MicroRNAs与脊髓损伤的研究进展①

张政佩，余铃，孙祥然，郭卫春

·综述·

MicroRNAs与脊髓损伤的研究进展①

张政佩，余铃，孙祥然，郭卫春

脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统性创伤，导致损伤节段以下运动和感觉功能障碍。治疗脊髓损伤的方法主要围绕恢复继发性损伤和促进再生来开展。microRNAs(miRNAs)在脊髓损伤所导致的继发性损伤和促进再生中扮演着重要角色。本文进一步的阐述不同亚型miRNA在脊髓损伤中所起的作用，同时评价这些miRNA作为脊髓损伤治疗靶点的研究前景。

microRNA；脊髓损伤；诊断；治疗；预后；综述

脊髓损伤可分为两个阶段[1-2]。第一阶段是指在脊髓的直接损伤或突然的压迫下，感觉、运动和自主神经功能的即刻丢失，其最基本的机制是由于灰质和脊髓内微血管的受损。第二阶段的损伤主要来自于白质的受损。在损伤最初几分钟内会出现脊髓内的血管和代谢障碍；几小时后，生化的改变导致神经递质的积累和脂质过氧化；几周后，出现炎症细胞联级反应和神经细胞凋亡；最后由于脱髓鞘和胶质瘢痕的形成导致白质纤维素损伤[1-3]。

已有研究表明，多种microRNAs(miRNAs)参与调控脊髓损伤的发生发展[4-6]。本文回顾脊髓损伤发生发展过程中miRNA所扮演的具体角色，同时探究miRNA作为治疗手段的可能。

1 miRNAs与脊髓损伤病理生理

1.1 星形胶质细胞增生

星形胶质细胞多通过维持血脑屏障、血脊柱屏障，影响神经细胞增殖、分化和发生来调控中枢神经系统动态平衡；轴突的生长和再生也要依靠星形胶质细胞[7]。当患者遭受脊髓的严重损伤并处于第二阶段时，损伤附近的区域会出现星形胶质细胞增生，同时伴有胶质细胞原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和波形蛋白(vimtin,VIM)的分泌。GFAP和VIM能够阻挡炎症性白细胞，释放抗氧化剂以及启动血液-脊髓屏障的修复。星形胶质细胞在增生的最后阶段会增生肥大，分化为肥大细胞，形成胶质瘢痕。该过程对损伤的恢复十分有害，整个病变部位会受到压迫，自我修复和保护的作用受到抑制[8-11]。

miRNAs已经被证实与上述过程明显相关[12-13]。miR-21仅在星形胶质细胞附近高表达，同时抑制GFAP和VIM的表达以及星形胶质细胞增生性肥大[4]。有研究发现，利用转基因技术得到miR-21低表达小鼠，在星形胶质细胞向肥大细胞的转化中病变灶部位更小，脱髓鞘更少，轴突再生更多以及炎症反应更少[14-15]。另外，参与星形胶质细胞增生过程的miRNA还有miR-145。研究表明，miR-145通过作用于星形胶质细胞细胞骨架，影响其生长以及增生，并且抑制GFAP和细胞生长相关基因Myc的表达[9]。更有研究表明，有接近30种miRNA在脊髓损伤过程中发生变化[10]。Hong等[16]发现，miR-17-5p通过作用于Dicer1抑制脊髓损伤后星形胶质细胞的增殖；敲除Dicer1基因的大鼠导致miR-17-p5抑制GFAP的表达，进而维持细胞的增殖。

1.2 凋亡

凋亡又名程序性死亡，是脊髓损伤的重要标志之一。凋亡能够影响脊髓中的所有类型细胞，包括胶质细胞[14]。通常脊髓损伤会诱导miRNAs的表达，而miRNAs又通过上调或者下调凋亡基因表达反作用于脊髓损伤[13-15]。miR-21是这些miRNAs中变化最明显的miRNA之一[14-15]。在星形胶质细胞增生性肥大过程中miR-21起调控作用，而抑制miR-21的表达能促进凋亡发生。miR-21能够下调促凋亡基因Fas、FASLG、PTEN[17-19]。

与miR-21一样，miR-146a也能够抵抗凋亡反应。不同的是，miR-146a能够在miR-21作用消减时继续抗凋亡[10]。除了miR-21和miR-146a之外，miR-9通过作用促凋亡基因MCPIP1(monocyte chemotactic protein-induced protein 1)调控凋亡[20]。其作用具有双重性，miR-9在脊髓损伤急性期的低表达促进星形胶质细胞的生长和GFAP的表达，而在脊髓损伤急性期后低表达能够保护运动神经元。其他研究报道，miR-223在脊髓损伤时短暂地过表达，并在1 d、3 d、7 d和14 d时到达顶峰。抑制miR-223发现Bax和Casp3下调以及Bcl2上调，导致凋亡减少[21]。

总的来说，低表达的miRNAs通常作用于促凋亡基因如caspase家族，而过表达的miRNAs作用于抗凋亡基因如Bcl2。这有助于脊髓损伤的治疗。

1.3 内源性抗氧化系统和神经元保护

在星形胶质细胞增生过程中，由其建立的屏障能够阻挡活性氧分子(reactive oxygen species,ROS)、释放抗氧化分子以及改变谷胱甘肽氧化还原作用，从而保护神经元和少突胶质细胞[22]。然而，一些miRNAs能够抑制这一保护机制。有研究表明miR-21能够明显促进ROS介导的凋亡[23]。当下调miR-21表达时，脊髓神经元的凋亡明显减少。另一种具有类似作用的miRNA是miR-486。下调miR-486导致Neurod6过表达，从而清除ROS以及减少炎症相关蛋白表达水平[4,24]。有报道阐明，抑制miR-20a或促进Neurog1表达能够促使神经元再生，说明miR-20a有用于治疗的可能[4,24]。

1.4 炎症

炎症反应是自然愈合的过程中不可或缺的一部分，受人体自然免疫系统调控[26]。在脊髓损伤中，炎症所引起的有害症状是组织受压以及过量的细胞死亡[27]。此外，星形胶质细胞增生最主要的功能之一就是减少病灶处炎症反应以及扩散。多种miRNAs参与炎症反应的进程并可作为治疗的潜在靶点。

miR-181在巨噬细胞、单核细胞和星形胶质细胞均有表达[27-28]。抗炎药物通常作用于炎性因子如白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α。此外，HMGA-1(high mobility group AT-hook 1)是一种环氧合酶2(cyclooxygenase,COX2)和信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT3)调控的促炎症反应因子。在脊髓损伤中，miR-181表达减少并促进HMGA-1的表达[27-28]。miR-223被证实在中性粒细胞聚集处高度表达。在星形胶质细胞增生性肥大过程中，会出现星形胶质细胞避开炎性细胞聚集处的现象[4,29]。提示miR-223可能在脊髓损伤过程中发挥抗炎作用。Hu等[30]证实miR-126与减轻炎症反应、血管生成和功能恢复高度相关；并发现给予小鼠外源性miR-126处理，白细胞和巨噬细胞的表面标记(CD45和CD68)表达均受到抑制；而miR-126在脊髓损伤中低表达且作用于内皮细胞介导的白细胞聚集受体血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1)，说明miR-126具有用于脊髓损伤治疗的潜能[30]。

2 miRNA与脊髓损伤的恢复

2.1 神经元的可塑性

功能恢复是临床上治疗脊髓损伤的主要问题之一。脊髓完全损伤预后较差；脊髓不完全损伤中，由于皮层及皮层下神经元、胶质细胞的可塑性，预后相对较好[31]。在人体脑部，可检测到相当数量的miRNAs表达，提示miRNAs可能在组织的生长及功能上发挥作用。研究发现miRNAs在中枢神经系统形态及功能上发挥作用[32-33]。其中一个例子就是miR-133b的作用。Xin等[33]研究发现，对大脑中动脉闭塞的小鼠进行miR-133b处理，其功能恢复相较未处理miR-133b的小鼠更好，该小鼠缺血区神经元可塑性和神经元重构明显加强。除此之外，miR-133b还促进结缔组织生长因子在增生的星形胶质细胞内表达。

Schratt等[34]研究发现miR-134参与调控神经元的可塑性。miR-134在神经元树突里特定表达，其过表达能够抑制海马神经元的树突棘；而通过反义寡核苷酸抑制miR-134可以促进海马神经元树突生长。机制是miR-134在转录后水平抑制Limk1的表达。Limk1是一种能够调控脊柱发育的基因[35]，Limk1基因敲除小鼠的树突结构异常与miR-134过表达所致的异常十分类似。因此若能够通过细胞外刺激如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)来减少miR-134的表达，可促进神经元树突棘的再生，有益于脊髓损伤的恢复。

2.2 轴突再生及髓鞘形成

在哺乳动物中，区别外周神经系统损伤和中枢神经系统损伤主要依据轴突是否再生。外周神经系统损伤更容易自我修复，而中枢神经系统则相反。外周神经系统每个髓鞘均有一个施万细胞，而中枢神经系统每个髓鞘均有一个少突胶质细胞。中枢神经系统能够自我恢复主要因为少突胶质细胞未损伤，而在脊髓损伤中少突胶质细胞大多毁损。

有研究表明，通过miRNAs能够修复轴突损伤以及重塑少突胶质细胞。Park等[36]通过敲除小鼠的视网膜神经节细胞中的磷酸酶及PTEN基因，进而上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)，修复视神经损伤中的轴突。Liu等[37]在此之前发现脊髓损伤发生后早期进行锻炼，能够上调miR-21以及下调miR-199a-3p的水平，并且进一步下调PTEN、上调mTOR的表达水平。这些证据表明轴突的修复以及神经元的凋亡与miR-21和miR-199a-3p相关[36-37]。

有研究发现miRNAs参与少突胶质细胞增殖和分化的过程，并受少突胶质细胞特异性核糖核酸内切酶调节[38]。缺少少突胶质细胞特异性核糖核酸内切酶的突变小鼠出现脱髓鞘和轴突损伤[38]。当大脑出现严重的星形胶质细胞增生、炎症反应和氧化还原系统受损时也会出现类似情况。miR-219对星形胶质细胞增生、氧化应激和炎症反应有重要调控作用，其通过作用下游基因ELOVL7，导致大脑白质的脂质堆积[37]。若miR-219确实在脊髓损伤调控上起重要作用，上调miR-219将可用于脊髓损伤的治疗。

蝾螈尾部截断后的重生及脊髓功能的重建是一种研究脊髓轴突再生的良好生物医学模型[39]。对蝾螈进行miR-125过表达处理，发现其轴突不规则再生；而减少miR-125的表达明显抑制轴突再生[40]。除此之外，胶质瘢痕并未在脊髓损伤的蝾螈内观察到，而在脊髓损伤的老鼠中可以见到。说明哺乳动物可利用miR-125的过表达来促进脊髓损伤的恢复[41-42]。

2.3 神经元再生

尽管中枢神经系统疾病在少突胶质细胞完好的情况下可以恢复，但神经元的变性一直是治疗脊髓损伤的难题。神经元一直被认为无法再生，然而，miRNAs提供了神经元再生的可能。

有研究报道miRNAs作用于某些基因来维持人体神经元的数量，同时刺激神经元的生长、再生以及髓鞘再生，如BDNF受 miR-30a、miR-182、miR-183、miR-195、miR-300-3p 和miR-325-5p调控，细胞分化周期42基因(CDC42)受miR-185、miR-329、miR-340-5p、miR-381和miR-383调控[41-42]。除此之外，有两种miRNA被证实能够促进神经元的恢复与再生。Zou等[43]的研究发现，骨髓来源的间充质干细胞正常情况下miR-124表达量偏低，于是利用转染技术将过表达miR-124的间充质干细胞移植至受损的鼠脊髓中，发现小鼠神经元中miR-124表达量明显升高，同时凋亡减少，运动能力恢复得更快。说明miR-124与脊髓损伤中的神经元生长、再生有显著联系。PTBP1(polypyrimidine tract binding protein 1)是一种能够调控神经前体细胞分化的基因，而miR-124被证实能够作用PTBP1[44-45]。Hu等[30]发现miR-126有上述类似的作用；通过注射miR-126到脊髓运动神经元轴突中，增强其功能。有研究发现通过上调miR-126，可以减少轴突凋亡率，增强运动功能的恢复[26]。miR-126主要的一个作用靶点是PIK3R2，而凋亡通路中的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)受PIK3R2调控。另外，生长因子相关的调控基因SPRED1也是miR-126的靶点[30]。

神经干细胞治疗一直是研究的热点。miR-381能够调控神经干细胞的分化[46]。在神经干细胞中过表达miR-381可以导致HES1表达，进而促使向神经元方向增殖分化，同时抑制向星形胶质细胞分化[46]。在应用神经干细胞临床和治疗过程中，应考虑到受伤时间。若在脊髓损伤急性期利用miR-381治疗，便可抑制星形胶质细胞增生；而在慢性脊髓损伤过程中，通过降低miR-381的表达则有助于逆转细胞的死亡。

3 结论

临床上对脊髓损伤的治疗一直有限。在脊髓损伤初期，许多病理生理事件的交叠不断加重脊髓损伤，包括炎症反应、凋亡、ROS以及星形胶质细胞增生。近年来，许多研究发现miRNAs参与上述病理生理过程。一些miRNAs被证实参与损伤的恢复，如某些miRNAs能够促进神经元的重塑、轴突及髓鞘的再生、神经元的再生。然而，在脊髓损伤中，部分有助于机体恢复的miRNAs受到抑制而有害的miRNAs过表达。因此，改变不同miRNAs的表达量对脊髓损伤的治疗颇有前景。不同个体体内miRNAs表达量不尽相同，miRNAs可能开辟脊髓损伤个体化治疗的新领域。更多关于miRNAs与脊髓损伤的证据有待收集，脊髓损伤的患者将有希望获得更好的治疗以及更佳的预后。

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Advance of microRNAs for Spine Cord Injury(review)

ZHANG Zheng-pei,YU Ling,SUN Xiang-ran,GUO Wei-chun
Department of Orthopedics,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430060,China

Spine cord injury is a kind of severe central nervous system trauma causing motion and sensation dysfunction.Treatment focuses on controlling secondary injury cascade and improving regeneration which are heavily regulated by microRNAs(miRNAs).This review discussed the effect of miRNAs with different subtypes on spine cord injury,and investigated their potential roles as therapeutic agents in the personalized treatment of patients with spine cord injury.

microRNA;spine cord injury;diagnosis;treatment;prognosis;review

GUO Wei-chun.E-mail：guoweichun@aliyun.com

R651.2

A

1006-9771(2017)10-1152-05

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.10.006

[本文著录格式] 张政佩，余铃，孙祥然，等.MicroRNAs与脊髓损伤的研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,23(10)：1152-1156.

CITED AS：Zhang ZP,Yu L,Sun XR,et al.Advance of microRNAs for spine cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(10)：1152-1156.

1.国家自然科学基金项目(No.81502575)；2.中央高校基本科研业务费专项资金项目(No.2042015kf0069)。

武汉大学人民医院骨I科，湖北武汉市430060。作者简介：张政佩(1990-)，男，汉族，湖北黄石市人，硕士研究生，主要研究方向：microRNA、脊髓损伤、骨折。通讯作者：郭卫春，主任医师。E-mail：guoweichun@aliyun.com。

2017-03-13

2017-04-24)