MicroRNA调控缺血性及出血性脑血管病过程中免疫反应的研究进展*

王 珏， 赵海苹

(1首都医科大学宣武医院脑血管病研究室， 北京100053； 2中国医科大学附属盛京医院神经内科， 辽宁 沈阳 110004)

MicroRNA调控缺血性及出血性脑血管病过程中免疫反应的研究进展*

王 珏1, 2， 赵海苹1△

(1首都医科大学宣武医院脑血管病研究室， 北京100053；2中国医科大学附属盛京医院神经内科， 辽宁 沈阳 110004)

脑血管病为一类脑血液循环障碍性疾病，近年来其发病率及致死率有逐年增高的趋势，已成为威胁中老年人生命健康及生活质量的主要疾病。免疫反应为引起脑血管病患者神经功能损伤的主要原因之一，在缺血或出血后的数分钟至数小时内，激活的小胶质细胞及细胞死亡产物可诱导级联免疫反应[1]，造成血管及脑实质的损伤[2]。免疫反应的激活离不开炎症介质及细胞因子，其产生受转录或者转录后调控，转录调控主要依赖于转录因子，如API、NF-κB[3]，而转录后水平的调控则由非编码RNA完成。非编码RNA为一类不可编码任何蛋白质的RNA，近期研究发现非编码RNA主要通过调节蛋白的翻译过程影响蛋白合成。由于缺血或出血可引起组织缺氧导致细胞转录活性抑制，促使机体无法通过转录调控作用诱导炎症介质或细胞因子的合成，非编码RNA调控蛋白表达不依赖于机体的转录活性，因此在脑血管病诱导的免疫反应中必然有非编码RNA的参与。目前，在脑血管病领域，研究最为深入的非编码RNA为微小RNA(microRNAs，miRNA，miR)。miRNA是一类长度小于22个核苷酸的非编码RNA，可在多种病理生理过程中发挥作用[4]。一种miRNA可以调节多种基因的表达，约90%人类基因都受到miRNA的调控。miRNA通过与其靶基因的3’非翻译区的互补序列结合诱导靶基因mRNA降解或者通过抑制靶基因翻译减少其表达。miRNA具有表达稳定，作用广泛迅速且易于干预的特点，在脑血管病领域中受到研究者的重视[5]。近期研究开始关注miRNA对于免疫系统的调节。miRNA可通过调节免疫相关信号通路[6]、受体[7]及免疫调节细胞[8]调控免疫反应。本文将对miRNA在脑血管病免疫反应中发挥的作用及其作用机制做一综述，为脑血管病的治疗提供新思路。

1 miRNA参与调节脑缺血(血管阻塞)过程中的免疫反应

血栓栓塞是脑缺血发生的最主要的原因之一，免疫反应的激活可以诱导血管壁及其周围组织炎症，改变血管反应性，促进动脉粥样硬化斑块的产生导致血栓形成，导致缺血性脑卒中的发生[9-10]。缺血性脑卒中发生后，血供中断导致的急性血管反应，脑组织损伤以及修复过程中都有免疫系统的参与，免疫系统活化不仅可以通过激活固有免疫系统诱导炎症反应加剧组织损伤，其也可通过识别潜伏于血脑屏障的抗原激活获得性免疫反应发挥破坏性作用[1]。此外，脑缺血还可通过自主神经系统抑制免疫器官导致感染的发生，增加脑卒中患者的致残率和致死率[11]。因此，免疫反应与缺血脑组织的最终结局以及脑卒中患者的生存率密切相关。研究证实miRNA可参与调节脑缺血再灌注损伤过程中的免疫反应。在局灶脑缺血及前脑缺血的大鼠脑组织[12]以及缺血性脑卒中患者血浆中[13]应用miRNA高通量筛查的手段发现脑缺血可导致多种miRNA水平的改变。应用生物信息软件分析发现，这些差异表达的miRNA有许多共同的靶向mRNA，其中包括与免疫相关的IL-1β、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白1α(macrophage inflammatory protein 1α，MIP1α)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP1)、细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)等[10]。

1.1 miRNA let-7 Let-7为一种高度表达于中枢神经系统的miRNA，let-7的生物合成包括如下几个步骤，首先合成初级转录产物原始let-7(pri-let-7)，在细胞核内pri-let-7被Drosha复合物分解产生前体let-7(prelet-7)，其被转运入细胞质并在细胞质内由Dicer复合物加工形成成熟的let-7[14]。RNA结合蛋白LIN28和hnRNP A1可抑制let-7的加工[15-16]，而KH型剪切调节蛋白(KH type splicing regulatory protein，KSRP)可促进let-7的合成[17]。损伤的神经元及免疫细胞可释放let-7，let-7可通过抑制其靶向mRNA的翻译或者增加其降解[18]，加剧神经系统损伤。在新生儿缺血缺氧性脑病动物模型中发现，KSRP可通过Toll 样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)依赖性途径诱导let-7的合成，let-7合成后可通过转录后调控机制减少IL-10的产生[19]。IL-10为一种抗炎因子，可抑制NF-κB激活[20]，阻止其诱导促炎因子转录[21]。在脑缺血前或缺血后短时间内侧脑室注射IL-10可减小脑梗死体积，减轻炎症反应及凋亡[22]。此外，IL-10还可调节let-7的表达，应用原代培养的皮层神经元氧糖剥夺模型进行研究发现，IL-10可通过与神经元上的IL-10受体结合，诱导Akt的磷酸化，下调let-7的表达[23]。综上所述，let-7的下调和IL-10的分泌两者之间存在相互调节，并以正反馈方式发挥对于神经元的保护作用。

1.2 miR-181 miR-181家族除参与系统性免疫反应，也参与调节脑缺血损伤过程中的免疫反应。大鼠短暂脑缺血前或缺血后通过侧脑室或者静脉给予miR-181a阻断剂不仅可以在损伤急性期(48 h内)发挥减小梗死体积，改善神经功能的作用，还可发挥长时程(4周)神经保护。miR-181a阻断剂可减轻脑缺血再灌注损伤导致的小胶质细胞和单核细胞激活以及中性粒细胞浸润，减少脑缺血再灌注损伤诱导的NF-κB激活，减轻炎症反应[24]。此外，短暂局灶脑缺血再灌注损伤过程中，miR-181a还可通过其靶向蛋白——热休克蛋白70家族的葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78，GRP78)以及Bcl-2抗凋亡蛋白家族的Bcl-2和髓样细胞白血病1(myeloid cell leukemia-1，MCL1)影响线粒体的功能[20]。线粒体结构和功能的完整性与炎症反应密切相关，线粒体被破坏可造成钙离子的大量积累导致线粒体产生过量的活性氧，诱导NF-κB的激活及并产生大量的促炎因子，导致炎症反应[25-26]，损伤的线粒体还可产生大量的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)分子，激活NLRP3(NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3)，诱导NLRP3炎症小体的形成，使细胞产生大量的IL-1β、IL-18等促炎因子[27]。除了促炎作用，近期的研究发现在中枢神经系统中miR-181家族还具有抗炎作用，miR-181a可通过下调单核细胞及巨噬细胞中的IL-1α发挥抗炎作用[28]，miR-181c通过靶向TNF-α mRNA的3’非翻译区抑制TNF-α表达，miR-181c的下调可增加TNF-α的表达，增加小胶质细胞及星形胶质细胞氧糖剥夺时的炎症反应[29]。

1.3 缺血性脑卒中过程中参与调节小胶质细胞激活的miRNA 缺血或损伤等应激状态可通过调节某些miRNA诱导小胶质细胞的激活并增加小胶质细胞炎症因子分泌，促进炎症反应[30]。小胶质细胞为中枢神经系统中的免疫细胞，在缺血及创伤性损伤中诱导神经免疫反应。在正常的中枢神经系统中，小胶质细胞不表达或只表达少量的炎症相关蛋白[31]；缺血时，小胶质细胞被激活，激活的小胶质细胞可表达CD45、MHC II类复合物、CD86等表面活性标志，并可通过产生TNF-α等促炎因子破坏线粒体稳态，使神经细胞中毒[32]。小胶质细胞的激活过程受到miRNA的调控，miR-424可抑制细胞周期相关蛋白CDC25A、CCND1及CDK6，导致小胶质细胞G1期阻滞，抑制小胶质细胞激活，发挥对于脑缺血再灌注损伤的保护作用[33]。小胶质细胞被激活后可释放炎症因子诱导炎症反应，miR-155可减少小胶质细胞中转录因子c-Maf的表达，导致炎症反应[34]。

1.4 缺血性脑卒中过程中参与调节星形胶质细胞免疫反应的miRNA 缺血或缺氧时，免疫反应可通过诱导星形胶质细胞释放谷氨酸导致神经元损伤，在共培养的神经元和星形胶质细胞中加入IL-1β，其可与星形胶质细胞的IL-1R1结合导致谷氨酸释放诱导神经元死亡[35]。除了调控谷氨酸释放，炎症因子如TNF-α还可以通过减少星形胶质细胞中谷氨酸转运体的表达减少谷氨酸转运，加剧神经元损伤[36]。星形胶质细胞免疫反应过程中有miRNA的参与。人脑星形胶质细胞中miR-146a高度表达[37]，其在星形胶质细胞介导的免疫反应中发挥重要作用。miR-146a可通过抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)和IL-1受体相关激酶1(IL-1 receptor-asso-ciated kinase 1，IRAK1)，抑制NF-κB通路，从而抑制炎症[4]。此外，miR-146a还可通过多种星形胶质细胞特异性miRNA促进神经干细胞向星形胶质细胞分化[38]。

1.5 缺血性脑卒中过程中参与调节内皮细胞免疫反应的miRNA 缺血性脑卒中除了可以导致神经元及胶质细胞的损伤还可损伤血管内皮细胞。脑血管内皮细胞为脑微循环的主要组成成分，参与构成血脑屏障，并可维持血脑屏障的完整性。缺血可造成内皮细胞损伤及炎症，导致内皮细胞功能受损，血管通透性增加，血脑屏障破坏，造成并加剧神经损伤[39]。内皮细胞损伤过程中也有miRNA的参与，miR-125a-5p参与调节内皮细胞之间的紧密连接，其上调可明显增强脑血管内皮细胞的屏障作用。将miR-125a-5p类似物应用于临床可帮助抑制炎症反应并修复血脑屏障功能。此外，miR-155可通过下调血管内皮细胞之间的膜连蛋白2及紧密连接蛋白1增加血脑屏障通透性，miR-155的抑制可阻止急性炎症导致的血脑屏障破坏[40]。

2 miRNA参与调节脑出血(血管破裂)诱导的免疫反应

脑出血是最为凶险的脑血管病之一，其致死率远远高于缺血性脑血管病，然而迄今为止尚未发现改善脑出血患者神经功能的有效治疗措施。临床上较为常见的两大类出血性脑血管病为颅内出血和颅内动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血。颅内出血可形成血肿，血肿本身可造成严重的脑组织损伤，血肿形成后还可激活小胶质细胞炎症反应，导致促炎因子及趋化因子的释放造成血脑屏障破坏引起脑水肿，造成次级脑损伤[41-42]。因此，可以通过减轻炎症反应减小脑水肿体积，从而治疗颅内出血。颅内动脉的病理性扩张可形成颅内动脉瘤，其破裂可导致蛛网膜下腔出血，严重时可危及生命[43]。颅内动脉瘤的病因十分复杂，有研究认为免疫反应导致的血管炎症及血管重构为颅内动脉瘤产生及其破裂的主要原因[44]。研究证实，颅内出血诱导的炎症反应中也有miRNA的参与。

2.1 参与调节颅内出血过程中免疫反应的miRNA 颅内出血后，NLRP3炎症小体可参与诱导炎症反应[45]，miR-223可以通过转录后调控机制抑制NLRP3的表达，减轻炎症反应，改善脑水肿[46]。miRNA let-7也参与调控脑出血后的炎症反应，应用大鼠颅内注射VII型细菌胶原酶诱导脑出血模型，发现脑出血可导致基底节区let-7c水平升高，且脑出血后立即经鼻应用let-7c拮抗剂可减少中性粒细胞浸润及细胞凋亡[47]。Let-7c促进炎症反应的机制尚不明确，let-7c可减少胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)的表达，IGF1R可通过减少炎症细胞向血肿周边聚集而减轻炎症反应[48]。此外，let-7还可通过靶向其它免疫因子发挥对于神经元的调控作用。近期研究发现，let-7b可通过与神经元坏死时释放的某些蛋白结合形成复合物后与TLR7结合，抑制表达于神经元的TLR7，从而导致轴突损伤以及神经元死亡[49]。

颅内出血患者血浆中有30余种miRNA水平升高，应用生物信息学软件分析发现这些升高的miRNA大多与炎症反应有关，且这些miRNA大多数来源于炎症细胞，如miR-150、miR-365、miR-30c、miR-27a、miR-574-5p、miR-130a及miR-423[50-51]。健康人血液中的miRNA多存在于由膜性结构形成的微囊内，以防止其降解，而颅内出血患者血液中的miRNA既存在于微囊内也存在于上清中，这可能是由于颅内出血患者呈现全身性炎症反应，炎症细胞增多导致血液中微囊增多进而释放更多的miRNA，也可能由于颅内出血导致被机械破坏的血管及神经元增多[12]，导致miRNA的释放增多。

2.2 参与调节颅内动脉瘤诱导免疫反应的miRNA 应用高通量筛查发现颅内动脉瘤可诱导多种mi-RNA水平的改变，针对这些miRNA及与颅内动脉瘤病理生理相关的mRNA应用生物信息学软件进行分析，发现这些miRNA与炎症、平滑肌细胞增殖、程序性细胞死亡及氧化应激等相关[52]。在所有差异表达的miRNA中，miR-21的上调最为明显，其可上调16.97倍[52]。miR-21在颅内动脉瘤中的作用尚不明确，在巨噬细胞中，miR-21可参与调节免疫反应。巨噬细胞内转染miR-21可以通过下调TLR4抑制NF-κB信号通路，减少LPS导致的炎症因子IL-6释放，增加抗炎因子IL-10表达，减少LPS诱导巨噬细胞导致的动脉硬化斑块形成[53]。miR-21在颅内动脉瘤及其它脑血管病中的作用尚需进一步研究。在颅内动脉瘤导致蛛网膜下腔出血的患者脑脊液中发现miRNA-92a及miRNA-let7b水平的增高[54]，尽管这2种miRNA是否直接参与调节动脉瘤导致蛛网膜下腔出血诱导的免疫反应尚不明确，由于研究已经证实miRNA-92a与巨噬细胞炎症反应密切相关[55]，而miRNA-let7的免疫调节作用也已在前文阐述，因而我们推测，这2种miRNA很可能参与调节颅内动脉瘤导致蛛网膜下腔出血过程中产生的免疫反应。

脑血管病引发的免疫反应参与脑血管病的发生、发展及预后过程，已引起研究者的广泛关注。miRNA为一类新近发现的可以调控蛋白合成的调节子，可在脑血管病及免疫反应中发挥重要作用。一种miRNA可同时调节多个生物过程且可在转录后水平快速调节基因表达，因而通过干扰某种miRNA的表达来治疗脑血管病所致免疫反应比靶向单一基因的治疗措施具有更高的临床应用价值。动物研究中已证实可通过靶向某种免疫反应相关的miRNA实现治疗脑血管病的目的[22]，而应用某些miRNA的类似物或抑制物治疗肝脏疾病已被应用于临床，为miRNA应用于治疗脑血管病奠定了基础。然而想要实现将miRNA应用于脑血管病的临床治疗仍有许多难点需要解决。首先，由于血脑屏障的存在导致药物很难从外周血顺利进入脑内，而侧脑室注射又很难被患者接受，因而miRNA的给药途径仍需进一步探索。其次，由于脑血管病患者病情常常千变万化，因而很难确定合适的给药时间。最后，miRNA的选择也存在困难，由于一种miRNA常常有多个作用靶点，盲目应用miRNA可能会对机体产生其它不利影响，因而，miRNA的临床应用必须在确切了解其靶点及功能的基础上慎重选择。

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(责任编辑： 卢 萍， 罗 森)

Progress in study of immune response regulated by microRNAs in process of ischemic and hemorrhagic cerebrovascular diseases

WANG Jue1,2, ZHAO Hai-ping1

(1CerebrovascularDiseasesInstituteandDepartmentofNeurology,XuanwuHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China;2DepartmentofNeurology,ShengjingHospital,AffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China.E-mail:zhaohaiping@xwh.ccmu.edu.cn)

Immune response is one of the main reasons causing neurological deficits in the patients with cerebrovascular diseases, which activates microglia, induces inflammatory reaction and finally results in serious neuronal and endothelial injury. MicroRNAs take part in the regulation of immunoreaction, and simultaneously regulates many target genes and induces faster post-transcriptional regulation to its target genes compared with the traditional transcriptional regulation. For providing a basis for the clinical use of microRNAs and applying new therapy, this review mainly focuses on the function and mechanism of microRNAs in the regulation of the immunoreaction caused by cerebrovascular diseases.

脑血管病； 免疫反应； 微小RNA

Cerebrovascular diseases; Immunoreaction; MicroRNAs

1000- 4718(2017)02- 0369- 06

2016- 07- 20

2016- 09- 09

国家自然科学基金资助项目(No. 81571280； No. 81271461)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.02.030

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