肾素-血管紧张素-醛固醇系统在肾病发病机制中的作用

刘俊芬 刘圣君 赵自刚 牛春雨

(河北北方学院微循环研究所，河北 张家口 075000)

肾素-血管紧张素-醛固醇系统在肾病发病机制中的作用

刘俊芬 刘圣君 赵自刚 牛春雨

(河北北方学院微循环研究所，河北 张家口 075000)

肾素-血管紧张素-醛固酮系统；肾病

多种原因导致的急、慢性肾病严重影响着患者的生存质量，寻找改善急、慢性肾病的预后、延长患者生存时间与提高患者生活质量的措施，具有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮(ALD)系统(RAAS)是人体重要的体液调节系统，调节水和盐的代谢，维持血容量和血管张力，并调节心脏和肾脏功能，它广泛存在于与循环系统相关的血管、心脏及中枢系统、肾脏、肾上腺等组织器官。研究表明，RAAS有两条关键轴：血管紧张素转换酶(ACE)-血管紧张素(Ang)Ⅱ-Ang Ⅱ-1型受体(AT1R)、ACE2-Ang(1～7)-Mas受体(MasR)，ACE2-Ang(1～7)-MasR作用轴被认为是ACE-Ang Ⅱ-AT1R的反向调节轴〔1,2〕。现有大量的确切证据表明，RAAS通过旁分泌及自分泌在急、慢性肾脏损伤的发病学中发挥着重要作用。

1 RAAS在慢性肾脏疾病发病机制中的作用

慢性肾脏疾病(CKD)在美国人群中患病率大约为11%；预计在未来十年，随着糖尿病、肥胖症和高血压的患病率增加，CKD患病率将成指数增长〔3〕；若不能对CKD进行及时有效治疗，患者最终将发展为终末期肾脏病(ESRD)，而必须依靠肾脏替代治疗(RRT)，严重影响患者的生存质量与时间，也将给社会带来沉重的经济负担。在肾脏病患者中，肾脏RAAS激活的特点是ACE表达升高，局部AngⅡ产生增加，加重健存肾单位损害〔4〕。因此，通过ACE抑制剂(ACEI)或AT1R拮抗剂阻断AngⅡ的作用，是目前治疗CKD的新策略〔5,6〕。

1.1 RAAS与糖尿病肾病(DN) 糖尿病及并发症现已成为严重威胁人类健康的重大疾病，其患病率和致残率不断升高。世界卫生组织预计至2030年，糖尿病患者数将达3.7亿，其中约1/3患者将发展为DN。在西方发达国家中，DN是慢性肾功能衰竭(CRF)的首位病因；在我国，DN已成为CRF的第3位病因。研究报道，2002年美国糖尿病患者占新入ESRD进行RRT患者的44%，较1990年增加162%〔7〕。因此，关注DN的防治对于CKD的治疗具有重要意义。

动物实验研究表明，用链脲佐菌素诱导DN小鼠模型中，血浆及肾组织Ang Ⅱ和ACE水平显著升高，而血浆及肾组织ACE2及Ang(1～7)水平明显下降〔8〕；给予ACE2特异性抑制剂MLN-4760时，DN小鼠血肌酐、尿素水平升高，肾脏病理损伤更加严重；给予mrACE2或hrACE2，DN小鼠血肌酐、尿素水平显著降低，且肾脏病理损伤减轻〔9〕。DN小鼠输注Ang(1～7)，可降低Ang Ⅱ介导的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)氧化酶的活性，进而减轻肾损伤〔10〕。这些研究表明，RAAS参与了DN的发生发展；ACE2-Ang(1～7)-MasR轴发挥正面调节作用，ACE-Ang Ⅱ-AT1R轴发挥负性调节作用。可见，RAAS活性增强可能在DN的发生、发展中发挥重要作用。

临床研究表明，应用ACEI可以显著降低1型糖尿病合并显性DN患者蛋白尿程度，进而延缓肾损伤、降低进展为ESRD的风险及死亡率；亦可预防合并高血压但尿白蛋白正常的2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿；此外，ACEI对早期DN患者具有心脏保护效应。研究也发现，AngⅡ受体拮抗剂(ARBs)对合并有DN或微量白蛋白尿的2型糖尿病患者具有肾脏保护效应，但不具有心脏保护效应。也有研究证实了ALD拮抗剂和肾素抑制剂在单独或与ACEI或ARBs联合应用时的肾脏保护效应。肖婧等〔11〕将大鼠左侧肾脏切除、腹腔注射链脲菌60 mg/kg成糖尿病模型，利用螺内酯(SPI，20 mg·kg-1·d-1)治疗8 w，结果发现与糖尿病组相比：SPI组尿蛋白量明显降低，肾内小动脉内径明显增大，内膜增厚指数显著减小，肾组织内Ang-1 mRNA表达显著下降，肾组织Ang-2 mRNA和蛋白表达均降低；这些结果表明SPI能有效地降低糖尿病大鼠的蛋白尿，并且抑制糖尿病时肾脏血管的重建，改善血管形态和减少血管新生。

1.2 RAAS与高血压性肾小动脉硬化 高血压与肾脏损害密不可分，互为因果，互相促进。一方面，肾脏通过实施泌尿功能、分泌前列腺素等体液因子调节血压，一旦这种调节失衡将导致高血压发生；另一方面，高血压可引起肾小动脉硬化，引起肾损害，因此，肾脏也是高血压损害的靶器官之一。大量研究充分证明，高血压是CKD最为重要的危险因素之一〔12,13〕；也是CKD发展为ESRD的独立危险因素〔14〕。美国肾脏数据系统(USRD)的资料表明，高血压是导致ESRD的第2位原因。不同地区因高血压造成ESRD的患病率有所不同：美国最高(28.5%)，欧洲次之(13%)，日本最低(6%)，中国为7.1%〔15〕。

RAAS是机体维持体液容量平衡、钠平衡和血压稳定的重要调节系统，在高血压的发病学及高血压导致肾小动脉硬化的发病机制中发挥重要作用。目前，RAAS成为高血压临床治疗的靶点，包括ACE、AT1R、肾素和ALD受体，并且取得了可观的疗效。但是ACE抑制剂和ARBs并不能完全阻断RAAS，因此，还需要使用ALD受体阻断剂拮抗过量的ALD〔16〕。研究发现，使用肾素直接抑制剂——阿利吉仑，不但能阻断肾素形成，并能抑制RAAS级联反应；阿利吉仑作用于RAAS的起始步骤达到降压目的，其半衰期极长，并且阿利吉仑对靶器官起到明显的保护作用，可逆转和延缓高血压引起的心血管和肾脏损害〔17〕。李昌军〔18〕对2001～2011年原发性高血压的患者进行回顾性研究发现，与未给予ACEI和ARB类降压药物的患者相比，给予ACEI和ARBs类药物的患者，肾脏血流动力学得到明显改善，患者的尿蛋白水平、24 h尿白蛋白排泄率及微量蛋白尿都得到显著改善，ESRD的发生率明显下降。

1.3 RAAS与肥胖和代谢综合征性肾病 流行病学研究表明，肥胖和代谢综合征与CKD相关〔19〕。一项对加利福尼亚州北部320 252名医疗保险参加者(15～35岁)进行的一个回顾性队列研究发现〔20〕，ESRD发病率的升高与体重指数(BMI)增加呈正相关，并且不受年龄、性别和种族的影响。BMI正常(18.5～24.9)的人，ESRD发生率为1；BMI大于40，ESRD发生率为10.8。可见，肥胖不单是CKD发生的危险因素，也是加速CKD发展为ESRD的危险因素。Yang等〔21〕在一项有关代谢综合征的抽样调查与随访研究中发现，代谢综合征患者发生CKD的风险较无代谢综合征受试者增加42%；在BMI>27.5的个体中，有代谢综合征者发生CKD的风险较无无代谢综合征者增加2.2倍；在BMI<22.6或介于22.6～27.5之中的受试者中，有代谢综合征者发生CKD的风险较无综合征者增加3%或14%；存在代谢综合征的问题越多(血压、血糖、血脂、腰围)，发生CKD的风险越大，说明代谢综合征与CKD在中国人群中的风险增加有关。RAAS异常活化是除了氧化应激、环境因素、饮食因素导致肥胖和代谢综合征性CKD的又一重要因素。交感神经刺激、脂肪细胞因子增加和血流动力学异常等因素引起RAAS激活，其生物活性成分Ang Ⅱ含量增加，直接导致肥胖，进一步引起肾灌注量、肾小球滤过率、肾小球内压和滤过分数升高，肾小球高灌注、高滤过和高内压的后果导致尿白蛋白排泄率增加及肾小球硬化的发生。缺乏MasR的小鼠腹部脂肪量增加，与脂肪组织血管紧张素原(AGT)表达升高有关〔22〕；AGT或AT2R缺乏的小鼠脂肪组织发育不良，在高脂饮食诱导后并不发生肥胖，AT1R缺乏的小鼠也不会出现由饮食因素导致的肥胖〔23〕；RAAS基因敲除小鼠有较高的代谢率〔24〕，使用RAAS拮抗剂可降低脂肪量〔25〕，从而减少肥胖发生〔26,27〕。这些研究均表明RAAS具有调节脂肪组织发育的作用。 同样，代谢综合征患者也普遍存在着RAAS的激活。代谢综合征时交感神经兴奋性增强， RAAS亢进，因而既引发高血压也促进了肾功能损害，加之由于内脏脂肪蓄积导致的脂联素水平低下，也可引起肾功能损害；另外也有通过给予RAAS抑制剂减少尿蛋白的报道〔28〕；因此，RAAS在代谢综合征参与了肾损害的过程中发挥一定的作用。

1.4 RAAS与慢性肾小球肾炎 近年来，慢性肾小球肾炎发病率有明显增高的趋势，是引起ESRD的首位病因。一项112例2期、3期慢性肾小球肾炎患者的临床观察显示，血浆ALD水平升高，且与肾小球滤过率(GFR)呈负相关〔29〕，提示ALD参与肾脏疾病发展。也有研究发现，大鼠肾脏局部RAAS的节律也发生改变，肾组织肾素活性的谷、峰值出现的时间与血浆肾素活性相反；血浆Ang Ⅱ峰值时间在授时因子时间(ZT)20时，对照组在ZT16时，但两组肾脏中Ang Ⅱ峰值时间则都在ZT4时〔30〕。因此，RAAS抑制剂已经应用于慢性肾小球肾炎导致CKD患者的临床治疗。但是，由于目前开发的ALD受体阻断剂因为可以与雌激素受体同时结合，出现不同程度的不良反应；因此，ALD受体拮抗剂应用于临床还有很长的路需要走。

此外，在慢性肾衰竭尿毒症期患者体内发现有显著升高的硫酸吲哚酚(IS)，IS是肾脏纤维化最关键的毒素之一，与肾间质炎细胞浸润、肾间质纤维化、肾小球硬化、肾小管损伤等均呈明显正相关，通过普通透析及高通量透析膜都不能清除此类物质；动物实验观察也发现，尿毒症大鼠肾脏的MasR表达下降，其机制是IS在近端肾小管细胞内通过阴离子转运蛋白3/芳香族化合物受体/信号转导及转录激活因子3(OAT3/AhR/Stat3)通路下调MasR表达实现的〔31〕。

2 RAAS在急性肾损伤(AKI)发病机制中的作用

AKI是临床肾脏病中最具有挑战性的问题，也是医院临床工作中最常见的肾脏疾病，以泌尿功能急剧降低、从而导致机体内环境紊乱的综合征，常见病因涉及肾缺血与肾毒物两大方面。研究表明，RAAS在AKI的发生过程中发挥着重要作用。

2.1 RAAS与造影剂肾病 随着医学诊断技术的进展，造影剂在临床诊断中大量使用，但在临床实践中，发生了造影剂诱导的AKI(CI-AKI)，又名造影剂肾病。CI-AKI的发病原因主要是应用造影剂的放射性诊疗过程，其中最主要的就是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。CI-AKI可增加败血症、出血、呼吸衰竭等严重并发症的发生率，病死率高达35%，两年生存率仅为18%。因此，对于CI-AKI的预防、诊断、治疗，成为AKI的一个重点内容。

Caldicott等〔32〕研究发现，RAAS在造影剂导致的肾血管收缩、引起肾缺血过程中起主要作用。造影剂进入体内后，通过激活RAAS、增加内皮素(ET)-1及活性氧(ROS)等物质，导致肾内血流动力学改变，进而导致CI-AKI〔33,34〕。动物实验研究表明，肾素、AngⅡ和ET-1是导致肾血管收缩的潜在介质，是引起CI-AKI的主要机制〔33,34〕。RAAS，尤其是Ang Ⅱ通过AT1R、转化生长因子β受体、Smad及内皮生长因子受体(EGFR)直接导致炎症反应及细胞反应导致血管收缩及重构，同时导致细胞因子、黏附分子及其他纤维蛋白生长因子上调，导致AKI〔35〕。由于ACEIs扩张出球小动脉作用强于对入球小动脉的作用，故能够降低肾小球滤过分数，增加肾髓质血浆流量，减轻肾缺血程度；AT2R抑制剂能够降低血管收缩及ROS产生，增加NO合成及其生物学活性，故可以增加肾脏的血液灌注量〔36〕；一项对7 230例接受PCI治疗的患者进行的大规模前瞻性研究显示，应用ACEIs能够使GFR>60 ml/min患者CI-AKI发生率降低39%〔37〕。可见，RAAS抑制剂可有效降低CI-AKI的发生率。但相关研究，还需要进一步深入。

2.2 RAAS与缺血再灌注性AKI 由于肾脏具有丰富RAAS，故常为机体缺血后发生缺血性损伤的首要器官；不恰当的液体复苏带来的缺血再灌注(I/R)，常导致I/R性AKI，如果得不到及时救治，可导致AKI进一步加重，也可发展为CKD〔38〕。在I/R损伤的大鼠模型中，肾组织Ang Ⅱ水平升高，说明存在RAAS的激活;阻断Ang Ⅱ可以减轻I/R引起的AKI〔39〕。这些研究提供了Ang Ⅱ介导了某些形式的AKI的证据。

Fang等〔40〕应用野生型(WT)和ACE2基因敲除(ACE2 KO)的8 w龄的C57BL/6J雄性小鼠，用小血管夹结扎双侧肾动脉25 min恢复再通的方法建立肾脏I/R模型，术后48 h发现，WT小鼠相比ACE2 KO小鼠的促炎细胞因子水平、细胞凋亡数量和氧化应激程度、Ang Ⅱ水平都显著降低，尽管两组间的肾体比值、肾小管损伤评分值、血浆尿素和肌酐水平没有显著差异，但它们的肾体比值、肾小管损伤评分值均明显升高；这些数据首次证明升高的Ang Ⅱ浓度在AKI中发挥了作用，ACE2对AKI具有潜在的保护作用。Lopez-Ruiz等〔41〕通过雌激素受体诱导Ang(1～7)表达增高，减轻I/R引起的AKI；Ang(1～7)浓度可影响AngⅡ对培养的肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞的损伤作用〔42,43〕。这些研究结果均表明，RAAS在I/R导致的AKI中具有重要作用，以RAAS为治疗靶点，可有效防治AKI。

2.3 RAAS与脓毒症性AKI 研究表明，脓毒症时，RAAS激活，其中发挥关键作用的是Ang Ⅱ，其水平与脓毒症时器官衰竭死亡率密切相关。既往研究观察到在脓毒症和AKI患者均存在Ang Ⅱ表达升高，且其与患者病情严重程度及预后密切相关〔44〕；赖添顺等〔45〕通过盲肠结扎穿孔所致脓毒症大鼠肾损伤的研究显示脓毒症动物血Ang Ⅱ水平也明显升高，这提示Ang Ⅱ在脓毒症及导致的其他脏器功能障碍的发病过程中起着一定的作用。也有研究表明，使用RAAS拮抗剂可降低内皮损伤，从而减轻器官衰竭程度、降低死亡率〔46〕。可见，Ang Ⅱ可能与脓毒症所致的AKI乃至多脏器功能障碍有关。然而，RAAS拮抗剂的给药时机及其作用机制尚未完全阐明。

综上，RAAS活化在多种原因导致CKD、AKI的发病过程中发挥重要作用，以RAAS为靶点，选用多种RAAS抑制剂，在不同程度上可减轻急、慢性肾功能障碍与结构损伤，这为临床肾脏病的防治具有重要的启示作用。相信，随着人们对RAAS与肾病关系认识的逐步深入，对RAAS新型抑制剂的研发，均将为多种原因导致急、慢性肾病的防治带来了新的希望。

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〔2016-07-08修回〕

(编辑 滕欣航)

河北省自然科学基金(No.H2017405017)

赵自刚(1974-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事创伤休克研究。 牛春雨(1967-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事创伤休克研究。

刘俊芬(1987-)，女，硕士，主要从事创伤休克及肾病治疗研究。

R363.2；R256.5

A

1005-9202(2017)09-2327-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.114