各种应激源对胃肠相关功能影响的研究进展

单晓梅 赖鹏华 吴 狄 王彦晖 卢大为 李鹏程

(厦门大学医学院中医系，福建 厦门 361002)

各种应激源对胃肠相关功能影响的研究进展

单晓梅 赖鹏华 吴 狄 王彦晖 卢大为 李鹏程

(厦门大学医学院中医系，福建 厦门 361002)

应激源；胃肠功能

应激源指对机体构成任何威胁的刺激，包括物理(低温、高温等)、化学、机械、心理、社会等各种刺激。应激源作用于人体产生的非特异性应答反应称为应激。适当的应激可以促进机体逐步适应环境，而过度的应激则使机体正常稳态被破坏，发生一系列非特异性损害。胃肠道是机体与外界接触面积最大的器官，且由于其黏膜血管的解剖特点，在应激状态下更容易受影响，其中，肠道为多器官功能障碍的始动器官〔1〕。研究表明束缚冷应激〔2〕、热应激〔3〕、心理应激〔4〕、噪声应激〔5〕、高原应激等〔6〕，各种应激会破坏胃肠道的自稳态，引起明显的胃肠道功能紊乱，以致腹胀、肠胀气、黏膜血便、胃出血、应激性溃疡及高原胃肠应激综合征等症状。本文就各种应激源对胃肠道相关功能的影响研究综述。

1 应激对胃肠道功能的影响

1.1 应激对胃肠黏膜屏障的影响 胃肠黏膜屏障主要由肠道黏液层、肠黏膜上皮细胞、细胞间连接、上皮基底膜、黏膜下固有层等组成，而肠上皮细胞及细胞间连接是黏膜屏障的决定因素。无论急性应激还是慢性应激都会破坏胃肠屏障的完整性，引起肠道渗透性增强。如Lambert等〔7，8〕研究发现热应激能破坏肠道上皮细胞膜，进而使肠细胞坏死，最终增加胃肠道屏障的渗透性；如果限制饮水持续跑步1 h也会增加胃肠道的渗透性，同时血流量的减少也会损伤细胞膜和紧密连接，对胃肠屏障造成进一步的损伤。郎宇璜等〔9〕参照Feeney等〔10〕的自由落体硬膜外撞击方法建立大鼠创伤应激模型，取末段回肠组织观察肠黏膜结构和屏障功能的变化，显示不同程度的创伤在相应时间段均有肠黏膜绒毛上皮肿胀、脱落，黏膜固有层充血、水肿、裸露等组织学改变。研究结果还明确指出创伤应激后，大鼠血浆D-乳酸(D-LAC)水平在相应时间段升高，间接反映了肠黏膜损害和通透性变化；血浆内毒素(ET)的大量释放可造成黏膜细胞支架破损，加重屏障功能障碍；血浆二胺氧化酶(DAO)活性的增加，更直接反映了肠黏膜上皮细胞及其构成的肠屏障结构的受损情况。代子艳等〔11〕、李楠等〔12〕根据Barone等〔13〕及杨银芳等〔14〕方法，建立冷束缚应激大鼠模型，采用气相色谱法测定大鼠 5 h 尿液中乳果糖与甘露醇排泄率(L/M)比值，发现应激组明显高于正常组，证实肠道细胞对乳果糖与甘露醇的通透性都有所增加，并提示肠黏膜通透性改变参与肠功能紊乱的发病机制。通过相同的造模方法，欧珠美朵〔15〕、湛先保等〔16〕实验同样证实，冷束缚应激导致肠黏膜通透性增高，肠黏膜上皮损伤，胃黏液屏障结构受损。

胃肠黏膜屏障损伤不仅表现为肠黏膜的通透性增加，还包括肠道上皮的损伤，如细胞坏死细胞凋亡及溃疡形成等病理性损伤〔17～19〕。应激可导致动物胃肠道出现肠黏膜脱落、固有层裸露、黏膜下水肿、肠绒毛断裂等器质性病变。如杨定周等〔6〕研究表明，在高原缺氧应激下大鼠出现肠黏膜萎缩，固有层水肿和炎细胞浸润，绒毛稀疏、倒伏、脱落，杯状细胞丢失，肠上皮细胞凋亡细胞数增多等现象。杨建昌等〔20〕研究显示，过度训练可导致大鼠胃黏膜产生应激性溃疡。张文生等〔21〕研究饥饿应激、寒冷应激及束缚应激对大鼠各脏器的影响，结果显示应激状态下的大鼠消化系统病变最明显，尤其是胃部病变，大体观察病变表现为出血和溃疡，镜检可见黏膜表层上皮细胞脱落及出血。高娟等〔22〕对军事应激状态下部队官兵的胃黏膜病变情况进行了调查，结果显示军演后黏膜出现明显的充血水肿、出血及糜烂，出现溃疡者胃黏膜上皮局部坏死脱落。以上可知，应激引起的胃肠黏膜缺血，胃腔H+向黏膜内的反向弥散及糖皮质激素削弱黏膜屏障功能等，都直接或间接地破坏了胃肠黏膜的防御修复机制，导致胃肠道的病理性损伤。这些病理性的损伤严重影响胃肠道的消化吸收能力，进一步影响机体的生长发育，并容易引发与消化功能有关的疾病。

1.2 应激与胃肠道微生态失衡 在正常情况下，正常菌群中不同种类之间及正常菌群与宿主之间始终处于动态平衡的状态。外环境及宿主的变化可导致平衡失调。人体的胃肠道微生态失衡目前可分为正常菌群的种类以及数量发生改变(即比例失调)和空间上发生移位。李永洙等〔23〕通过人工环境气候舱建立蛋鸡的热应激模型，设对照组〔(24±1)℃〕、高温组〔(38±1)℃〕，采样时间为2、7和14 d，观察肠道特定菌群结构以及菌株数量差异。结果表明，在热应激环境下肠道微生物菌株组成呈多样性，且存在未被认知的类群；十二指肠和空肠部位的约氏乳杆菌、不可培养细菌的菌株数量在不同热应激时段与对照组比较均显著下降，各肠段部位的卵形拟杆菌显著上升(P<0.05)，空肠和回肠部位的不可培养的拟杆菌和不可培养细菌显著上升(P<0.05)。王忠堂等〔24，25〕研究表明，大鼠在严重烧伤、创伤等应激条件下，回盲部黏膜菌群中双歧杆菌数急剧减少，主要有大肠杆菌、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌发生移位；同时分泌型免疫球蛋白(sIg)A分泌明显受抑、细菌内毒素移位增加，而补充外源性双歧杆菌后可有效增强肠道局部免疫(增加sIgA的合成和分泌)，防止肠源性细菌、内毒素移位，其中肠道sIgA在阻止细菌移位过程中发挥关键作用。综上所述，热应激、烧伤创伤应激导致肠道微生态的失衡，其中益生菌减少、细菌过度生长以及细菌移位等现象明显。

1.3 应激对胃肠动力及相关因素的影响 胃肠动力是指正常的胃肠蠕动帮助完成食物消化和吸收，最后将未被吸收的废物以粪便形式排出体外。而胃肠动力异常指运动障碍和感知异常。机体在应激状态下的胃肠动力异常，与应激引起体内激素的变化密切相关。与应激相关的激素可分为下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴和交感神经系统(SNS)相关激素，即促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)、糖皮质激素(GC)、儿茶酚胺(CA)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)；促甲状腺激素释放激素(TRH)；胃肠激素(又叫脑肠肽)，即血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(SS)、胃动素(MTL/MOT)、胃泌素(GAS)、P 物质(P/SP)等。同时，前列腺素(PG)、一氧化氮(NO)也与应激引起的胃肠动力异常有着密切的关系。

Monnikes等〔26〕将CRF注入大鼠脑室，成功模拟了应激状态下胃肠道动力的改变。在此基础上发现，大鼠胃肠动力的改变是通过CRF介导下丘室旁核，诱导结肠高运动。Fumitake等〔27〕发现束缚应激可以抑制大鼠小肠动力，并证实β3-肾上腺素受体参与束缚应激导致的小肠动力抑制的发生机制。周吕等〔28〕研究表明，慢性激怒应激导致大鼠CRF、瘦素浓度明显增高，MTL浓度显著下降。叶蔚等〔29〕同样对大鼠采取慢性激怒应激，结果显示大鼠结肠黏膜中PGE2含量明显升高。查秋云等〔30〕研究表明，心理应激对武警新兵体内血浆VIP、5-HT均有不同改变。王雁北等〔31〕研究表明，力竭游泳应激使大鼠胃肠道不同区域5-HT免疫反应细胞以不同的反应方式应答，在十二指肠、空肠、回肠5-HT免疫反应细胞数都明显下降，只有空肠5-HT免疫反应细胞平均灰度明显增加。 Garriga等〔3〕研究发现，热应激原的神经冲动从大脑皮层传到下丘脑，刺激自主神经系统，使交感神经兴奋，甲状腺激素分泌减少，从而抑制消化道的蠕动，使食物在消化道停留的时间增长，排空速率降低。

景会锋等〔32〕研究显示过度训练大鼠血浆中CORT、CA水平明显升高；同时MTL和CGRP分泌紊乱，使胃内残留率升高、小肠推进速度加快。另外，提出褪黑素有抑制运动应激所致血浆VIP和应激激素紊乱、改善胃肠功能的作用。邢德刚等〔33〕研究表明，混合应激结合孤养可引起老年大鼠血清GAS、血浆MTL明显降低，CCK、SS、血浆SP明显增加，且证实胃肠激素的分泌失调是导致胃排空障碍的重要原因。徐伟等〔34〕研究表明，高强度运动应激和心理应激均能引起胃排空率、GAS、MTL水平下降，且两种应激的共同作用比单一因素的影响更显著。许涛等〔35〕对新兵军事应激条件下消化道疾病相关激素水平变化的研究显示，军事心理应激引起血清GAS、VIP、皮质醇(CORT)、β-内啡肽(β-EP)水平升高，并证实消化性溃疡及胃黏膜糜烂的发生与GAS分泌增多有关。敖海清等〔36〕认为应激导致大鼠的HPA轴过度兴奋，致使其CORT水平升高，后者直接抑制了胃肠细胞中MTL、GAS的分泌。而李贤珍等〔37〕证实，创伤应激引起血浆MTL、GAS、胰高血糖素含量增加，且胆汁流量的变化和激素的升高呈正相关。秦丽娜等〔38〕实验证实，慢性应激可引起大鼠下丘脑SS显著下降和血清GAS显著升高。徐俊等〔39〕研究表明，在大鼠应激性溃疡自愈过程中，GAS、PGE2、表皮生长因子(EGF)起着积极的促进作用，而SS则相反。曹曙光等〔40〕研究表明，猫恐吓小鼠造成的心理应激可使小鼠血浆和小肠组织中SS浓度明显升高，SP浓度明显下降，且是引起应激后小肠推进运动障碍的重要因素。蔡莹等〔41，42〕研究表明，寒冷束缚应激可引起小鼠血清中及脑内促胰液素(Sec)、一氧化氮合成酶(NOS)的表达下降，SP表达增加。吴娜娜等〔43〕Meta分析结果提示，急性运动通过增加成年人血浆胃肠激素肽的合成和分泌来降低食欲、减少摄食行为。郝悦等〔44〕研究发现，心理应激可以使胃排空受到明显的抑制，而且随着应激强度增加，胃排空的抑制程度不断加强。杨建昌等〔20〕实验发现，过度训练抑制胃的正常蠕动，致使胃肠道出现严重的胀气现象。刘颖等〔45〕研究发现，慢性应激可促进大鼠结肠运动，其机制与内源性硫化氢(H2S)合成减少有关。

1.4 应激对胃肠电活动的影响 应激时，机体也伴有明显的胃肠电活动改变。许冠荪等〔46〕研究表明，束缚冷应激大鼠的胃结肠电活动呈现明显的抑制作用，而针刺对于应激引起的胃肠电活动降低有去抑制效应。李红芳等〔47～49〕研究表明，在束缚应激、禁食应激以及实验性应激性胃溃疡作用下，大鼠胃电活动增强，小肠电活动减弱，这与迷走神经和交感神经均不同程度地参与了胃肠电活动的应激性变化有关。薛静等〔50〕将44名冬泳志愿者放在水温为-1.2℃～0.6℃的冰槽中浸泡2～3 min模拟冷浴刺激，出水后受试者胃电图都不同程度地出现了胃节律紊乱、胃动过缓或胃动过速，并指出上述胃肠电活动的异常与神经以及VIP的影响有关。李利生等〔51〕用双银球电极-应变片记录冷束缚应激大鼠十二指肠的电-机械活动，结果发现大鼠在应激下十二指肠慢波频率、振幅及运动频率均降低，慢波及运动的频率和振幅变异系数都增加；移行性复合运动(MMC)周期缩短，并指出上述胃肠电活动的异常与十二指肠 SP、VIP含量改变具有密切联系。

2 问题及展望

综上，以冷应激、心理应激、运动应激等应激源的相关研究较为普遍和深入，并取得了一定的进展。但是，应激源多种多样，在全球气候变暖的今天，频发的热浪给人们的健康带来巨大影响，且在老年人群中较为突出。研究显示，在>50 岁的人群中，随着年龄的增加危害性将随之增加〔52～54〕。因此，高温对胃肠相关功能的影响研究有助于防治气候变化对人类健康造成的威胁，具有深远的社会意义和经济价值，有待进一步加强研究。

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〔2016-05-17修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金项目(No.81302876)；福建省自然科学基金项目(2013J05123)

赖鹏华(1979-)，女，助理教授，主要从事六淫致病的机制与防治研究。

单晓梅(1990-)，女，硕士在读，主要从事六淫致病的机制研究。

R57

A

1005-9202(2017)04-1020-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.106