三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病和毒性作用研究进展

张勇，吴献贤，张海莹，杜智敏

（哈尔滨医科大学药学院药理教研室，黑龙江哈尔滨150081）

·综述·

三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病和毒性作用研究进展

张勇，吴献贤，张海莹，杜智敏

（哈尔滨医科大学药学院药理教研室，黑龙江哈尔滨150081）

三氧化二砷（As2O3）是一种古老的毒性药物，现已经作为一种新药被应用到临床。As2O3对多种肿瘤都显示出很好的治疗效果，尤其是对于急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗。研究表明，As2O3对各个阶段的APL患者都起到缓解作用，As2O3已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗APL。但As2O3的临床应用却由于其毒性作用受到限制，其中以心脏毒性作用最为显著。本文将对As2O3抗治白血病作用和毒性作用做一综述，为As2O3在临床上应用提供依据。

三氧化二砷；急性早幼粒细胞白血病；毒性

三氧化二砷（As2O3）俗称砒霜，是一种剧毒性物质，水和土壤中都存在一定含量的As2O3，使得食物中也存在As2O3。长时间暴露于砷环境会导致肝损伤和心肌结构功能障碍，因此有必要对环境中、食物中以及职业工作场所砷的含量进行监测，并建立相关标准，减少砷剂对人体造成的伤害。人们对As2O3的认识局限于其毒性方面，少有人知道其在医学上已得到广泛应用。传统中医理论中有“以毒攻毒”的说法，在很早以前，As2O3就用于治疗牙髓病、牛皮癣、梅毒和风湿病等［1-2］。As2O3具有很好的抗肿瘤作用，现已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）［3］。国际癌症研究机构也承认砷的这种“致癌效应”和“抗癌效应”的双重性，说明了砷剂作用效果的特异性。有关As2O3治疗方面的研究仍是目前临床和基础研究的热点问题，As2O3靶向治疗APL为其他肿瘤的治疗提供了新的启示和方向。As2O3是一把双刃剑，在有效缓解白血病的同时，也会因其本身的毒性作用带来危害。

1 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病

我校学者张亭栋教授最早于20世纪70年代将As2O3用于治疗慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML），并取得了很好的效果［4］。之后将其用于治疗不同类型的白血病，多次观察研究结果 发现，As2O3对多种类型的白血病均有一定疗效，而对急性白血病，尤其是APL效果显著，可达到完全缓解［5］。研究表明，这些患者在治疗的过程中不会出现骨髓抑制和严重的临床副作用，28%的患者接受治疗后的生存时间超过了10年［6-7］。之后越来越多的研究表明，该药物对APL的各个阶段都具有很好的效果，包括复发之后的诱导缓解，原发疾病的治疗以及治疗后的巩固或维持阶段。除了APL具有特异性的染色体易位之外，其他类型的白血病也有类似的染色体易位形成融合基因的现象，如急性髓细胞白血病伴成熟型中的急性粒细胞白血病1基因-ETO基因（acute myeloblastic leukemia 1-eight twenty one gene，AML1-ETO）融合，CML中的断裂点簇基因-Abelson酪氨酸激酶基因（break point cluster-Abelson，BCR-ABL）融合等。As2O3的发现和研究为这些具有类似特点的白血病的治疗提供了方向，其他类似作用机制的靶向药物在未来也有可能被发现［8］。目前As2O3对APL的治疗作用主要包括以下几个方面。

1.1 诱导白血病细胞分化

自As2O3对APL的治疗效果被临床证实以来，上海瑞金医院的陈竺、陈赛娟院士团队对其治疗机制进行了研究。最初发现，As2O3对APL细胞的作用具有剂量依赖性的双重效应，即高浓度（0.5～2 μmol·L-1）诱导APL细胞凋亡，低浓度（0.1～0.5 μmol·L-1）诱导APL细胞分化［9］。采用APL细胞株NB4细胞〔早幼粒白血病基因-维甲酸受体基因（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor，PML-RARα）融合阳性〕和人原代APL细胞进行实验，结果 显示，PML-RARα融合蛋白的降解是导致As2O3出现2种效应的原因。进一步的研究证实，As2O3引起的NB4细胞分化是通过作用于PMLRARα融合蛋白的PML区域所实现的［10-11］。As2O3可以直接靶向作用于PML，导致PML的小泛素相关修饰（small ubiquitin related modifier，SUMO），SUMO化的PML能够招募环指蛋白4（ring finger protein 4，RNF4），而RNF4是一种泛素连接酶，聚泛素化的PML-RARα可以通过泛素-蛋白酶体途径被降解［12］。PML-RARα融合蛋白的降解能够克服该融合蛋白使得对PML或RARα正常功能的抑制作用得以恢复，从而解除APL细胞的分化阻滞现象。也有研究表明，蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）也参与了As2O3诱导的NB4细胞的分化［13］。虽然As2O3也能够诱导APL细胞的分化成熟，但和全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）相比，As2O3的这种效应只是部分性质的，并且只是在低浓度时才显示出这种潜能，可见诱导白血病细胞分化并非是As2O3能够治愈APL的根本原因。

1.2 诱导白血病细胞凋亡

细胞凋亡是一种程序性的细胞主动性死亡方式。研究表明，As2O3可在高浓度时诱导APL细胞凋亡。As2O30.5～2 μmol·L-1可选择性地抑制NB4细胞的增殖，但对HL-60及U937白血病细胞的存活却无明显影响，As2O3处理的NB4细胞出现了明显的染色质固缩和DNA断裂的现象［14］。As2O3可下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，但并未影响凋亡相关基因c-myc，bax和bcl-X的mRNA表达水平［15］。此外，As2O3可诱导细胞内活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的形成，降低谷胱甘肽（glutathione，GSH）的含量，激活线粒体胱天蛋白酶系统的活性，而这些都可直接对DNA和RNA造成损伤，诱发白血病细胞凋亡［16-17］。有研究表明，当给予更高浓度As2O3时，U937和HL-60细胞也会出现凋亡。NB4细胞中谷胱甘肽氧化酶的含量明显高于U937细胞和HL-60细胞，而ROS水平相对较高，这有可能是造成细胞反应出现差异的原因［18］。除诱导APL细胞凋亡之外，As2O3也可引起其他类型细胞出现凋亡。Lu等［19］发现，As2O3对4种类型巨核细胞白血病细胞系都有作用，主要表现为抑制细胞增殖和存活，以及诱导细胞凋亡，但As2O30.5～2 μmol·L-1并不能引起乳腺癌细胞系ZR75细胞和MCF7细胞出现凋亡。说明As2O3诱导的凋亡有细胞选择性和浓度依赖性。

c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的激活可以介导As2O3引起的NB4细胞凋亡，给予JNK抑制剂则能够抑制As2O3引起的白血病细胞凋亡［20］。而细胞外信号调节激酶1（extra-cellular signal-regulated kinase kinase 1，MEK1）的抑制剂PD98059和PD184352则能够明显增强As2O3引起的NB4细胞凋亡［21］。糖原合酶激酶-3β（glycogen synthasc kinase-3β，GSK-3β）的抑制剂明显减弱了As2O3引起的NB4细胞凋亡［22］。本实验室研究发现，微RNA通过调节凋亡相关蛋白Bax和胱天蛋白酶3的表达参与As2O3引起的NB4细胞的凋亡［23］。可见，诱导NB4细胞凋亡是As2O3治疗白血病的作用机制之一，但是关于NB4细胞凋亡的内在机制错综复杂，很多信号通路参与其中。

1.3 诱导白血病细胞自噬

自噬是细胞内的一个动态过程，自噬的发生使细胞内的细胞器或蛋白质得以降解和循环再利用。细胞内自身蛋白质或细胞器首先被细胞内双层膜结构的自噬小泡吞噬和包裹，继而形成自噬小体和溶酶体融合，在一系列水解酶的作用下被降解［24］。As2O3引起的PML-RARα融合蛋白的降解可以通过自噬途径实现。Isakson等［25］研究表明，ATRA和As2O3均可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）依赖性的自噬途径，并且自噬的抑制剂能够阻断ATRA所引起的APL细胞分化现象，说明自噬在白血病细胞的分化过程中发挥重要作用。另有研究表明，As2O3在慢性骨髓单核细胞白血病和急性粒单核细胞白血病中也可诱导自噬的发生，而As2O3的这种作用依赖于MEK/ERK信号通路的激活［26］。在伯基特淋巴瘤、T淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病中As2O3同样能够促进自噬小泡的形成，促进自噬底物p62蛋白的降解［27-29］。

1.4 靶向白血病干细胞

白血病干细胞同时具有白血病细胞和干细胞的特性，被认为是导致白血病发生、发展及治疗不彻底的根本原因［30］。白血病的分化治疗虽然能够诱导白血病细胞分化转变为功能性的粒细胞，但是大多数情况下分化治疗并不能达到长期治愈的效果。作为一种单药疗法，As2O3之所以能够完全缓解白血病有可能是清除了残存的白血病干细胞［31］。PML是PML-RARα的重要组成部分，PML在白血病细胞的干性维持方面发挥着重要的作用［32］，As2O3能靶向作用于PML，导致PML-RARα的降解，而ATRA只能作用于PML-RARα的RARα区域，这就能很好地解释为什么ATRA治疗后的患者会复发，而As2O3治疗却能使患者达到完全缓解。但是关于M3型白血病干细胞的分离鉴定还是一个难点问题，这也为研究As2O3和白血病干细胞之间的关系带来了一定的困难。

1.5 其他机制

除以上所述方面之外，As2O3还具有抑制血管新生的作用。血管新生对肿瘤的发生发展起着非常重要的作用，而抑制血管新生则可抑制白血病的转化［33］。此外，As2O3对端粒长度和端粒酶的活性也有一定的影响，端粒长度的不断缩短和端粒酶的激活被认为是保持染色体结构完整性、细胞永生化和促进肿瘤进展的机制之一［34］。Ghaffari等［35］对APL患者外周血中的端粒酶活性和端粒酶切片段的长度进行了分析。结果 表明，90%以上的APL患者其端粒长度较正常人短，而端粒酶活性较正常人高，在多数复发的APL患者中，端粒酶的活性也都维持在一个较高的水平。给予As2O3治疗的过程中，端粒酶活性则出现了下降的趋势。说明端粒长度和端粒酶活性是与APL患者预后密切相关的2个指标。恶性程度高、预后差及对As2O3治疗不敏感的APL患者其端粒酶的活性可能较高。这一研究提示端粒酶抑制剂可能是治疗APL的一个候选药物。但遗憾的是，这项研究并未对在骨髓白血病细胞中进行相关检测，也并未在NB4细胞系中进行更为详细的实验。有关As2O3对端粒长度及端粒酶活性的影响还有待更多的基础和临床研究加以验证。Zhang等［36］利用人类蛋白质组芯片鉴别了360种特异结合砷的蛋白，其中己糖激酶2（hexokinase-2，HK2）受到砷剂的显著抑制，过表达HK2可以缓解砷剂诱导的细胞凋亡，可能是砷剂的关键靶点。

2 三氧化二砷的毒性作用

As2O3的毒性作用主要由环境中慢性暴露或临床应用引起。环境中低浓度砷的暴露能够增加皮肤癌、肝癌、膀胱癌和肺癌的发生率［37-39］，除致癌作用外，慢性砷中毒的其他症状还包括周围神经病变、心肌病和肾衰竭［40］。尽管砷剂中毒的症状累及全身各个脏器，但是心脏是累及最为严重的器官［41］。大量的流行病学数据表明了砷剂暴露和心血管疾病之间的关联性［42］，同时也有越来越多的研究揭示了As2O3诱导心脏毒性的机制，包括氧化应激、细胞凋亡、DNA损伤、离子通道功能障碍和内皮损伤等［43］。除了慢性暴露所引起的毒性之外，As2O3在临床上用于治疗APL患者时也会引起一些副反应，这些毒性反应有高白细胞血症、分化综合征、心脏的毒性作用和肝肾损伤［44--45］。

2.1 高白细胞血症

高白细胞血症发生的原因和As2O3诱导APL细胞的分化有关，APL患者在接受As2O3治疗的7～20 d之内，白细胞数量迅速增多，达到治疗前的数十倍或更高［46-47］。周晋课题组创立了As2O3缓慢静滴的疗法，改变了传统亚砷酸（arsenious acid）的给药方式，不仅减缓了高白细胞血症的发生，而且获得更高水平的凋亡效应，使治疗效果达到最大化［48］。不论是ATRA还是As2O3，在诱导APL缓解的同时，都会导致分化综合征（differentiation syndrome，DS）的出现。DS又称维甲酸综合征，DS的症状和体征包括发热、呼吸困难、低血压、体质量增加和急性肾衰竭等［49］。给予糖皮质激素药物治疗后可缓解DS。一般情况下，由As2O3诱导的高白细胞血症都可在继续治疗的过程中自行缓解，但是严重时可发展为DS，所以临床上强调早发现早治疗，避免致命性并发症的出现。

2.2 心脏毒性

严重的心脏功能障碍是导致As2O3至今无法广泛应用于临床的原因。临床试验表明，As2O3可引起心脏的QT间期延长、尖端扭转型室速和完全性房室传导阻滞［50］，这些严重的心脏功能障碍会导致心律失常和心源性猝死的发生。针对这一难题，杨宝峰院士团队展开了大量的研究，他们以心肌细胞膜上的离子通道为切入点，首次发现As2O3可抑制内向整流钾电流，增加L型钙电流密度，干扰跨膜电流的这种平衡作用，从而导致心脏QT间期延长和心律失常的发生［51］。而临床有效剂量的As2O3也可激活胱天蛋白酶3信号通路，诱导心肌细胞凋亡，导致心脏毒性的发生［52］。进一步的研究发现，miR-1和miR-133可以通过调节钾离子通道蛋白的表达参与As2O3引起的心肌电重构，靶向调节miRNA可能为As2O3引起的心脏毒性提供潜在的治疗靶点［53］。除了对心肌细胞的毒性作用之外，As2O3也能促进心肌成纤维细胞转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的分泌，从而对QT间期延长起到加重作用，这就意味着调节TGF-β1信号通路可为长QT间期综合征（long QT interval syndrome，LQTS）的治疗提供新的思路［54］。此外，本团队研究表明，As2O3可以诱导内皮向间充质转化，从而对内皮细胞造成损伤，导致心肌纤维化的发生［55］。说明内皮细胞在As2O3引起的心脏毒性发面也发挥着重要作用。所以，通过这些研究可以发现As2O3引起的心脏功能障碍与其对心肌细胞、成纤维细胞以及内皮细胞的毒性都是有关的，只有同时靶向干预消除其对多个细胞的毒性作用，才能更好地解决As2O3引起的心脏毒性问题。

目前缓解心脏毒性的方法之一包括缓慢滴注和联合用药。本实验室研究发现，白藜芦醇和染料木素都可以通过抑制心肌细胞凋亡，改善ROS水平对As2O3引起的心脏毒性起到一定的保护作用［56-57］。苦参碱（matrine）能够上调转录因子特化蛋白1（trancription specificity protein 1，Sp1）的表达，从而改善As2O3诱导的钾离子通道功能障碍现象［58］。此外硫辛酸和胡萝卜素等都对心脏起一定的保护作用［59］。ω-3脂肪酸和As2O3联合应用能够明显增加心肌细胞活力，减少乳酸脱氢酶的释放和细胞内钙浓度，改善线粒体膜电位水平［60］。Vineetha等［61］研究发现，黄酮类抗氧化剂根皮素（phloretin）可改善As2O3导致的心肌细胞线粒体功能障碍和钙稳态失调。从这些研究中可以发现，这些心肌保护剂大多都是通过抑制心肌细胞氧化应激损伤，抑制心肌细胞凋亡，改善线粒体和离子通道紊乱而起作用的。而针对内皮细胞损伤及成纤维细胞毒性的缓解药物还需要深入的研究和探讨。

3 展望

As2O3这种剧毒性物质在治疗M3型白血病方面显示了非凡的效果，这种既能治病又能致病的双重体现使其临床应用变得更加复杂和苛刻。As2O3的发现使M3型白血病成为一种可以通过靶向疗法治疗甚至治愈的肿瘤，但是其本身的毒性特征仍不容忽视，如何最大程度地使其发挥抗肿瘤的作用，并降低其治病过程中的毒性作用，仍是值得关注和研究的重点和难点问题。

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Anti-leukemia effect and toxicity of arsenic trioxide:a review

ZHANG Yong,WU Xian-xian,ZHANG Hai-ying,DU Zhi-min
(Department of Pharmacology,College of Pharmacy,Harbin Medical University,Harbin 150081,China)

Arsenic trioxide(As2O3)has been considered a poison,which is also known as an old drug and has recently been re-introduced as a new medicine.As2O3shows potent effect on many types of cancers,especially on a specific types of leukemia-acute promyelocytic leukemia(APL).This poison drug As2O3is effective against all stages of APL and has been approved by the Food and Drug Administration(FDA)of the United States for the treatment of APL.However,the clinical use of As2O3has been limited by its toxicities,especially cardiotoxicity.This review focuses on the therapeutic effect on APL and the side effect during treatment.

arsenic trioxide;acute promyelocytic leukemia;toxicity

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81570399）

DU Zhi-min,E-mail:dzm1956@126.com,Tel:(0451)86605353

R995

A

1000-3002-（2017）06-0675-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.026

2017-04-21接受日期：2017-06-06）

（本文编辑：贺云霞）

国家自然科学基金（81570399）

张勇，博士，教授，主要从事心血管药理学研究。

杜智敏，E-mail：dzm1956@126.com，Tel：（0451）86605353