吉非替尼治疗非小细胞肺癌致间质性肺炎的研究进展Δ

2017-01-17马云飞于明薇王笑民首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科北京100010

中国药房 2017年5期

马云飞，杨霖，于明薇，王笑民（首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京 100010）

·综述讲座·

马云飞＊，杨霖，于明薇，王笑民#（首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京 100010）

目的：了解吉非替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）致间质性肺炎（ILD）的研究进展。方法：查阅近年来国内外相关文献，就吉非替尼的作用机制、药动学和药效学特征，以及吉非替尼治疗NSCLC致ILD的发病率、发病机制、临床诊断、治疗和预后的研究进行归纳和总结。结果：吉非替尼致ILD是其治疗NSCLC罕见却致命的严重的不良反应，确切的发病机制尚不清楚，临床需了解与其相关的高危因素。当吉非替尼治疗NSCLC致ILD确诊后，必须立即停用吉非替尼，及时给予糖皮质激素抑制ILD向肺纤维化转变；症状较严重者可先选择大剂量激素冲击疗法，而后改为常规剂量并逐渐减量；对糖皮质激素治疗效果不佳或者不耐受的患者，可考虑使用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，并同时给予对症治疗。为了增加疗效并改善患者生活质量、减轻不良反应，可在常规西医治疗的基础上联合补肺益气、活血化瘀、软坚散结的中药治疗，以最大限度提高患者生存质量。结论：临床应重视吉非替尼治疗NSCLC致ILD的严重不良反应，早预防、早发现、早诊断和早治疗。

吉非替尼；非小细胞肺癌；间质性肺炎

肺癌是常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤首位，严重威胁人类健康。国家癌症中心数据显示，2006－2011年我国肺癌的发病率为0.013%[1]，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，且大部分患者就诊时已发生转移，患者的5年生存率不足15%[2]。靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的药物治疗方案，药物进入体内会特意地选择致癌位点相结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性凋亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，这种新的治疗方式已取得了一定的疗效。吉非替尼是治疗晚期NSCLC常用的一种口服靶向药物，属于第一代单靶点可逆选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，并抗血管生成[3]，主要的受益对象为EGFR突变的NSCLC患者[4]。常见的不良反应为皮疹和腹泻，而间质性肺炎（ILD）是吉非替尼罕见却可以致命的严重不良反应。2003年，Okamoto I等[5]的研究首次报道了晚期NSCLC患者使用吉非替尼治疗致ILD的病例。吉非替尼治疗NSCLC的预后较差，与其相关的ILD的报道逐渐增多并引起临床重视，故吉非替尼治疗NSCLC致ILD的规范化诊断和有效治疗是一项亟待解决的临床难题。笔者查阅近年来国内外相关文献，就吉非替尼治疗NSCLC致ILD的研究进行归纳和总结，以期为该药临床应用提供参考。

1 吉非替尼的作用机制

吉非替尼是第一代EGFR-TKIs，通过切断EGFR信号传递通路，抑制EGFR的激活，进而干扰肿瘤细胞增生过程中的信号传递，最终抑制肿瘤细胞的分裂、增殖和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡[6-7]。

2 吉非替尼的药动学和药效学特征

丁珏芳等[8]的研究显示，吉非替尼口服给药后吸收较慢，血浆峰浓度出现在给药后3～5 h，终末半衰期为41 h，每天给药1次可导致2～8倍的体内蓄积，给药7～10 d后可达到稳态。吉非替尼在体内组织中分布较广泛，稳态时的平均分布容积为1 400 L，血浆蛋白结合率约为90%。尤国皎等[9]的研究显示，健康受试者口服吉非替尼（250 mg）后，正常进食患者的药时曲线下面积（AUC）比禁食患者的降低14%，提示食物可能对吉非替尼的AUC有轻微影响。吉非替尼在体内主要由细胞色素P450（CYP）3A4催化、代谢，并主要随粪便排泄[10]。

3 吉非替尼治疗NSCLC致ILD

3.1 发病率

2003年，美国食品与药物管理局（FDA）批准吉非替尼用于治疗NSCLC，现已大量用于临床并取得了一定疗效[11]。Chou CL等[12]的研究显示，全球接受吉非替尼治疗所致的ILD的发病率约为1%，其在日本的发病率为2.4%～8.3%，在美国和欧洲各国不足1%。虽然吉非替尼引起ILD的发病率不高，75%以上的ILD发生在吉非替尼使用后的3个月内[13]，但其病死率高达50%[14]。Chang SC等[15]的回顾性分析显示，接受吉非替尼治疗的1 080例NSCLC患者中，有25例（占2.3%）出现ILD。Gemma A[16]的队列研究发现，接受治疗的NSCLC患者在为期12周的随访观察期内，化疗药物引起ILD的发生率为2.1%，而吉非替尼引起ILD的发生率为4.0%。由此可见，靶向药物吉非替尼相对于传统化疗药物，其引起的ILD的发生率较高。程军等[17]的研究汇总2002－2015年国内外40余篇吉非替尼治疗NSCLC致ILD的个案报道后发现，65%的患者停药并给予激素、抗感染、吸氧等治疗后好转或恢复，但仍然有35%的患者经过积极治疗无效死亡。

3.2 发病机制

ILD是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥散性实质性肺疾病，临床表现为活动性呼吸困难、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症，X线胸片可见弥散性浸润阴影和蜂窝状间质影。细胞毒性药物、抗菌药物、心血管药、中枢神经药、神经节阻滞药、非甾体类抗炎药和口服降糖药等均可引起ILD。抗肿瘤靶向药物吉非替尼是一种选择性EGFR-TKIs，美国国家癌症综合网（NCCN）将EGFR-TKIs列为EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者标准的一线治疗方案[18]。目前，吉非替尼导致ILD的确切发病机制尚不完全清楚，可能为以下两方面：表皮生长因子是一种促细胞（包括正常细胞以及异常增殖的肿瘤细胞）分裂、增殖的主要因子，EGFR是表皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体，吉非替尼抑制肿瘤组织EGFR活性表达，同时也抑制了气管上皮细胞的生长以及对损伤的自我修复；吉非替尼引起机体免疫炎症反应失控，从而加重肺损伤[19]，其炎症反应表现为肺泡炎，肺泡、肺泡腔的炎症反应使肺实质和小气道受损，表现为肺功能损伤[20]。Namba T等[21]的研究还发现，吉非替尼致ILD可能和其抑制热休克蛋白70表达有关，也有推测ILD的发生可能与肿瘤坏死释放出大量的肿瘤坏死因子有关。另外，具有致ILD高危因素（如吸烟史、放化疗史、感染史、合并肺部基础疾病、肺纤维化等）的患者，因有肺泡损伤基础，吉非替尼可增加诱发ILD的概率[22]。

3.3 临床诊断

吉非替尼引起的ILD主要临床表现为发热（52%）、干咳（47%）和呼吸困难（90%）[23]，大部分患者在给药后1个月内出现[24]。大部分ILD患者X线胸片或CT呈现双肺弥散性浸润性阴影以及肺间质蜂窝状影，高分辨CT可细致地呈现肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，现已成为ILD的重要诊断手段[25]。此外，肺活检是ILD重要的病理学诊断手段，但开胸和胸腔镜肺活检都是有创性检查，临床应用较少[26]。

3.4 治疗及预后

吉非替尼治疗NSCLC致ILD后的治疗尚无确切的指南可循，临床常根据经验治疗。早期炎症时期及时去除致病因素并对症治疗，患者可好转或恢复；若未得到及时控制，会形成不可逆的肺纤维化而威胁患者生命。使用吉非替尼的NSCLC患者，尤其是存在致ILD高危因素的患者，出现不能用原发疾病解释的干咳、胸闷和气急时，应高度警惕并考虑ILD发生的可能性。确诊为吉非替尼致ILD的患者，应立即停用吉非替尼，同时避免其他可能致ILD的因素，大部分患者在停用吉非替尼后症状会减轻。其次，及时采用糖皮质激素控制病情，同时给予抗感染、止咳化痰、扩张支气管、纠正电解质紊乱、免疫支持等对症治疗，必要时给予插管辅助呼吸。

Suzuki R等[27]的研究认为，糖皮质激素是治疗ILD最有效的药品，可抑制炎症细胞，阻止肺纤维细胞的分化和增殖，有效抑制ILD向肺纤维化转变。糖皮质激素治疗初期为全身大剂量的冲击疗法，后为口服序贯的长期疗法，但初始剂量暂无统一规定，根据患者病情严重程度选择：症状较轻可口服地塞米松、泼尼松，或静脉滴注甲泼尼龙；症状较重则可静脉滴注大剂量甲泼尼龙（250 mg，qid），3 d后改为常规剂量或口服；出现呼吸衰竭的患者，可给予甲泼尼龙（500～1 000 mg/d）[28]。Kuo LC等[29]报道了应用大剂量甲泼尼龙治疗吉非替尼致ILD的个案，患者出现严重呼吸衰竭，给予甲泼尼龙的初始剂量为120 mg/d，治疗效果不佳；增加剂量至500 mg/d后的第2天，患者呼吸困难等症状得到明显的改善。

熊桅等[30]报道的1例晚期肺癌患者使用吉非替尼第9天时，突发喘憋、烦躁、呼吸急促，血氧饱和度为61%。立即停用吉非替尼后给予甲强龙120 mg，q12 h，冲击治疗5 d后逐渐减少剂量，血氧饱和度恢复至95%。邓立春等[31]报道了1例吉非替尼致ILD的晚期肺鳞癌患者，初始方案为甲泼尼龙（240～500 mg/d）冲击治疗3 d后给予强的松30 mg，qd，随后逐渐减量，症状逐渐减轻，并推荐总疗程3～4周。使用糖皮质激素治疗ILD的过程中，需注意真菌感染[32]。

糖皮质激素治疗效果不佳或不耐受的吉非替尼致ILD的NSCLC患者，可考虑换用免疫抑制剂，或者糖皮质激素减剂量后加用免疫抑制剂[33]或细胞毒性药物（常用的药品有硫唑嘌呤、环孢素A等）[34]。治疗期间若发现低氧血症，应及时纠正，避免由于低氧血症持续时间过长导致肺不可逆性损伤[35]。阳俊等[36]的研究纳入特发性ILD患者50例，观察组患者给予环磷酰胺联合泼尼松，其临床总有效率（96%）明显高于仅用泼尼松的对照组（70%）（P＜0.05），患者呼吸困难等临床症状得到明显改善，且无明显不良反应发生。

近年来，中医药在治疗ILD的临床研究中取得了一定疗效。谭彩等[37]报道的1例中医药治疗吉非替尼致ILD呼吸困难的患者，采用肺复方加减（六君子汤去陈皮加百合、黄芪、灵芝、枳壳、白花蛇舌草和半枝莲等）+清热解毒中成药西黄丸治疗后，患者呼吸困难症状得到缓解，复查CT示ILD改变基本稳定。沈越[38]的研究纳入44例ILD患者，对照组患者给用常规化学药治疗，治疗组在对照组的基础上加用补肺益气、活血化痰的中药汤剂（组方为黄芪、丹参、太子参、郁金、桑白皮、黄芩、当归和杏仁等），结果显示治疗组患者的总有效率（100%）明显高于对照组（84.1%）（P＜0.05）。吴成见[39]的研究纳入66例ILD患者，对照组患者给予常规的化学药治疗，治疗组在对照组基础上加用活血化痰、益气补肺、软解散结的中药方剂（组方为鳖甲、当归、莪术、赤芍、三七、黄芪、紫河车、杏仁、浙贝、茯苓和川芎等），结果显示治疗组患者的总有效率（96.97%）明显高于对照组（75.76%）（P＜0.05），且治疗组患者的不良反应发生率仅为6.06%，明显低于对照组（24.24%）（P＜0.05）。

4 结语

综上所述，吉非替尼作为治疗晚期NSCLC的常用靶向药物，取得了一定临床疗效，但吉非替尼致ILD是罕见却致命的严重不良反应，确切的发病机制尚不清楚，临床需了解与其相关的高危因素。当吉非替尼治疗NSCLC致ILD确诊后，必须立即停用吉非替尼，及时给予糖皮质激素抑制ILD向肺纤维化转变，症状较严重者可先选择大剂量激素冲击疗法，而后改为常规剂量并逐渐减量；对糖皮质激素治疗效果不佳或者不耐受的患者，可考虑使用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，并同时给予对症治疗。为了增加疗效并改善患者生活质量、减轻不良反应，可在常规西医治疗的基础上联合补肺益气、活血化瘀、软坚散结的中药治疗，以最大限度提高患者生存质量。临床应重视吉非替尼治疗NSCLC致ILD的严重不良反应，早预防、早发现、早诊断和早治疗。

[1] Zheng R，Zeng H，Zhang S，et al.National estimates of cancer prevalence in China，2011[J].Cancer Letters，2016，370（1）：33-38.

[2] Lee SM，Khan I，Upadhyay S，et al.First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy（TOPICAL）：a double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13（11）：1161-1170.

[3] Sharma SV，Bell DW，Settleman J，et al.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer[J].Nat Rev Cancer，2007，7（3）：169-181.

[4] Cataldo VD，Gibbons DL，Perez-Soler R，et al.Treatment of non-small-cell lung cancer with erlotinib or gefitinib[J]. N Engl J Med，2011，364（10）：947-955.

[5] Okamoto I，Fujii K，Matsumoto M，et al.Diffuse alveolar damage after ZD1839 therapy in a patient with non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2003，40（3）：339-342.

[6] 贾守薇，刘韬，黄红兵.治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物的研究进展[J].中国药房，2013，24（32）：3065-3065.

[7] 侯远鑫.微透析技术应用于吉非替尼的药动学研究[D].广州：广州中医药大学，2014.

[8] 丁珏芳，钟大放.小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究[J].药学学报，2013，48（7）：1080-1090.

[9] 尤国皎，乔逸，文爱东.4种常用酪氨酸激酶抑制剂的动力学特征[J].中国药房，2016，27（13）：1854-1856.

[10] Li J，Zhao M，He P，et al.Differential metabolism of gefitinib and erlotinib by human cytochrome P450enzymes[J]. Clin Cancer Res，2007，13（12）：3731-3737.

[11] Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947-957.

[12] Chou CL，Ko HW，Wang CW，et al.Erlotinib-associated near-fatal interstitial pneumonitis in a patient with relapsed lung adenocarcinoma[J].Chang Gung Med J，2010，33（1）：100-105.

[13] Min JH，Lee HY，Lim H，et al.Drug-induced interstitial lung disease in tyrosine kinase inhibitor therapy for nonsmall cell lung cancer：a review on current insight[J]. Cancer Chemoth Pharm，2011，68（5）：1099-1109.

[14] 肖锋，张为民.分子靶向药物少见不良反应及对策[J].癌症进展，2011，9（3）：284-288.

[15] Chang SC，Chang CY，Chang SJ，et al.Gefitinib-related interstitial lung disease in Taiwanese patients with nonsmall-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2013，14（1）：55-61.

[16] Gemma A.Drug-induced interstitial lung disease（DILD）in molecular targeted therapy[J].Int J Clin Oncol，2012，17（6）：533.

[17] 程军，叶根深.吉非替尼致间质性肺病49例文献分析[J].中国新药与临床杂志，2016，35（2）：145-148.

[18] 王振亚，马长武.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗的新进展[J].中国医药指南，2016，14（5）：31-33.

[19] 高璇，李智平.吉非替尼致间质性肺疾病及其防治[J].药物不良反应杂志，2011，13（3）：165-168.

[20] Wynn TA.Integrating mechanisms of pulmonary fibrosis [J].J Exp Med，2011，208（7）：1339-1350.

[21] Namba T，Tanaka K，Hoshino T，et al.Suppression of expression of heat shock protein 70 by gefitinib and its contribution to pulmonary fibrosis[J].PloS One，2011，6（11）：e27296.

[22] Ando M，Okamoto I，Yamamoto N，et al.Predictive factors for interstitial lung disease，antitumor response，and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib[J].J Clin Oncol，2006，24（16）：2549-2556.

[23] Chi DC，Brogan F，Turenne I，et al.Gemcitabine-induced pulmonary toxicity[J].Anticancer Res，2012，32（9）：4147-4149.

[24] 高宝安，张凌云，陈世雄，等.吉非替尼致间质性肺疾病2例并文献复习[J].中国呼吸与危重监护杂志，2013，12（5）：513-515.

[25] Park SC，Tan J，Wang X，et al.Computer-aided detection of early interstitial lung diseases using low-dose CT images[J].Phys Med Biol，2011，56（4）：1139-1153.

[26] 曹志伟，金时，于雁.肺癌相关治疗与间质性肺病[J].中国肺癌杂志，2013，16（5）：267-272.

[27] Suzuki R，Hasegawa Y，Baba K，et al.A phaseⅣstudy of single-agent gefitinib as first-line therapy in patients with stageⅣnon-small-cell lung cancer[J].Br J Cancer，2006，94（11）：1599-1603.

[28] Seto T，Seki N，Uematsu K，et al.Gefitinib-induced lung injury successfully treated with high-dose corticosteroids [J].Respirology，2006，11（1）：113-116.

[29] Kuo LC，Lin PC，Wang KF，et al.Successful treatment of gefitinib-induced acute interstitial pneumonitis with high-dose corticosteroid：a case report and literature review[J].Med Oncol，2011，28（1）：79-82.

[30] 熊桅，朱振刚.疑似吉非替尼相关性急性间质性肺炎1例报告并文献复习[J].中国社区医师，2016，32（10）：182-183.

[31] 邓立春，张瑶，沈伟生.吉非替尼治疗厄洛替尼致间质性肺炎后进展的晚期肺鳞癌1例[J].临床肿瘤学杂志，2011，16（1）：86-87.

[32] Moghadam-Kia S，Werth VP.Prevention and treatment of systemic glucocorticoid side effects[J].Int J Dermatol，2010，49（3）：239-248.

[33] Kobayashi A，Okamoto H.Treatment of interstitial lung diseases associated with connective tissue diseases[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2012，5（2）：219-227.

[34] Huang Y，Liu C，Liu C，et al.Low absolute lymphocyte count and addition of rituximab confer high risk for interstitial pneumonia in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].Ann Hematol，2011，90（10）：1145-1151.

[35] 高应勤，冯水土，陈毅德.吉非替尼治疗晚期肺癌不良反应35例分析[J].福建医药杂志，2010，32（2）：122-123.

[36] 阳俊，胡克.环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎50例疗效评价[J].中国药业，2016，25（3）：32-35.

[37] 谭彩，蒋益兰.中医药干预EGFR-TKIs所致间质性肺炎呼吸困难1例报告[J].湖南中医杂志，2015，31（2）：95-96.

[38] 沈越.中药治疗44例间质性肺炎的临床效果分析[J].中医临床研究，2012，4（6）：79-80.

[39] 吴成见.中西医结合治疗间质性肺炎临床研究[J].四川中医，2015，33（4）：66-68.

R979.1+9

1001-0408（2017）05-0698-04

2016-07-27

2016-12-30）

（编辑：陶婷婷）

国家自然科学基金资助项目（No.81473643）；北京市科技计划项目（No.D161100005116005）；北京市医院管理局临床技术创新项目（No.XMLX201410）

＊硕士研究生。研究方向：肿瘤的中西医结合治疗。电话：010-52176673。E-mail：mayunfei2015@sina.com