肺癌化疗中铂类耐药的研究进展

张亚娟，常 德，张健鹏

1中国人民武装警察部队总医院呼吸内科，北京 1000392锦州医科大学临床医学系，辽宁锦州 121001

·综 述·

肺癌化疗中铂类耐药的研究进展

张亚娟1，2，常 德1，张健鹏1

1中国人民武装警察部队总医院呼吸内科，北京 1000392锦州医科大学临床医学系，辽宁锦州 121001

铂类化疗药物是治疗多种恶性肿瘤的基础用药，在非小细胞肺癌中，铂类联合其他药物仍是治疗的主要方案，早期效果显著。随着疗程进展，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是影响疗效和预后的重要因素，其耐药机制复杂，如膜蛋白表达异常、DNA修复功能增强、凋亡调控机制异常、细胞解毒功能增强等。本文总结了肺癌细胞铂类耐药的一些主要机制，以期帮助开发新的靶点类似物或抑制剂，与铂类药物联合使用提高疗效。

肺癌化疗；铂类化疗药物；耐药机制

ActaAcadMedSin，2017,39(1)：150-155

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率增长迅速，多数患者发现时已属晚期，丧失了手术机会，因此化疗是肺癌治疗的主要手段。以顺铂为代表的铂类药物是临床治疗肺癌的一线用药，多数患者化疗初期对药物敏感，表现为肿瘤体积缩小，临床症状明显减轻，但后期效果不佳。大量的临床研究表明，肿瘤细胞的多药耐药性(multiple drug resistance，MDR)是导致肺癌化疗失败的主要原因[1]。

MDR是指肿瘤细胞在接触一种抗癌药物后对其他结构和作用机制不同的抗癌药物产生耐受性，MDR机制复杂，常涉及多个耐药基因和多种机制。近年来，肺癌化疗耐药相关的研究主要为以下几方面：(1)经典的MDR机制：主要通过相关蛋白介导，降低药物的摄入或增加药物外排来降低药物对癌细胞的作用，如P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、肺耐药相关蛋白(lung resistance-related protein，LRP)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)。(2)损伤修复机制及DNA修复能力增强；改变酶系统活性(如谷胱甘肽转移酶、金属硫蛋白、拓扑异构酶)，从而降低药物细胞毒性。(3)凋亡调控机制异常，包括凋亡抑制基因及凋亡活化基因表达异常等[2- 3]。

膜蛋白介导的MDR

P-gpP-gp最早由Juliano等[4]在耐药的中国仓鼠卵巢肿瘤细胞膜上发现，相对分子质量为170 000，是一种能量依赖性的跨膜磷酸糖蛋白。当肿瘤细胞长期接触化疗药物后，MDR基因过表达，促使细胞膜上的P-gp合成增加，通过药物外排泵将药物转运至细胞外，从而降低药物浓度和改变药物分布，最终诱发肿瘤细胞耐药。P-gp介导的MDR是目前研究最广、作用机制最为明确的MDR产生途径。P-gp在许多恶性肿瘤中高度表达[5]。林嘉麟等[6]提取了人肝癌细胞株BEL- 7402及其氟尿嘧啶耐药株BEL- 7402/FU、人结肠癌细胞株 HCT- 8及其紫杉醇耐药株 HCT- 8/T的总蛋白，采用Western blot法检测了P-gp蛋白表达，结果发现P-gp在耐药肿瘤细胞中呈显著高表达。2016年Wei等[7]检测了127例未接受化疗或放疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者手术标本，结果发现P-gp高表达且伴随表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变，提示肺癌晚期患者化疗耐药由多种耐药相关蛋白及基因突变共同作用，同时EGFR突变可以筛查对靶向药敏感的人群，从而实现对患者的靶向个体化治疗。针对上述耐药机制，P-gp抑制剂的研发成为对抗MDR的主要手段[8]。

MRPMRP与P-gp相似，都是ATP依赖的膜转运蛋白，具有药物外排泵作用，通过与化疗药物特异性结合并将其泵到细胞外，从而引起肿瘤患者的MDR。宿利清等[9]研究证实，MRP1、P-gp和谷胱甘肽-S- 转移酶-π的高表达及DNA拓扑异构酶(topoisomerase,Topo)Ⅱ，TopoⅡ的低表达共同介导了肺癌耐药的机制。Zhang等[10]的研究从另一方面证实了MRP2蛋白与肺癌对顺铂耐药有关，并且在A549/DDP细胞中发现藤黄酸与顺铂联合用药增强了下调MRP2和LRP表达对顺铂耐药肺癌细胞的抗肿瘤作用。

LRPLRP是从多耐药性肺癌细胞系SW- 1 573/2R 120中首先分离到的一种蛋白质，主要影响药物在细胞内的转运和分布，导致靶点药物浓度下降，介导多种化疗药物的耐药。研究发现，LRP广泛分布于正常组织和肿瘤组织中，与肿瘤顺铂耐药有关[11- 12]。刘琼等[13]采用免疫组织化学SP法对89例晚期NSCLC蜡块进行免疫组织化学染色，检测LRP的表达与铂类化疗耐药及其预后的关系，结果发现，LRP在NSCLC中高表达，不仅与铂类耐药相关，且阳性表达患者无疾病进展时间及总生存时间均明显低于LRP阴性表达患者，提示其可作为判断预后的指标。Huang等[14]检测了61例接受铂类为基础的化疗ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌患者，发现Survivin或LRP和Survivin的高表达与预后不良相关。

DNA修复功能增强、凋亡机制异常

铂类药物进入细胞后，在细胞内发生离解反应，与水配合生成水合配离子，定向迁移到细胞核内，铂原子选择性与核内DNA结合形成加合物，阻止了DNA的正常表达，而细胞内的一些修复作用机制及凋亡机制就会启动来应对损伤的变化。如核苷酸切除修复系统、P53突变等[15]。

DNA切除修复交叉互补基因1在人类肿瘤细胞中，DNA作为铂类药物攻击的靶点，其损伤修复功能异常与肿瘤耐药性的形成有关，核苷酸切除修复系统(nucleotides excision repair，NER)是DNA损伤修复的重要途径，尤其是DNA切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementing gene 1，ERCC1)在NER途径中起着DNA损伤识别和链间切割的关键作用，修复功能增强与铂类耐药相关[16]。在NSCLC分析中发现，ERCC1阴性表达组的化疗疗效显著优于ERCC1阳性表达组，因此NSCLC患者检测ERCC1有助于预测对顺铂的耐药性[17]。文苗苗等[18]关于NSCLC患者EGFR基因突变与ERCC1、核苷酸还原酶亚单位M1、3型β-微管蛋白基因mRNA表达相关性研究的结果显示，NSCLC肿瘤组织中EGFR突变患者的ERCC1倾向低表达，这类患者可能更能从铂类化疗和靶向药物中受益。一项前瞻性研究发现，NSCLC患者的无病生存时间(disease-free survival time，DFS)与ERCC1和乳腺癌易感基因1 (breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1)的表达显著相关，缺乏ERCC1和BRCA1表达的患者更受益于顺铂辅助化疗，ERCC1与BRCA1表达水平的组合可能是以顺铂辅助化疗的预后指标[19]。上述研究结果提示，在NSCLC患者中，ERCC1表达阳性与铂类耐药相关，且预测指标的可行性也将为术前术后化疗方案的选择提供有力的依据。

p53野生型p53基因是一种抑癌基因，在肺癌化疗中，铂类药物与DNA结合可致DNA损伤，使p53蛋白表达水平升高，造成细胞G1期阻滞以进行DNA修复或启动细胞凋亡。若p53突变则不能完成损伤修复和启动凋亡途径清除肿瘤细胞[20]。最新研究发现，一种新的蛋白基序蛋白家族成员65(tripartite-motif protein family member 65，TRIM65)可通过促进p53蛋白的多聚泛素化和蛋白酶体介导的降解，使p53基因失活，无法启动凋亡途径，从而导致化疗药物顺铂耐药，同时TRIM65作为一个潜在的致癌蛋白，极有可能通过p53失活增加患癌风险[21]。Park等[22]研究发现，p53通过促分裂原活化蛋白激酶通路诱导鼠双微体2降解，调节人类肺癌细胞EGFR的表达，对紫杉醇产生耐药。

Bcl- 2家族Bcl- 2家族与细胞凋亡调控相关，既有促凋亡作用，也有抗凋亡作用，其中与肺癌铂类耐药相关的为Bcl- 2蛋白[23]。Tung等[24]研究证明，微小RNA- 184(micro ribonucleic acid- 184，miRNA- 184)可通过靶向c-MycBcl- 2基因抑制细胞生长和存活，他们在以铂类为基础治疗的肺癌患者中，采用MTT法检测Bcl- 2、miR- 184和E6表达水平，结果发现miR184低表达伴有Bcl- 2高表达时，细胞对顺铂的敏感性降低。Li等[25]研究显示，与亲代的A549细胞相比，肺耐药的NSCLC细胞系A549/DDP中，BCL- 2、MDR1、MRP1、ERCC1和Survivin高表达。综上，Bcl- 2可能参与了肿瘤的发生和耐药，且通过调节相应的microRNAs能够逆转肺癌铂类耐药，为克服铂类耐药开辟新的途径和方法。Ma等[26]研究发现，抑制髓细胞白血病基因- 1(myeloid cell leukemia- 1，MCL- 1)(促生存Bcl- 2蛋白家族的重要成员)在顺铂耐药的NSCLC细胞中的表达，可促进顺铂诱导的线粒体凋亡，因此靶向MCL- 1抑制剂的研究，可能代表了一种新的肿瘤治疗策略。

凋亡抑制因子凋亡抑制因子(inhibitors of apoptosis proteins，IAPs)是一种存在于细胞内的抗细胞凋亡因子家族，主要通过抑制Caspase3、7、9(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)等酶的活性而抑制细胞凋亡。细胞凋亡是机体保护自身免受损伤、清除有害细胞、防止过度增殖的正常生理过程，但近年研究发现，某些IAPs成员异常表达可能是肿瘤细胞产生耐药性的原因之一，如Livin和Survivin[27]。一项关于Periostin(骨膜蛋白)与NSCLC顺铂耐药的研究中发现，Periostin促进顺铂耐药，主要是通过上调Survivin的表达，该研究为克服顺铂耐药提供了新靶点[28]。如何抑制Survivin的异常表达成为逆转铂类耐药的研究热点，因此siRNA应运而生。Wang等[29]研究证实，通过高度稳定的聚谷氨酸衍生物/siRNA特异性抑制A549/DDP细胞株Survivin的表达，可逆转顺铂耐药。Jeon等[30]的研究也得出了同样的结果，细胞抑制凋亡蛋白的过表达可促进肿瘤细胞存活和化疗耐药。

细胞解毒功能增强

谷胱甘肽(glutathione，GSH)、金属硫蛋白(metallothionein，MT)是人体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，两者都富含半胱氨酸，其巯基能与某些药物、毒素、重金属等结合，通过生物转化作用，将有害的毒物转化为无害的物质，排出体外。当半胱氨酸上的活性基团巯基与铂类药物作用时，疏水性增加使其易于穿过细胞膜，被分解后排出体外，产生耐药，降低化疗效果。Jamali等[31]采用MTT测定顺铂的细胞毒性，使用长达90 min的光度测定法评估每百万个细胞中GSH的含量，结果显示耐药的u373mgcp细胞系与其他细胞系GSH含量差异显著，认为GSH与铂类耐药相关，且GSH可能被用来作为预测顺铂耐药的一项指标。

MT是一种富含半胱氨酸的低分子蛋白，与GSH相比，其清除自由基、抗氧化能力更强，在抗衰老及细胞凋亡等过程中发挥着重要作用，是一种潜在的细胞凋亡负调控因子，大量研究认为其与肿瘤细胞获得性耐药相关[32- 33]。2010年，Krizkova等[34]在调查MT与顺铂或卡铂的相互作用时发现，基于铂的化疗药物与MT间有很强的亲和力，认为MT与铂类耐药有关。2013年，Gansukh等[35]在研究MT的表达与6个NSCLC细胞系，以及暴露于顺铂耐药和顺铂敏感细胞系的研究中发现，MT表达与NSCLC顺铂耐药无关。目前有关GSH、MT解毒系统与铂类耐药的研究尚不深入，存在分歧，还需要更多的实验验证。

DNA Topo

DNA作为遗传信息的载体，是保持物种进化和繁衍的物质基础，但是天然状态的DNA以超螺旋形式存在，而DNA在复制、转录以及基因表达过程中，需要在超螺旋和解旋之间不断进行转换，DNAT Topo是实现DAN拓扑异构体之间转变的重要物质，包括DNA TopoⅠ和DNA TopoⅡ。张彩兰等[36]研究发现，DNA Topo在肿瘤细胞中高表达，因此如何抑制DNA Topo的活性成为抗肿瘤药物研究的重要方向。与之相关的药物称为DNA TopoⅠ抑制剂和DNA TopoⅡ抑制剂以及兼有两者作用的药物。其中DNA TopoⅡ抑制剂临床应用广泛，如阿霉素、依托泊苷、米托蒽醌等[37]。与其他药物一样，肿瘤细胞对 TopoⅡ抑制剂也会产生多药耐药，主要见于TopoⅡ基因的改变、调控机制异常以及磷酸化修饰，但机制较为复杂。

新型TopoⅡ抑制剂在抗肿瘤药物方面取得了长足的发展，在研究中发现一系列1，3-benzoazolyl取代吡咯并[2，3-B]吡嗪的衍生物是一种潜在 TopoⅡ催化抑制剂，尤其针对TopoⅡ毒物耐药的HL- 60(白血病细胞)。进一步研究表明，此类衍生物作为TopoⅡ非嵌入性催化抑制剂，可能通过阻碍TopoⅡ的ATP区域，诱导HL- 60细胞凋亡[38]。此外，小分子金属配合物作为DNA Topo抑制剂的研究也吸引了众多目光，2015年，de Camargo等[39]报道钌类配合物[Ru(SpymMe2)(bipy)(dppb)]PF6 (3)，其中 SpymMe2(4，6-二甲基- 2-巯基嘧啶的阴离子)在体外细胞培养实验中具有显著的抗增殖活性，通过阻碍酶与DNA结合和减慢再连接反应，为抗癌药物提供潜在途径，但目前研究仅限于体外，需要更多的临床研究确定其抗肿瘤的可能性。最新一项研究显示，邻甲氧基桂皮醛对人肺腺癌A549细胞生长的抑制及凋亡作用是通过下调核转录因子κB(nuclear factor-kappaB，NF-κB)表达和抑制 TopoⅠ和 TopoⅡ活性[40]。Lee等[41]研究发现，蛋白酶体抑制剂可作为一种增效剂增强 TopoⅡ药物的疗效。

结 语

以铂类为基础的化疗，尤其是顺铂，是治疗肺癌最有效的化疗药物之一，然而，肿瘤细胞中耐药性的产生限制了顺铂的临床应用。大量研究证实，耐药的形成是由多因素多因子共同参与的，任何一种机制都不可能完全解释肺癌顺铂耐药现象的发生。Ganesh等[42]研究发现，siRNA介导基因沉默的策略与化疗药物联合应用，为抗多药耐药肿瘤细胞提供了一个有价值和安全的方法。Tyler 等[43]研究显示，顺铂耐药的NSCLC细胞表面表达酰基鞘鞍醇三己糖(globotriaosylceramide，Gb3)，靶向Gb3受体的葡萄糖神经酰胺合成酶活性抑制剂或毒素，可能会明显降低NSCLC获得性顺铂耐药。可见，对肺癌顺铂耐药机制进行深入研究，有助于开发新的耐药修饰剂及特异性靶点类似物或抑制剂与抗癌药物联合使用，对临床治疗方案及个体化治疗的选择具有重要意义。

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Research Advances in Resistance to Platinum-based Chemotherapy in Lung Cancer

ZHANG Yajuan1，2，CHANG De1，ZHANG Jianpeng1

1Department of Respiratory Medicine，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces，Beijing 100039，China2Department of Clinical Medicine，Jinzhou Medical University，Jinzhou，Liaoning 121001，China

CHANG De Tel：010- 57976541，E-mail：changde5501@foxmail.com

Platinum-based chemotherapy is the the cornerstone of treatment of many cancers. Combinations of platinum drugs with other agents are still the mainstream therapies for non-small cell lung cancer，showing significant effectiveness in an early phase. Along with the treatment，the tumor cells can become resistant to chemotherapy drugs，which affect the efficacy and prognosis. The mechanisms of drug resistance are complicated，including abnormal expressions of membrane proteins，enhanced DNA repair functions，abnormal regulation mechanisms of apoptosis，and enhanced cellular detoxification function. In this article we summarize some of the main mechanisms of platinum resistance in lung cancer cells，with an attempt to identify new potential target analogues or inhibitors and improve the efficacies of the combined use of platinum-based drugs.

lung cancer chemotherapy；platinum-based chemotherapy；resistance mechanisms

国家自然科学基金(81402471)、北京市科技新星计划(2017008)和武警总医院培育项目(WZ201406)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81402471),the Beijing Nova Program (2017008) and the Basic Research Program of General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces(WZ2014026)

常 德 电话：010- 57976541，电子邮件：changde5501@foxmail.com

R73

A

1000- 503X(2017)01- 0150- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.01.025

2016- 08- 29)