广西部分特色壮药药理与毒理研究概况

1.广西中医药大学附属瑞康医院，南宁 530012；2.广西医科大学制药厂，南宁 530001

广西部分特色壮药药理与毒理研究概况

陆宏浩1包传红1李德潮2*

1.广西中医药大学附属瑞康医院，南宁 530012；2.广西医科大学制药厂，南宁 530001

查阅近15年国内研究文献，对壮药的毒理试验和药理作用的研究现状进行综述，以期为壮药的研究和临床应用提供参考。

壮药；药理；毒理；研究概况

壮药是指出产于壮族地区并在壮医理论指导下使用的药物，是壮族人民在长期的生产、生活实践及与疾病作斗争的过程中逐步认识和应用的传统药物，壮族先民在利用壮药治疗疾病预防疾病、强身健体方面积累了丰富的经验，充分体现了“未病先防”的保健意识。近年来，对壮药的相关研究发展迅速，取得了丰硕成果，开辟了新的研究方向。笔者对壮药的药理和毒理研究进行综述，以期为壮药的研究与应用提供参考。

1 毒理研究

传统壮药的应用主要是基于既往的经验积累，很少关注壮药的毒理效应，因此较少考虑药物可能导致的非治疗效应之外的毒理效应，从用药安全角度而言存在必须克服的缺陷，也是推进壮药研究与应用现代化、规范化的必要举措。有鉴于壮药安全性研究的重要性，近年来有壮药研究者进行了一些常见壮药及其提取物的毒理研究，填补了该研究领域的部分空白。这些研究以急性毒性研究为主，偶有遗传毒性研究，缺乏长期毒性研究的数据，在壮药复方的毒性研究方面存在大量空白，有待后续的研究填补这些空白。

1.1 急性毒性研究 朱红梅等[1]观察了壮药河茜草水提物和醇提物的急性毒性，结果显示，河茜草水提物和醇提物对小鼠经口给药的最大耐受量分别为268g、260g生药/kg，为成人临床用药最大量的800倍(按70kg成人最大用药量为每天20g计算)。此外，小鼠灌胃给予红鱼眼醇提物、三叶青藤醇提物(相当于生药116.02g /kg)和毛郁金70% 乙醇提取物(相当于干燥原生药197g/kg)的最大耐受量分别为54.9、3.063和25.6g/kg，按体重60kg/日口服最大剂量15g计算，为成人用药剂量的219.6、464.1和300 倍[2-4]；薏苡叶水提物和醇提物、薏苡茎水提物和醇提物以及土甘草水提物和醇提物得到最大耐受量分别为42.08、34.8 、39.52、32.64g/kg以及62.8g、96.0g生药/kg，均未出现其它毒性反应[5-6]；金边蚂蟥混悬液则未观察到明显毒性反应，最大耐受量为生药23.09g/kg，相当于临床用量的138.54倍[7]。壮药白花九里明水提取物和醇提物的小鼠灌胃给药LD50分别为134.17g、107.37生药/kg[8]。壮药假烟叶水提液小鼠经口给药的LD50 值为273.7g /kg，相当于人临床拟用日剂量的120 倍(以文献有效剂量15g 生药/60kg 体重计算)[9]。以上壮药急性毒性研究结果提示，受试壮药的急性毒性剂量范围较宽，完全涵盖了这些壮药的常见应用剂量选择范围，间接表明其应用安全性较好。

1.2 遗传毒性研究 毛郁金是临床常用壮药，莫叶勤等[3]采用Ames 试验、骨髓微核试验和小鼠精子致畸试验测试了毛郁金70% 乙醇提取物的遗传毒性。结果表明，毛郁金70% 乙醇提取物在体外Ames 试验结果为阴性，而且其对小鼠无致突变作用和无精子致畸作用，表明毛郁金无明显遗传毒性。然而，仍然缺乏大量常用壮药的遗传毒性研究，此方面的研究数据较少。

2 药理研究

壮药的药理研究多针对疗效较为突出的疾病而进行，如对岭南地区常见的风湿免疫性疾病的抗炎镇痛研究，对部分肿瘤抑制作用的研究，对发病率较高的感染性疾病抗病原微生物研究，对学术研究热点如护肝、免疫调节、糖脂代谢调节研究，以及壮药治疗心脑血管疾病与血液系统疾病的研究等。这些研究基于传统的壮药应用领域，但并不局限于此，在传统的基础上进行了拓展与深化，极大地丰富了壮药的理论研究与实践应用，是壮药现代化与科学化的重要基础。然而，由于壮药药理研究基础相对薄弱，故多为观察性研究，研究设计的严谨度及深度与广度等方面仍有较大提升空间，有待针对性的进行相关工作。

2.1 抗炎镇痛 三叶青藤是常用于骨与关节炎症的壮药，三叶青藤醇提物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶所致大鼠足肿胀有显著的抑制作用[4]。曾春晖等[10]研究显示，采用冰醋酸扭体法、热板法和甩尾法评价飞机草的镇痛作用发现，飞机草40、20g/kg能明显减少冰醋酸致小鼠扭体反应次数，40g/kg剂量在药后30～180min能明显延长热板法小鼠舔后足的反应时间，而且在50℃条件下，飞机草有明显的镇痛作用，结果提示飞机草对冰醋酸性腹膜炎症致痛及热伤害性刺激致痛均表现出良好的镇痛作用。此外，壮药土甘草水提物和醇提物对二甲苯所致小鼠耳肿胀和醋酸所致的小鼠扭体反应也有明显的抑制作用[11]。壮药红鱼眼中的三萜化合物可抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀和醋酸所致的小鼠毛细血管通透性增加，并对醋酸所致的小鼠扭体反应有明显的抑制作用，表明红鱼眼中的三萜化合物可用于抗炎镇痛[12]。有研究表明[13]，壮药华陀豆醇提物和水提物均有镇痛抗炎作用，华陀豆醇提物的镇痛抗炎作用呈量效关系，且醇提物的镇痛抗炎作用优于水提物。因此，许多壮药在抗炎镇痛领域具有较高的应用价值，深入研究有助于发现具有较高潜在研发价值的先导化合物。

芒果苷是壮药芒果叶的主要有效成分，具有较好的抗炎作用。研究发现，芒果苷对脂多糖诱导的慢性系统性炎症[14]、烟熏诱导的慢性呼吸道炎症、卵白蛋白诱导的变态反应性呼吸道炎症均具有良好的抗炎作用，可显著减轻炎症损伤，其作用机制包括：①对关键的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)炎症信号转导途径具有多重调控作用，抑制接头蛋白MyD88的表达与信号蛋白JNK、ERK的蛋白磷酸化，抑制转录蛋白AP-1转录活性，下调核转录因子NF-κB (P65)表达且上调抑制因子IκBα表达并抑制IκBα失活，调控下游的效应蛋白热休克蛋白-5以及酪氨酸-3-单氧化酶活性，促进炎症细胞因子表达谱再平衡，减少促炎细胞因子产生[15-21]；②对于花生四烯酸代谢的关键酶，环氧合酶(COX1/2)与脂氧合酶(5-LOX)，具有剂量依赖的双重抑制作用，减少促炎症介质PGE2、PGF2α、LT-B4、LT-C4、LT-D4和LT-E4产生[22]；③促使卵白蛋白诱导的支气管哮喘小鼠的Th1/Th2细胞相关细胞因子表达谱恢复平衡，明显抑制变态反应性呼吸道炎症[21]；④对于拮抗炎症性氧化损伤的超氧化物歧化酶(SOD)的3种同工酶具有差异化调控作用，显著抑制炎症诱导的SOD3表达下调，但不能拮抗SOD1、SOD2表达下调[23]；⑤下调干扰素调节因子5(IRF5)的表达而抑制巨噬细胞的经典活化，抑制循环中的CD4+T淋巴细胞活化，明显减轻巨噬细胞与CD4+T细胞介导的炎症反应[24-25]。以上研究系统地展示了芒果苷作为有价值的先导化合物进行新的抗炎药物研发的可能性，也是壮药有效成分研究的成功范例。

2.2 抗肿瘤 张子涵等[26]采用血清药理学结合MTT的方法，研究10 种壮药含药血清对人肝癌SMMC-7721 细胞生长的抑制率，结果显示，金刚藤、半枝莲、叶下珠、藤梨根的含药血清24h及48h对大鼠肝癌细胞系SMMC-7721 细胞均有较好的抑制作用，且金刚藤在48h 抑制作用最强。壮药绞股蓝经过碱水解处理后，某一个成分或多个成分出现转化，使得水解处理产物比原药材能更好地抑制肺癌A549 细胞增殖[27]。微波法提取毛果鱼藤藤茎中的有效成分，以MTT 法研究其不同极性部位对人肺癌细胞NCI-H460、人结肠癌细胞SW480、人胃癌细胞SGC7901、人宫颈癌细胞Hela的生长抑制时发现，毛果鱼藤藤茎的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇提取部位均能不同程度地抑制癌细胞生长，并呈正性量效关系，且石油醚、氯仿部位表现出较强的抗癌活性[28]。采用MTT法对50种广西常用中草药、壮药进行体外抗肿瘤作用筛选，发现中越猕猴桃、中华猕猴桃、白花丹、石见穿、溪黄草、金刚刺、穿心莲、叶下珠、钻地风、芒果叶、半枝莲、六月雪、火炭母、白花蛇舌草、三姐妹、排钱草、绞股蓝、凤尾草、野菊花、穿破石、龙葵、寻骨风、七叶一枝花、绣花针、七星剑、苦丁茶、野宁木、芦荟、九节风等29种药物有明显的抑瘤作用，其中中越猕猴桃、白花丹、七星剑、叶下珠、溪黄草抑瘤作用最强[29]。苦丁茶叶和罗汉茶叶两种壮药的70%乙醇提取物对人胃腺癌细胞SGC-7901、卵巢癌细胞SKOV-3、人肝癌细胞7404、人高分化鼻咽癌细胞CNE-1 及人大细胞肺癌细胞H460肿无明显的抑制作用，其抑制率均低于50%[30]。壮药白背叶提取物芹菜素在浓度为600和300mg/kg时，可抑制移植了人胃癌SGC-7901 细胞裸鼠移植瘤的生长，并诱导瘤体细胞凋亡[31]。蝴蝶草提取物对荷瘤S180 和H22 小鼠肿瘤增殖有较好的抑制作用，并呈现良好的量效关系，且能明显延长荷瘤小鼠的生存时间，但对荷瘤小鼠的免疫功能和造血系统无明显影响[32]。薏苡叶的水提取物和醇提取物对S180肉瘤细胞均有抑制作用，但醇提取物较水提取物抑制作用更明显[33]。为研究白花菜60%乙醇提取物的体内抗肿瘤作用，分别将S180细胞、肝癌H22细胞和白血病L1210细胞接种到小鼠体内。研究发现，白花菜60%乙醇提取物能明显抑制小鼠体内移植性肿瘤S180和H22的生长，提高接种L1210小鼠的存活天数，并呈现量效关系[34]。壮药解毒蕨醇提物能明显抑制小鼠体内移植性肿瘤S180和H22的生长，且呈量效关系，而壮药解毒蕨水提物有抗小鼠白血病L-1210的作用[35]。上述研究多数为体外筛查性质的研究，很少涉及作用机制研究，不利于后续研究的深入开展，因而壮药的抗肿瘤研究需要在肿瘤类型与抑瘤作用分子机理方面进行更深地研究。

2.3 抗病原微生物 壮药苦丁茶、金果榄、救必应、金线风、水田七、小飞扬草、鱼腥草均为常用的清热解毒药物，浓度为1.0g/mL时，对耐药性大肠杆菌均有不同程度的抑菌作用，苦丁茶、水田七、救必应、小飞扬草在浓度为0.5g/mL时，抑菌效果仍很明显，而其他3种壮药则无效[36]。对壮药白花九里明提取物在体外对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的抑菌作用的研究表明，其水提物和醇提物在体外对8种病原菌均有抑制作用，而且水提物的抑菌作用强于醇提物[37]。黄燕等[38]采用连续二倍梯度琼脂稀释法，发现龙脷叶50%乙醇提取物的正丁醇部位对金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌耐药株和大肠杆菌的最低抑菌浓度为15.60mg/mL；对铜绿假单胞菌、伤寒沙门氏菌和乙型副伤寒沙门氏菌的最低抑菌浓度为7.81mg/mL。对50味广西常用壮药进行的抗幽门螺旋杆菌体外抑菌研究显示，苦丁茶、金果榄、小飞扬草、黄藤、槟榔5味药抑菌作用明显，一枝箭、钻地风2味药物呈中度抑菌作用，救必应、杠板归、五指枫、金盏银盘、番木瓜、九节茶、石仙桃、大力王等8味药物呈轻度抑菌作用，其余35味药物抑菌作用偏低或无效[39]。此外，壮药白花九里明的水提取物和醇提取物对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径分别为18～24mm和11～18mm；肉汤稀释法测定白花九里明的水提取最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)皆为31.25～250mg/mL；醇提取物的MIC 为31.25～250mg/mL、MBC 为62.5～500mg/mL[40]。抗病原微生物研究表明，多种壮药的提取成分在体外具有确定的抑制微生物作用，可以解释这些壮药用于某些感染性疾病的有效性，但仍缺乏作用机制的研究。

2.4 肝保护作用 许多壮药具有较好的肝保护作用，被用于治疗病毒性肝炎等疾病。研究[41]显示，白花丹具有肝保护及抗肝纤维化作用，但生品的毒性制约了其使用率，然而研究发现酒炙后的白花丹不仅毒性降低，而且肝保护能力增强，可减毒增效。扁担藤的醇提物能够明显降低四氯化碳(CCL4)所致肝损伤小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的活性，能明显增加血清SOD并减少血清MDA含量，表明扁担藤醇提物对CCL4急性肝损伤小鼠的保护作用与其抗氧化密切相关[42]。壮药黑老虎的乙醇提取物可明显降低非酒精性脂肪肝大鼠血脂、FFA、肝功能水平及肝指数，还能降低肝脂水平以及肝脏中过氧化产物MDA 的量，明显升高血中HDL-C 的水平和肝中SOD 的活性，提示该提取物能减少NAFLD 大鼠血和肝脏的脂肪沉积，有效地清除自由基，调节和改善自由基代谢平衡，起到一定的保肝作用，其机制可能与其提高大鼠肝脏抗氧化能力、减轻肝脏氧化损伤有关[43]。有研究发现，芒果苷可增加鸭乙肝病毒感染的鸭脾细胞cAMP/cGMP比值，上调IL-18、IFN-γ的表达水平，抑制DHBV复制，抑制肝细胞β-arrestin-JNK-AP-1信号通路，促进免疫防御功能恢复平衡，减轻免疫性肝损伤，具有较好的肝细胞保护作用[44-46]。在一项体外研究中，以不同浓度的壮药汗衣台(800、700、600、500、100、50、5和1 μg/mL)与HepG2.2.15细胞共同孵育9d，结果显示各浓度汗衣台均可明显抑制2.2.15细胞分泌HBsAg及HBeAg，抑制细胞复制HBV-DNA，呈某种程度的正性剂量依赖性[47]，且复方制剂的抗HBV疗效优于单味药[48]。廖丹等[49]研究显示，壮药汗衣台可剂量依赖性降低急性鸭乙型肝炎模型的转氨酶、抑制DHBV DNA复制、减少IL-2分泌，从而保护肝细胞、降低免疫过强所导致的急性肝损伤。综上所述，深入挖掘壮药的肝保护作用具有临床价值，是壮药研发的重要方向性指引的研究证据，但还需拓展研究的深度并加强实验设计的严谨性。

2.5 免疫功能调节 壮药扶芳藤的提取物具有免疫调节作用，可增强小鼠天然免疫、细胞免疫以及体液免疫功能[50]。壮药土垅大白蚁菌圃富含的多糖不仅能提高正常小鼠对酵母菌的吞噬百分率和吞噬指数、淋巴细胞转化率和外周血细胞的T细胞百分率、血清中半数溶血值，而且还能提高环磷酰胺所致免疫功能抑制小鼠的胸腺指数、腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数、淋巴细胞转化率、外周血液中T淋巴细胞百分比和血清中半数溶血值，提示菌圃多糖是通过多种途径调节小鼠的免疫功能[51-52]。

2.6 糖脂代谢调节 白子菜为广西民间常用的壮药，可促进正常HepG2 细胞和胰岛素抵抗,HepG2 细胞的葡萄糖消耗并且对细胞增殖无影响[53]；白子菜能够有效改善HepG2细胞的胰岛素抵抗，可能与其提高葡萄糖激酶活性并降低葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性有关[54]。壮药葫芦茶的乙酸乙酯部位、正丁醇部位和60%乙醇部位能降低链脲佐菌素所致糖尿病小鼠的空腹血糖、胰岛素抵抗指数、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，提高胰岛素敏感指数和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，而葫芦茶的石油醚部位和氯仿部位没有明显改善作用[55]。研究发现，壮药玉郎伞块根提取物(含较多总黄酮、多糖)能够显著降低食饵性高脂血症大鼠的TC、TG、LDL-C、丙二醇(MDA)水平，提高脂蛋白酯酶、肝脂酶、HDL-C、SOD水平，提示其通过影响血脂的分布、运转与清除而抑制外源性脂质吸收。同时，玉郎伞块根提取物能纠正血液流变的异常状态，改善血液的浓、黏、凝、聚状态，这可能与其能改善高脂血症大鼠血脂紊乱有关[56-57]。明显提升了壮药在影响广泛的糖脂代谢异常疾病领域的应用价值，已取得的研究结果也相当令人鼓舞，可能成为今后壮药药理研究的重要方向。

2.7 心脑血管疾病 以心肌缺血再灌注损伤兔为研究模型的研究发现，壮药扶芳藤的水提物能增加Bcl-2蛋白表达并降低Bax蛋白表达，减轻心肌细胞超微结构损伤，抑制心肌细胞凋亡，从而发挥对心肌缺血再灌注损伤兔子的保护作用[58-59]，其机制可能与清除氧自由基、抑制了脂质体氧化有关[60]。李成林等[61]研究显示，扶芳藤可降低缺氧/复氧后人心内膜微血管内皮细胞的血管内皮生长因子及其受体水平，减少炎症组织过度增生，防治心内膜微血管内皮细胞因缺氧/复氧引起的损伤，有效保护血管内皮细胞。壮药白子菜水提物灌胃给药7周，可改善原发性高血压SHR大鼠因持续高血压引发的心、肾损伤，并且呈一定的剂量正相关性[62]。在原代培养的心肌细胞中加入过氧化氢建立心肌细胞氧化损伤模型，玉郎伞2, 6-二甲氧基查尔酮含药血清可增加氧化损伤心肌细胞的存活率，降低细胞中TNF-α、MDA 含量，提高SOD 活性，抑制过氧化氢所致心肌细胞凋亡，呈一定的浓度依赖性[63]。壮药黄杞提取的总黄酮可改善局灶性脑缺血大鼠的神经运动障碍，减小脑梗死面积，减轻急性脑缺血再灌注损伤引起的大鼠脑水肿，提高损伤脑组织的SOD 活性，降低MAO 以及NO 水平[64]。壮药绞股蓝的正丁醇提取物可降低快速老化痴呆小鼠SAMP8血清和脑内淀粉样蛋白水平，并使小鼠脑组织中的淀粉样前体蛋白的基因和蛋白表达下调，提示绞股蓝具有成为以阻断淀粉样蛋白产生为靶标的阿尔茨海默症治疗药物的潜质[65]。壮药可在心脑血管疾病的治疗中发挥重要作用，而实验研究模式有助于挖掘更多的壮药在此领域的应用价值，后续的深入研究可能提供重要的新药研发的关键线索，是一个非常值得关注的壮药药理研究领域。

2.8 血液系统疾病 治疗血液系统疾病治疗的传统壮药较少，主要集中于凝血相关疾病的药理研究。有研究显示，壮药黄杞提取的总黄酮有抗血栓作用，可延长急性血瘀模型大鼠血浆凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶(APTT)时间，降低纤维蛋白原(Fib)含量，并且可提高衰老加血瘀证大鼠的前列环素、血清纤溶酶原激活物(t-PA)、血清和脑组织中的SOD含量，降低血栓素、内皮素、纤溶酶原激活剂抑制物、血清和脑组织中的MDA含量，因而能够调节血小板聚集反应，恢复纤溶平衡[66]。小鼠灌胃给予壮药白花九里明的水煎液，可缩短凝血时间(CT)和出血时间(BT)；大鼠在给予白花九里明水煎液2周后，PT、APTT、TTPLC、血浆复钙时间(PRT)明显缩短，以上结果提示白花九里明具有促凝血、止血作用，其作用机制可能与激活内、外源性凝血系统有关[67]。

2.9 其它 壮药姜三七可以剂量依赖性地改善雌、孕激素负荷大鼠的子宫色泽、肿胀以及结节，减轻子宫重量，降低子宫平滑肌层厚度，并能有效地治疗子宫肌瘤样病变，抑制平滑肌细胞的异常增殖，减轻子宫平滑肌的局灶性增生，其机制可能与其显著的活血散瘀作用有关[68]。壮药金边蚂蟥可显著降低高尿酸血症小鼠和正常小鼠的尿酸水平，抑制由微晶型尿酸钠结晶致大鼠足跖肿胀，减少醋酸引起的扭体反应次数，提示其可用于痛风的防治[7]。壮药龙利叶水提物能显著提高小鼠喉管的酚红分泌量，并较好地抑制氨水引发的咳嗽[69]。

综上所述，壮药的毒理研究报道不多，不利于拓展壮药的应用范围，也是壮药实践应用的重要的限制性因素，应当在常见壮药的急性毒性研究方面开展更多地规范性研究。对于目前缺乏的长期毒性研究，至少应对最为常用的少数壮药品种开展研究。壮药药理研究的主要问题是缺乏作用机制的研究证据，观察性研究与机制研究应相辅相成，引入现代药理研究策略与技术对于提升壮药药理研究的水平与信度都有极大助益。

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1007-8517(2017)18-0047-07

2017-07-24 编辑：穆丽华)

陆宏浩(1970-)，男，壮族，大专，主管药师，研究方向为中药药理和制剂开发研究。E-mail:1301287086@qq.com

李德潮(1972-)，男，汉族，本科，高级工程师，研究方向为药物制剂与研发。E-mail:ldclv@sina.com