组织工程口腔黏膜发展近况

孟凡皓，邵晓琳，宋 宇，张 韬

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院口腔科，北京 100730 2北京地坛医院口腔科，北京 100015 3滨州医学院 附属医院口腔科，山东滨州 256603

·综述·

组织工程口腔黏膜发展近况

孟凡皓1，邵晓琳2，宋 宇3，张 韬1

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院口腔科，北京 1007302北京地坛医院口腔科，北京 1000153滨州医学院 附属医院口腔科，山东滨州 256603

口腔及颌面部的大面积组织缺损会影响口腔功能和面部美观，而目前传统的修复方法存在供区组织有限及二次创伤等不足。近些年，组织工程黏膜得到迅猛发展，为修复口腔颌面部组织缺损提供了新的解决途径。组织工程黏膜是理想的人体黏膜组织替代物，除了应用于体内修复组织缺损，还可以用作体外实验的研究模型。本文主要综述组织工程黏膜研究的最新进展与应用。

组织工程；口腔黏膜；重建；支架

口腔黏膜是抵御外界各种有害物质的第一道屏障，对于保护黏膜下组织起到非常重要的作用。肿瘤切除、黏膜病损、外伤等因素导致口腔黏膜大面积缺损，这对患者生活、外观和功能造成大的影响。目前，常用的重建方法是自体皮片或皮瓣移植。这种方法以牺牲正常组织为代价，会对患者造成二次创伤。而组织工程口腔黏膜(tissue-engineered oral mucosa，TEOM)是非常理想的修复重建材料。1975年，Rheinwald和Green[1]首次利用滋养层细胞在体外传代培养获得上皮细胞。1993年，美国科学家Cooper等[2]尝试将成纤维细胞和上皮细胞单独培养后，利用支架在体外构建三维口腔黏膜模型。2015年，西班牙科学家Vinuela-Prieto等[3]通过组织学、免疫组织化学和基因表达等方法，证实组织工程黏膜可以成为很好的口腔黏膜替代物。目前，TEOM还可以作为实验模型用于药物吸收、口腔黏膜疾病演化和口腔保健产品的生物相容性检测等。

种子细胞

目前TEOM使用的种子细胞主要是上皮细胞和成纤维细胞，除此之外还有以下两种选择，分别是干细胞和永生细胞系。永生细胞系包括TR146、OKF6/TERT- 2[4]和HaCaT细胞系[5]等，TR146无法形成完全分化的上皮细胞，仅可用于口腔黏膜研究模型的传代，故在此不再详述。

上皮细胞和成纤维细胞它们分别是构成黏膜上皮层和固有层的主要成分。Rouabhia和Allaire[6]以口腔上皮细胞和成纤维细胞为种子细胞构建组织工程黏膜，超微结构分析显示上皮层分层良好，固有层也有大量的成纤维细胞聚集，回植入裸鼠60 d后观察显示可以很好地覆盖创面，没有明显的收缩。

干细胞干细胞包括骨髓间充质干细胞和华通式胶质干细胞。骨髓间充质干细胞具有多向分化潜能，在特定的条件下能分化为成纤维细胞和上皮细胞[7]。Ma 等[8]采用共培养的方法，将骨髓间充质干细胞加入到含有大量成纤维细胞的胶原凝胶支架上，之后放入诱导培养基中，分别于早、中、晚期通过免疫组织化学检测角蛋白10、丝聚合蛋白和膜蛋白，均证实骨髓间充质干细胞已经分化形成复层上皮样结构。有学者提出运用人脐带中的华通氏胶质干细胞(human Wharton’s jelly stem cell，HWJSC)作为组织工程黏膜的种子细胞[9]。HWJSC具有免疫赦免的优点，不会发生免疫排斥反应[10]，而且不需对患者进行有创的操作就可获得。Garzón等[9]最先对HWJSC是否可以分化成口腔上皮细胞进行研究，结果显示HWJSC在体外纤维蛋白凝胶上可以形成近似上皮的结构，但无法分化为成熟的上皮细胞。但移植入小鼠体内后，HWJSC可以继续分化，并表现出典型的上皮分化标识物，提示HWJSC具有分化为成熟口腔上皮的潜力。

支架材料

在组织工程黏膜构建过程中支架材料发挥重要作用，不仅为组织细胞提供支持，还为细胞的黏附、生长提供有利空间环境。理想的支架应具有良好的生物相容性、可降解性和适宜的孔径，以便于营养物质运输、气体交换和代谢物排泄[11]。目前临床中广泛运用的支架主要有以下几类：脱细胞异体真皮、胶原、羊膜和人工合成材料以及重组聚合物等[12]。

脱细胞异体真皮是指通过特殊处理去除异体或异种真皮中的细胞成分，仅保留胞外基质结构和完整的基膜。人造真皮已作为一种相对成熟的支架材料广泛用于实验研究。2015年，Kato等[13]以人造真皮为支架探索构建面积达15 cm2TEOM时最佳细胞接种浓度和支架尺寸，结果显示当支架厚度为508 μm、细胞接种浓度为(5.3×105)cells/cm2时，TEOM的上皮分化最理想。

胶原胶原的生物相容性和稳定性最好，并且在体内可以完全降解。近年来，科学家尝试在胶原中加入其他天然成分，如弹性蛋白、纤维蛋白和粘多糖，以增强胶原类支架的生物学性能，例如加入葡聚糖，就可以提高支架的抗菌、抗凝效果，还可以促进伤口愈合[14]。2010年，丁越等[15]对壳多糖—胶原凝胶材料在体外构建TEOM固有层可能性进行探讨，发现成纤维细胞可以在这种材料上面生长并分泌基质，形成类似黏膜固有层的致密结缔组织，证实壳多糖—胶原凝胶适于构建TEOM。

羊膜羊膜是胎盘最里面的一层，它不含血管、神经和淋巴组织。已经用于阴道再造、烧伤和溃烂造成的缺损修复。Okabe 等[16]提出一种经过特殊处理的超干羊膜，它不仅可以保留新鲜羊膜的完整组织结构，还可以在室温下长期保存。Qi等[17]对以超干燥羊膜HD-AM为支架构建的TEOM进行检测，发现角化细胞分化良好，免疫组织化学结果基底上层CK10表达阳性、上层CK16表达阳性。证实角质形成细胞在超干燥羊膜上可以形成分化良好的TEOM。

人工合成材料目前应用于组织工程化口腔黏膜构建的人工合成材料主要包括羟基乙酸、聚乳酸和三亚甲基碳酸酯等材料。人工合成材料的优点在于可以通过调整成分改变它的机械特性和降解速度，以满足不同的需求。Lei等[18]运用热诱导相分离技术制造出3D纳米纤维聚左旋乳酸支架，该技术经过改进后被用来制造3D纳米纤维凝胶支架，这种支架拥有较高的孔隙率及较大的表面积和孔径。与凝胶海绵相比，纳米纤维凝胶支架在培养过程中的稳定性更好，降解速度更慢。

重组聚合物近年来，有科学家提出重组聚合物的概念，它是由重复的缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-X-甘氨酸五肽链组成的，X的位置代表除脯氨酸之外的任意氨基酸,通过在第4个氨基酸的位置结合不同的残基就会改变材料的特性[19- 20]。Kinikoglu等[21]研究显示，第4个氨基酸位置为脯氨酸时，重组类弹性蛋白聚合物的生物相容性最好，适于进行组织工程的体外实验。

生长因子

生长因子存在于细胞外基质中，是由细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，可以给成纤维细胞和角质形成细胞提供众多信号，调节细胞功能，进而影响组织的生长、发育和改建[22]。主要包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGFs)和表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等。

VEGFVEGF 形成纤维素凝块并产生暂时的基质以促进血管化，是目前发现促血管形成作用最强的一类细胞因子。Wilcke等[23]将 VEGF 和 碱性FGFs 整合到纤维蛋白基质材料中构建真皮替代物，回植到裸鼠体内，发现能加速新生血管形成并提高移植物存活率。

FGFs是一种能促进成纤维细胞生长的多肽类物质。2013年，赵佳佳等[24]研究显示含有FGFs的脂肪干细胞条件培养液对口腔黏膜成纤维细胞的增殖有明显的促进作用。

EGFEGF 可以刺激并促进上皮形成，还能促进表皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的生长增殖，起到加快愈合的作用。

组织工程化口腔黏膜临床应用

口腔内应用组织工程黏膜可以用于种植体周围牙周组织重建和颌面部重建手术。2013年，Izumi等[25]对体外培养的组织工程口腔黏膜修复附着龈缺损的效果进行评估，他们在5例患者的硬腭通过针吸活检获得直径5 mm的口腔黏膜，在体外培养4周后，回植入黏膜缺损区域，通过测量发现角化龈的宽度与厚度平均值分别为3 mm和1 mm，修复效果理想。2015年，Sieira等[26]报道在两例腓骨瓣重建上下颌骨的患者手术中，运用组织工程黏膜重建口内衬里，并种植修复缺失牙，取得了良好的修复效果。

口腔外应用自体游离颊黏膜瓣经常成为声门、尿道重建或修复食管狭窄的首选，但是颊黏膜组织不仅数量有限，还会对患者造成二次创伤，如果使用组织工程化黏膜，可以减少因为大量切取颊黏膜造成的口腔并发症。2012年，Gouya等[27]为5例尿道狭窄长度在1～3 cm的患者进行共10处组织工程黏膜移植修复手术。术后3周显示，植入的组织工程黏膜生长良好。2016年，Fukahori等[28]在8只比格犬身上利用TEOM修复声带黏膜缺损，回植入体内后免疫组织化学实验发现上皮层表达细胞角蛋白，而固有层则表达波形蛋白。证实TEOM可以成功地修复声带黏膜缺损。2014年，Xie等[29]在10只雌性模型犬身上进行TEOM修复尿道狭窄实验，在移植后6个月进行检测，发现并没有狭窄复发。

组织工程化口腔黏膜体外模型

3D组织工程黏膜的体外应用主要包括生物相容性测验和口腔相关疾病模型。

生物相容性测验3D口腔组织工程黏膜是理想的评估口腔材料生物相容性的体外模型，相较于之前的单层细胞模型，可以同时观察到口腔材料对上皮细胞和成纤维细胞的影响，以及多种细胞在受到外界刺激时的相互作用。Mostefaoui等[30]使用基于牛胶原支架构建的口腔黏膜模型检测牙膏的效果和上皮细胞促炎介质的释放情况。

种植体与软组织之间的相互作用2012年，Chai等[31]利用组织工程黏膜构建的模型对种植体与软组织之间的相互作用进行研究，分别选用经过研磨、抛光、喷砂和TiUnite 4种类型的种植体表面，在扫描电镜下，可以观察到半桥粒样的结构，表明种植体与口腔黏膜之间形成上皮连接。Chai等[32]在种植体表面进行关于黏膜渗透性的定量评估和细胞黏附试验，结果证实在4种类型的种植体表面都有生物学封闭形成，渗透性和细胞黏附情况并无明显差异。Chai等[33]运用3D口腔黏膜模型，对表面经过4种不同方法处理的钛种植体与软组织间的形态进行分析，结果显示软组织与4种类型的种植体表面形成界面的夹角绝大多数介于45°～90°(小于45°表明没有形成上皮连接)，这种结构不利于附着菌斑。

口腔癌症模型3D口腔黏膜模型相比于传统的2D模型，有许多优势，比如可以构建三维组织模型，更好地模拟体内环境，同时研究细胞之间以及细胞与细胞外基质之间的相互作用。2011年，Marsh等[34]利用组织工程黏膜构建3D口腔鳞癌模型进行研究，结果显示在鳞癌早期最主要的独立危险因素是基质的改变而不是肿瘤细胞。

口腔感染模型放射性口炎是头颈部肿瘤患者在放疗后较为常见的并发症，2013年，Colley等[35]用TEOM模型研究放疗对口腔黏膜的影响，以20 Gy射线对模型进行照射，在21 d时检测发现经照射的TEOM上皮层明显变薄，细胞凋亡增多，与未经照射的对照组相比，白介素- 6和趋化因子- 8以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子分泌明显增加，这些都与放射性口炎的组织学表现相似。

展 望

虽然近十几年TEOM已获得长足的发展，但是仍然存在一些问题，比如支架在体内降解速度与细胞生长不同步，支架降解过快，TEOM就会失去支持，无法达到预期的修复效果，以及TEOM血管化的问题[36- 37]，由于回植入体内的TEOM都是依靠受区血管床提供营养，当缺损面积较大时在回植初期血管床无法提供足够的血供，就会造成细胞坏死，目前已有学者探索构建成血管化TEOM来改善黏膜回植后血运不足的状况[38]。此外，有学者为尽可能还原体内多种组织共存的情况，将组织工程黏膜与组织工程骨模型整合在一起，构建组织工程骨—黏膜模型[39]。也有学者尝试构建黏膜—皮肤模型[40]修复口唇黏膜唇红与皮肤连接处的缺损。这些新的尝试都为TEOM未来的发展提供了新的思路，TEOM将会向多种组织共存的复合模型发展。TEOM因其仅需获取少量组织便可修复较大面积的缺损，以及良好的生物相容性等诸多优势，在未来临床应用中定有更广阔的前景。

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AdvancesinTissue-engineeredOralMucosa

MENG Fanhao1，SHAO Xiaolin2，SONG Yu3，ZHANG Tao1

1Department of Stomatology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Stomatology，Beijing Ditan Hospital，Beijing 100015，China3Department of Stomatology，Binzhou Medical University Affiliated Hospital，Binzhou，Shandong 256603，China

ZHANG Tao Tel：010- 69152711，E-mail：drtzhang@126.com

The large defect of oral and maxillofacial region doesn’t only affect the function and aesthetics but also has an adverse impact on patients’ psychology. The traditional way to restore the defects are limited by donor site and secondary trauma. In recent years，the oral mucosal tissue engineering has developed rapidly and provides a new solution for craniofacial reconstruction. Tissue-engineered oral mucosa is an ideal substitute of oral mucosa. It can be used in clinical settings andinvitroexperiments. This articles review the recent advances in tissue-engineered oral mucosa and its applications.

tissue-engineering；oral mucosa；reconstruction；scaffolds

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：851-856

北京市自然科学基金(7142135)和国家科技支撑计划资助项目(2012BAI12B00) Supported by Beijing Municipal Natural Sciences Foundation(7142135)and National Science & Technology Support Plan Program (2012BAI12B00)

张 韬 电话：010- 69152711，电子邮件：drtzhang@126.com

R782.05

A

1000- 503X(2017)06- 0851- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.020

2016- 12- 26)