机制可能参与了LHON的发病，自身免疫性功能紊乱可能与血管硬化具有相关性。

2002年，日本学者FUJITAKE等[19]报道了1例有典型LHON和颅内动静脉畸形(AVM)临床表现的18岁男性患者。该患者既往体健，其父母体健且为非近亲结婚，兄、姐均健康。9岁时，患者突然出现严重的头痛和恶心、呕吐，入院时嗜睡、双眼向内偏斜，左侧肢体偏瘫及偏身共济失调，颅脑CT结果提示右侧丘脑和脑室出血，血管造影可见位于右后丘脑到中脑的动静脉交通支来自后丘脑穿通动脉。18岁时，出现左眼视力下降，8个月后出现右眼视力下降。mtDNA全序列的分析证实携带m.11778G>A突变，使用SfaNI限制性内切酶通过聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法进行检测发现，该突变是同质性的。作者认为使用MRI或CT对已报道的LHON家系进行颅内AVM检查的研究很有价值。

2002年，HUOPONEN等[20]报道1个携带异质性m.3460G>A突变的LHON家系，先证者在20岁时曾出现一过性的血压增高〔190/95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕，伴随视盘肿胀，误诊为高血压性视网膜病。同年，FINSTERER[15]也报道了1例携带m.3460G>A突变的LHON患者，其在48岁时并发高血压，心电图提示有预激综合征，经胸超声心动图和心脏MRI显示心肌肥厚和LVNC。2004年，孙艳红等[21]报道的3个携带m.14484T>C突变的LHON家系中，有3例患者并发高血压。同样，笔者在1个母系遗传性高血压家系中发现了携带LHON原发性m.14484T>C突变，然而该家系所有母系成员中均未出现任何视力问题，但56%的成员有高血压，进一步功能分析提示，该突变致线粒体呼吸率和线粒体膜电势显著下降，活性氧自由基和线粒体质量水平增高，显示了LHON原发性突变致病的复杂性[22]。

上述研究表明，LHON患者发生心血管并发症较为常见。对在眼科就诊的LHON患者应常规行静息心电图、心脏超声和脉搏波传导速度(PWV)、动态动脉硬化指数(AASI)等检查。随着对LHON心血管并发症的不断深入研究，将能阐明mtDNA的致病性突变、mtDNA单倍型类群、核基因、环境因素和表观遗传等因素对引起LHON的不同器官组织受累和外显发病的原因和发病机制，对该病的预防和控制将具有十分重要的意义。

本文文献检索策略

检索数据库：PubMed、Web of Science、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台，检索表达式：(cardiac* OR heart OR blood vessel OR artery OR vein OR myocardium OR electrocardiograph* OR hypertension) AND Leber′s hereditary optic neuropathy、(心* OR 血管 OR 血压)AND Leber遗传性视神经病变，时间限定为建库至2016年10月。

作者贡献：郭皓、袁勇进行文献收集、整理，并撰写论文；郭立对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of Cardiovascular Complications of Leber′ Hereditary Optic Neuropathy

GUOHao1,YUANYong2,GUOLi3*

1.DepartmentofCardiology,CalmetteInternationalHospital,KunmingMedicalUniversity,Kunming650011,China2.DepartmentofEmergencySurgery,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China3.DepartmentofRadiology,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China

*Correspondingauthor：GUOLi,Associatechiefphysician;E-mail：guolidoc@163.com

Leber′ hereditary optic neuropathy (LHON) is one of the most typical and common mitochondrial hereditary diseases.Mitochondrial diseases often affect multiple tissues and organs needing high-energy metabolism,especially the nervous system,then the cardiac muscle,skeletal muscle and so on.With the constantly intensive studies on cardiovascular complications of LHON,there have been related reports on the cardiovascular abnormalities such as affection of the nervous system of heart,myocardial lesions and vascular lesions.The affection of different organ and tissue and the diverse phenotypes of LHON suggest that we should conduct cardiovascular examination to patients with LHON,and at the same time indicate the complexity of mitochondrial DNA mutations.

Optic atrophy，hereditary,Leber;DNA，mitochondrial;Cardiovascular system;Complication

国家自然科学基金资助项目(81360023)；云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项资金项目(2012FB107)

R 774.63

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.20.025

2016-12-15；

2017-03-10)

1.650011云南省昆明市，昆明医科大学附属甘美医院心内科

2.650101云南省昆明市，昆明医科大学第二附属医院急诊外科

3.650101云南省昆明市，昆明医科大学第二附属医院放射科

*通信作者：郭立，副主任医师；E-mail：guolidoc@163.com

注：郭皓现工作单位为昆明医科大学第一附属医院心内科