急性间歇性卟啉病诊治研究进展

白 洁，汪志红

重庆医科大学 附属第一医院内分泌科，重庆 400016

·综述·

急性间歇性卟啉病诊治研究进展

白 洁，汪志红

重庆医科大学 附属第一医院内分泌科，重庆 400016

急性间歇性卟啉病是一种因血红素合成途径中的羟甲基胆素合成酶缺乏导致的代谢性疾病。临床表现为急性腹痛、神经精神异常和红色尿等。本病发病率较低，临床表现多变，因此误诊、误治率高。通过对急性发作期的生化检查和基因检测，有助于明确诊断。目前尚无规范的治疗管理，血红素静脉输注、糖原负荷、对症支持治疗是主要的治疗策略。

急性间歇性卟啉病；诊断；治疗

卟啉病是血红素合成途径中的酶缺乏导致卟啉及其前体氨基酮戊酸(δ-aminolevulinic acid，ALA)和卟胆原(porphobilinogen，PBG)生成增多而引起的一组疾病。急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)是其中最常见的一种类型，在欧洲发病率约为1/75 000[1]，是羟甲基胆素合成酶(hydroxymethylbilane synthase，HMBS)缺陷所致。AIP常在月经、药物等诱因下发作，表现为急性腹痛、神经精神异常和红色尿三联征。大部分患者病情反复，且易发生严重并发症甚至导致死亡，目前虽然缺乏特效的治疗手段，但文献报道的治疗方法有多种，尚有一定疗效。

AIP的诊断

临床表现急性间歇性卟啉病临床表现多样，主要以间歇性腹痛、神经精神症状为特征。Bonkovsky等[2]分析了美国90例AIP患者的临床资料，结果显示腹痛伴恶心、呕吐的患者占74%，便秘的患者占60%。急性间歇性卟啉病还可累及神经系统，出现心动过速、肌乏力、癫痫发作等表现[3]，严重者可出现呼吸肌麻痹，甚至死亡[4]。

辅助检查

尿卟胆原测定：将患者新鲜尿液置于阳光下数小时呈棕红色，这是AIP患者特征性的表现，也是最简单的检查方法。其原因是尿中无色的卟胆原经光照变为有色卟啉类化合物。

尿PBG测定：采用Watson-Schwartz或Hoesch法。AIP急性发作期尿PBG增高，检测发作后24 h内随机尿标本中PBG含量是常见的快速诊断方法，也可检测24 h尿PBG浓度(正常1～2 mg/24 h)[5]。

尿ALA测定：AIP急性发作期尿ALA增高，可检测24 h尿ALA浓度(正常小于或等于5 mg/24 h)[5]。

(所有的尿标本均需避光处理，且检测结果要用尿肌酐水平校正)。

血清酶HMBS测定：急性发作期血清酶HMBS活性下降(平均下降程度达50%)。

基因检测：HMBS基因位于11号染色体，其突变类型多样，目前已经确定HMBS基因存在414种突变类型[6]。对HMBS基因进行DNA测序、分析确定基因突变是诊断AIP的金标准。

AIP的治疗

AIP的治疗原则包括去除诱因、急性发作期的治疗、反复发作的治疗以及并发症的防治。

去除诱因去除诱因为首要处理，需抗感染治疗以及避免过度疲劳，同时还要停用已知会加重卟啉病的药物等。常见的可能诱发AIP急性发作的药物主要有巴比妥类镇静药以及绝大部分的抗癫痫药。

急性发作期的治疗

静脉给予血红素：静脉给予血红素为AIP急性发作时的特异性治疗措施。静脉输注时，血红素主要被肝细胞摄取，通过下调肝脏氨基酮戊酸合成酶- 1(ALA synthase- 1，ALAS- 1)活性，继而显著降低血浆和尿中ALA、PBG水平。有报道早期给予血红素可以很快改善临床症状、缩短住院时间以及减少并发症[7]。每日3～4 mg/kg连续3～4 d静脉输注，临床症状一般可在48 h内改善[7]。包含108例AIP患者的临床研究显示，55%的患者在急性发病期接受血红素治疗，其中74%患者临床症状明显缓解[2]。但是血红素暂未进入中国市场。血红素也可用于妊娠期急性发作，且不影响母儿健康[8]。此外，预防性规律小剂量给予血红素可降低血浆卟啉前体水平，改善急性发作频率及严重程度[9]。血红素对静脉刺激性强，易引起局部静脉炎[10]，因此输注血红素时需选择较大的外周血管或中心静脉，通常与人血白蛋白或生理盐水混合使用，且输注后立即生理盐水冲管。血红素的副作用还包括发热、溶血、循环衰竭等，但不太常见。过量的血红素(1000 mg)可导致急性肝、肾功能衰竭[11]。此外，反复应用血红素的患者易发生铁超负荷，Willandt等[12]曾报道3例长期接受血红素治疗的AIP患者，铁超负荷后继发肝纤维化，因此应监测血清铁蛋白，必要时使用铁螯合剂。

糖原负荷：葡萄糖及其他碳水化合物可减少卟啉前体排泄，但较血红素的效果弱。因此，只有伴轻度疼痛且不伴严重临床表现时才应采用糖原负荷治疗。推荐高碳水化合物饮食，而葡萄糖静脉注射目前尚有争议，因为血浆稀释会加重低钠血症引起脑水肿及脱髓鞘病变[13]。

对症治疗：急性发作期腹痛时，阿片类镇痛药如吗啡、哌替啶相对安全，止吐药可以使用昂丹司琼、异丙嗪。小剂量的短效苯二氮卓类、吩噻嗪类药物对于焦虑和失眠可能是安全的。控制急性期癫痫发作可予苯二氮卓类药物。其他大部分抗癫痫药物如异丙酚、苯妥英可诱发或加重AIP。部分患者在急性发作时可出现中、重度低钠血症，此时应缓慢纠正血钠(建议补钠时，血钠浓度升高1～2 mmol/L/h，第1个24 h内血钠升高不超过12 mmol/L)[14]。为防止脱水可静脉补充生理盐水或糖盐水，伴有抗利尿激素综合征的患者应严格限制液体出入量。AIP继发的可逆性脑白质病变综合征，可表现为单次或短暂的惊厥发作，使用左乙拉西坦治疗效果较好，不建议使用传统抗癫痫药物[15]。

反复发作AIP患者的治疗

促性腺激素释放激素激动剂：在女性患者中，月经是最常见的诱发因素[16]。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)通过抑制排卵减少与月经有关的AIP周期性发作。Innala等[17]对14例以月经为诱因的AIP患者给予GnRH-a治疗，大部分患者疗效较好，不再出现急性发作或发作频率减少、程度减轻。一般推荐布舍瑞林喷鼻或者曲普瑞林皮下注射。但长期使用GnRH-a可能导致潮热、阴道干燥、骨质疏松等不良反应。因此用药过程中需长期随访骨密度，在妇科医生指导下进行性激素反向添加治疗，评估患者情况，决定是否继续用药。

肝移植：对于频繁发作且血红素治疗无效的重度AIP患者，肝移植有效。Dowman等[18]指出肝脏移植对于病情严重的患者有治疗效果，10例接受肝脏移植的AIP患者随访2年后，其中8例仍存活，2例死于多器官衰竭。Wahlin等[19]报道两例AIP合并肾衰竭的患者，接受肝脏以及肾脏移植1年后，临床症状及生化指标均提示卟啉症缓解。多数患者在移植后生活质量显著提高，仅少数患者死于术后感染。

防治长期并发症

高血压及慢性肾功能不全：研究表明，在AIP患者中高血压、慢性肾脏病发生率明显较高，早期降压治疗可预防及减轻靶器官损害[2]。Pallet等[20]研究显示卟啉代谢过程中产生的血管毒性物质可致慢性肾小管间质性改变，这种改变也可能与高血压及非甾体类抗炎药物使用有关[21]。建议患者充分饮水、规律降压、停用抗炎药及肾毒性药物。对于已存在肾功能不全的AIP患者，在急性发作期应充分补液，必要时行血液净化治疗。

肝细胞性肝癌：目前研究显示，AIP患者肝癌发病率较正常人群升高[4，22]。年龄超过50岁的AIP患者，尤其是那些腹痛长时间不缓解、ALA及PBG持续升高的患者，建议至少每年进行1次肝脏影像学检查以早期发现肝癌。

慢性疼痛：AIP反复发作可导致自主神经及周围神经损伤，引起慢性神经痛、腹痛[2]。紧急血红素输注及阿片类止痛药对慢性疼痛缓解不明显。治疗上应首先避免急性发作，其次需长时间口服加巴喷丁等药物以缓解神经性疼痛。

精神症状：AIP患者常伴精神症状。一项纳入717例AIP患者及2449例一级亲属的研究表明，与对照组相比，AIP患者及其一级亲属精神分裂症及双相情感障碍患病率明显增加[23]。但目前关于如何治疗AIP相关的精神分裂症尚无相关文献报道；对于伴有焦虑、抑郁的AIP患者，建议口服氟西汀。

AIP的预后

近10年明确诊断的AIP患者中，死亡率5%～20%[2，14]，大部分患者即使经历了严重的发作，及时治疗后各系统功能仍可完全恢复正常。但若不能及时诊断而延误治疗，最后可能导致死亡。

前景展望

鉴于对某些患者上述药物疗效仍不理想，目前在开发研究的新药有3类：重组人HMBS(recombinant human HMBS，rh-HMBS)、表达HMBS的重组腺病毒载体、RNA干扰药物。rh-HMBS可以改善实验室指标，但不能缓解症状。在动物模型以及临床试验中均已证实，rh-HMBS替代疗法在降低血浆PBG的同时可增加尿PBG排泄，但对降低血浆ALA无作用[24- 25]，可能是因为rh-HMBS不能作用于肝脏，无法降低肝ALA合成酶活性，从而导致ALA堆积。因此开发靶向作用于肝脏的rh-HMBS可能是酶替代疗法未来的发展方向。表达HMBS的重组腺病毒载体可缓解临床症状，但不能改善实验室指标[26]。目前Alnylam药厂正致力于研发一种名为ALN-AS1的RNA干扰药物，其一期临床试验显示ALN-AS1可显著降低无症状AIP患者的尿ALA、PBG排泄[27]。

综上，根据临床症状、体征以及传统的生化检查，AIP可以初步地诊断，确诊需完善基因检测。目前，治疗AIP的有效方法为血红素静脉输注，血红素可以有效缓解急性发作、预防再发作。但我国暂未批准血红素制剂，在治疗上仅以糖原负荷、对症支持治疗为主，对于反复发作的以月经为诱发因素的患者可给予GnRH-a，而其他对血红素治疗无效的严重患者可行肝移植术。AIP的酶替代治疗、基因治疗、RNA干预治疗仍待进一步探索。

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DiagnosisandTreatmentofAcuteIntermittentPorphyria

BAI Jie，WANG Zhihong

Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

WANG Zhihong Tel：023- 89011556，E-mail：towzh713@126.com

Acute intermittent porphyria (AIP) is a metabolic disease caused by hepatic deficiency of hydroxymethylbilane synthase. Its clinical manifestations include acute abdominal pain，neuropsychological abnormalities，and red urine. Due to its low incidence and varied clinical symptoms，the rates of misdiagnosis and mistreatment were particularly high. Biochemical testing and gene detection contribute to diagnosis. Management strategies include intravenous administration of human haemin，carbohydrate loading and symptomatic treatment.

acute intermittent porphyria；diagnosis；treatment

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：836-840

国家临床重点专科建设项目([2011]170)和重庆市中青年医学高端后备人才培养项目(渝卫人[2015]49号) Supported by the Project of National Clinical Key Specialties Construction of China ([2011]170)，and the Young and Middle-age High-end Medical Reserve Personnel Training Plan Foundation of Chongqing，China (Yuweiren[2015]49)

汪志红 电话：023- 89011556，电子邮件：towzh713@126.com

R58

A

1000- 503X(2017)06- 0836- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.017

2017- 07- 05)