生物信息技术在药物相互作用风险研究中的应用进展

王 磊，冯伟兴，赵媛媛，华丽妍，王雪莹，陈多娇，李 浪

（1.哈尔滨工程大学自动化学院，黑龙江哈尔滨 150001；2.黑龙江省医院麻醉科，黑龙江哈尔滨150001；3.Department of Biomedical Informatics，College of Medicine，Ohio State University，Columbus，OH 43210，USA）

生物信息技术在药物相互作用风险研究中的应用进展

王 磊1，3，冯伟兴1，赵媛媛2，华丽妍1，王雪莹1，陈多娇1，李 浪3

（1.哈尔滨工程大学自动化学院，黑龙江哈尔滨 150001；2.黑龙江省医院麻醉科，黑龙江哈尔滨150001；3.Department of Biomedical Informatics，College of Medicine，Ohio State University，Columbus，OH 43210，USA）

药物相互作用诱发的不良反应严重威胁患者的生命健康并导致巨大的经济损失，随着联用药物数目的增加，不良反应发生率显著上升。采用传统方法评估联合用药风险效率低、成本高，而生物信息学研究方法可采用低成本和高通量的方式对海量生物学和医学大数据进行分析和挖掘，获取与药物不良反应相关的有价值的信息。本文从文献挖掘、数据挖掘和生理药物代谢动力学模型等方面系统综述了利用药物生物信息学挖掘潜在药物相互作用的方法，并对联合用药风险研究的潜在研究方向进行展望。

生物信息技术；药物相互作用；不良反应；数据挖掘

药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指同时使用≥2种药物时所发生的药动学或药效变化［1］。根据一项全球调查研究显示，约0.054%急诊病例、0.57%住院病例以及0.12%再住院病例与DDI密切相关［2-3］。据估计，致使患者显现临床不良反应症状的DDI发生率高达13%［4］。这些不良反应轻者导致患者再住院治疗，如排钾利尿药和强心苷合用产生心律失常［5-6］；重者因危及患者生命而使药品退市，如1998年，抗组胺药阿司咪唑（astemizole）与红霉素联用产生心毒性导致阿司咪唑在全球退市［7］。中国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）在《2014年国家药品不良反应监测年度报告》中明确提出关注联合用药问题［8］。

此外，传统观念认为安全、无毒副作用的中药，由于成分及其相互作用机制复杂，也频频出现严重不良反应报告。2012年，CFDA发出警示，要求注意喜炎平（主要成份为穿心莲内酯总酯磺化物）与其他药物合用产生的不良反应［9］；2015年6月，CFDA发出警示，要求关注中西药复方制剂的用药风险［10］。

随着新药品种日益增多以及复方用药处方不断增加（包括天然药物与化学药物合用），很多潜在DDI导致的不良反应将不断涌现。因此，DDI将成为联合用药安全的重大隐患，需要重视。

1 药物相互作用研究的难点

很多临床常用药物都发现存在由DDI诱发的严重不良反应，但都是在上市很久后才被发现。药品获得批准上市之前，均要经过分子与细胞生物学实验、动物实验和临床试验等一系列研究，同时还要广泛地审查由DDI引起的不良反应［11-12］。整个过程虽会发现一些不良反应，但由于实验室研究方法、临床试验病例数量、临床受试者基因型、人种和年龄等限制，很多药品上市后才会被发现易与其他药物产生相互作用，引起新的严重不良反应［13-14］。

在临床治疗中，DDI诱发的不良反应也很难监测。很多患者同时患有多种疾病，需服用多类药物，很难断定其临床症状是否系DDI引起的不良反应。此外，某些DDI引起的不良反应与服药剂量相关，临床医师更难进行判断［15-16］。

人们认识到，即使按法规要求进行了上市前安全性评价，对新药临床应用安全性有了基本认识，仍然存在着临床用药风险。因此，不仅药品上市前要进行严格的安全性评价，上市后仍应对DDI进行密切跟踪监测［12］。

目前，DDI研究主要采用体外实验和体内实验的方法，但两者都存在通量低、耗时长和成本高等问题，难以对DDI进行大规模研究。随着信息技术和测序技术不断发展，大量药物相关数据库如医疗服务数据、生物医学数据、药物研发数据以及公共卫生数据等不断涌现。基于生物信息技术的方法具有高通量、耗时短和成本低等优势，非常适合大规模DDI发现，为DDI研究提供了新的思路。

2 基于生物信息技术的药物相互作用研究方法

2.1 基于自然语言处理的DDI发现方法

生物医学文献中蕴含着大量与DDI相关的信息，既包括药物体内外实验参数如Km，Vmax和清除率等，也包括实验室研究及临床应用中发现的DDI。目前生物医学文献数量增长迅速，通过手工方式跟踪、分析所有相关文献几乎不可能。因此，从海量生物医学文献中挖掘出DDI相关文献信息的方法成为药物生物信息学重要研究内容。自然语言处理（natural language processing，NLP）利用机器学习、统计等多领域的技术，可实现对生物医学文献内容的自动分析与信息提取，在DDI研究中具有良好的应用前景。

Wu等［17］通过整合体内体外药物代谢实验、药物转运、药物结构信息和DDI等相关领域知识，建立了一套完整的与DDI相关的药动学领域本体知识。同时，他们利用建立的本体知识结合541篇MEDLINE摘要，手工建立了一个包括临床药动实验、遗传药理学实验和DDI实验的语料库，并利用本体知识和语料库实现了DDI药物对的预测和提取。Bui等［18］提出了一种基于特征的DDI文本挖掘方法。首先，对文本进行预处理，经过无关语句去除和分词等步骤，将输入文本进行结构化表达。然后，在结构化表达中提取词汇、语法、动词和助动词等特征。最后，利用获得的特征训练支持向量机分类器得到预测模型。该预测模型可以完成生物医学文献中DDI相关信息的提取。

Kim等［19］提出了利用线性核函数在生物医学文献中进行DDI信息提取的方法，并在DDI Extraction 2013数据集中进行验证。Percha等［20］利用MEDLINE文献中提取单句中出现的药物-基因相互作用（互作对）及其作用关系，训练随机森林分类器对潜在DDI进行预测。实验结果表明，以Drug Bank数据库作为标准，他们提出的方法挖掘准确率大约为80%，且能对相互作用发生机制进行一定解释。

综上，利用生物医学文献挖掘可从机制层面发现潜在DDI。

2.2 基于临床数据挖掘的DDI发现方法

与DDI研究相关的临床数据主要包含药物不良反应自发呈报数据与电子病历（electronic medical records，EMR）数据。药物不良反应自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）是目前世界上最主要的药品不良反应监测手段，也是目前研究DDI的重要数据源。很多国家先后建立了SRS系统，如美国FDA药品不良事件报告系统（FDA adverse events reporting system，FAERS）［21］及欧洲药品评价局的欧盟药物警戒数据库（European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance，Eudra Vigilance）［22］等。我国于2000年前后开始不良反应监测试点，2003年国家级SRS系统投入使用。

最初，对SRS数据通常利用人工筛查方法发现可疑不良反应信号。20世纪60年代后，不良事件报告骤增，利用数据挖掘方法逐渐成为主要手段。目前，常用的数据挖掘方法都属于或基于比值失衡测量法，主要包括美国FDA使用的多项伽玛泊松分布缩减法，WHO Uppsala监测中心使用的贝叶斯判别可信区间传播神经网络法，英国药品管理局使用的比例报告比值比，以及其他国家自发报告中心和药品安全研究机构使用的报告比值比及发病率比值等［23-25］。

Tatonetti等［26］将87万多条FAERS数据分成单一药物作用和2种药物相互作用2类。利用单一药物作用数据作为训练集，通过机器学习方法建立8种严重不良反应预测模型，再利用2种药物相互作用数据进行预测。在此基础上，对挖掘出的华法林（warfarin）/莫西沙星（mosifloxacin）、帕罗西汀（paroxetine）/普伐他汀（pravastatin）进行临床验证。实验结果表明，华法林/莫西沙星联用并不会导致明显的肾损伤，但是帕罗西汀/普伐他汀会明显提高患者血液葡萄糖水平。Leone等［27］对1990-2007年意大利SRS数据进行挖掘，发现DDI诱发的不良反应发生率随着用药数目增加而升高，而且由DDI引起的严重不良反应比例明显高于其他方法。

罗宝章等［28］构建乘法模型和加法模型，利用上海市药品不良反应监测中心2007-2008年SRS数据快速有效地检测联合用药交互作用信号。其中，加法模型初步筛选出可疑交互作用信号210例，产生统计学关联信号30例；乘法模型初步筛选信号151例，有统计学关联的信号81例。王超等［29］将倾向性评分匹配法运用在上海市的自发呈报数据中，分析比较矫正混杂因素前后影响药品与不良反应关联的变化。

目前，大多数SRS数据挖掘方法仅关注单一药物产生的不良反应，DDI仅被认为是单一药物作用下的扰动。因此，适用于多药物诱发不良反应的数据分析方法成为此领域当前的研究热点。而且SRS数据尚存在一定局限性，最重要的是对照组选择问题。在SRS数据中，绝大多数报告具有多种不良反应。若某患者未发生预先设定的药物不良事件，而出现其他药物不良事件，很难确定该患者可否被列入一般控制病患群体中。此外，SRS数据只是患者某一时刻不良反应与相关用药信息的暂态记录，缺乏药物不良反应与用药信息的时间纵深关系记录。因此，EMR数据库逐步成为药物安全监测和DDI研究新的重要数据源。其优势主要体现在包含患者长期用药信息、多疾病并发情况以及药物不良反应情况，而且EMR数据质量相对更好。

Patadia等［30］比较了EMR数据库和SRS数据库在不良反应信号检测方面性能的差异，认为两者在敏感性和特异性上相差无几，但EMR数据阈值更低。而且考虑到时间累计，基于EMR数据检测不良反应信号的敏感性会增加，这是EMR数据的优势。

基于EMR数据的不良反应监测是一种主动监测方法，目前主要集中在应用统计学方法和流行病学方法在EMR数据中提取不良反应信号。采用的方法主要包括病例对照［31］、断代法［32］和时间动态算法［33］等。Jin等［34-35］提出序列模式挖掘算法，利用对照组来筛选药物和不良反应之间的相关性。Ryan等［36］将SRS数据挖掘中的比例失调算法和时序模式发现算法应用到EMR挖掘中，结果显示这些算法会得到比较多的假阳性关联。

上述提到的EMR挖掘方法通常只关注单一药物的效果，采用的统计模型也是局限在指定药物服药期内，对于DDI诱发的不良反应信号挖掘并不适用。目前，此类研究对DDI的挖掘还较为罕见。美国印第安纳大学李浪团队［37］研究了3670种DDI与肌痛症之间的关系，发现2种DDI与肌痛症有很高的耦合性。此外，他们还利用EMR数据构建了描述药物联用数目与不良反应风险发生率定量关系的统计学模型，并利用此模型找到多组与肌痛症相关的药物组合［38］。李浪团队中的Han等［39］利用转化药物生物信息学方法系统地对诱发肌痛症的DDI进行高通量研究。他们首先通过挖掘EMR数据找到了5组诱发肌痛症的药物对，然后利用CYP酶、OATP1B1/1B3和小鼠肌细胞等体外实验数据解释其发生机制，最后利用FAERS数据对氯雷他定（loratadine）/辛伐他汀（simvastatin）进行进一步验证，确定其具有提高肌痛症发生的风险。

国内相关研究也在不断推进。北京大学王晶等［40］提出利用EMR数据、医保数据等进行药物上市后安全性主动监测，并获得国家自然科学基金的支持。尹洪云等［41］通过对同济大学附属上海市肺科医院收治的255例儿童结核病患者不良反应发生情况进行分析，提出临床处理方法，为相关病例的治疗提供参考。但国内相关研究主要针对一所医院内EMR信息进行分析挖掘，同时也仅考虑单一药物引发的不良反应，距离国际主流研究尚有一定差距。

2.3 整合基因信息和药物结构信息DDI预测方法

除数据挖掘方法之外，很多研究成果利用药物化学结构和分子生物信息来预测潜在的DDI。它们主要依赖药物本身信息，对临床信息依赖较小，因此可应用于药物入市前的大规模DDI检测。这类方法中一部分研究基于分类器。例如，Gottlieb等［42］设计的INDI系统，利用DrugBank和Drug.com数据库中的信息作为DDI训练集，提取了包括药物化学结构、靶蛋白和PPI等7种特征，然后利用这些特性训练预测模型，并在FAERS数据中进行了验证。此外，网络药理（毒理）学方法也广泛应用于此类方法中。Cami等［43］利用2009年的数据建立了一个含859种药物的网络进行预测，并与2012年数据进行比较。结果表明，该算法接收者操作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic，AUROC）为 0.81，敏感性 0.48，特异性0.9。这种首先利用已知的药物-不良反应关系建立网络、然后通过分析网络结构以及药物和不良反应的本质属性和分类信息来预测未知药物相互作用的方法，能够有效地预测未知药物相互作用。

清华大学李梢研究团队利用网络药理学方法研究DDI与不良反应，筛选预测中药中各组分的生物靶标和药理作用，发现川穹嗪能通过抑制磷酸二酯酶10A2的活性作用于cAMP通路，从而降低甲氨蝶呤（methotrexate）造成的器官损伤［44］。同时，他们整合药物与蛋白质关系、药物与副作用关系、蛋白质相互作用关系数据，建立了网络药理学模型——SidePro，可预测不同蛋白质对药物不良反应的影响［45］。

2.4 基于生理药物代谢动力学模型的DDI预测方法

生理药物代谢动力学（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型是根据药物的理化性质和生物学性质、动物的解剖生理学和生物化学知识模拟机体循环系统的血液流向，将与药物处置相关的组织器官连结成一个整体，表现人体处理药物的动力学过程，评估药物对人体的作用的研究模型，是药物生物信息学重要研究内容之一［46］。

Quinney等［47］通过建立PBPK模型，综合考虑克拉霉素在小肠和肝的失活机制，准确地预测了该药的非线性药动学特性，评价了其对于CYP3A的抑制作用。基于PBPK模型的Simcyp软件通过整合CYP表达水平的差异、基因多态性、肠首过代谢、药物肝摄取和人口统计学等信息既可预测群体DDI，又可对特定目标人群的DDI进行预测，已被各大制药公司和药物研发机构使用［48］。

王磊等［49］通过分析不同种类体外实验系统下数据变异性，从系统药理学角度给出了PBPK模型大规模预测DDI时的数据选择方法。林利芬等［50］利用局部PBPK模型，根据体外CYP2C9抑制数据来定量预测体内氯沙坦钾/格列齐特的相互作用。

PBPK方法能从代谢层面上解释DDI发生机制，是DDI研究中重要手段。

3 基于生物信息技术的药物相互作用研究新领域

3.1 天然药物、保健食品与化学药物相互作用

天然药物及某些药食同源的食物通常被认为相对安全，但其成分多样，在与化学药物联用时作用机制较为复杂，也经常被发现存在相互作用。例如，大蒜主要活性成分为果聚糖、大蒜素及皂苷类化合物。研究发现，大蒜能对对乙酰氨基酚的药动学参数产生影响；当与氯磺丙脲（chlorpropamide）联合使用时可能存在低血糖的风险［51］。

因此，不仅要通过临床手段深入研究这类天然药物（或食物）与化学药物之间的作用机制，还应利用药物生物信息学技术建立相应的数据库和预测模型，从而为临床用药提供参考依据。

3.2 高维药物相互作用预测

随着人口老龄化加剧和复方用药处方的不断增加，未来DDI的发生率很可能不断攀高。根据国内外研究显示，在住院患者中，每日用1～5种药物者，潜在DDI发生率为12.1%，实际不良反应发生率3.5%；每日用6～10种药物者，潜在DDI发生率为29.0%，实际不良反应发生率为10.0%［52-53］。国内老年人所用药品种类较多，且重复用药较多，高维DDI必须引起足够重视［53］。前文所述的DDI发现方法多针对由两种药物发生的DDI，且存在固有缺陷，如缺乏假阳性控制以及无法判断DDI是由2种药物还是多种药物引起等，仍需深入研究。

4 结语

DDI依据自身生物机制和危害程度可分为多种类型，但很多DDI尚未被发现，或产生的作用无法被预知，进而被忽视。目前，无论是临床医师还是研究人员都意识到由未知DDI诱发的不良反应带来的危害。识别DDI、解释其发生机制并最终实现预测已成为医疗卫生领域的一个重大挑战。传统的实验法由于通量小、耗时长、成本高等问题，很难适应DDI的高通量研究。随着测序技术、信息技术等发展，生物医学文献、EMR和SRS提供了大量药物相关数据，并形成了涵盖药物性质和副作用等的多个数据库，利用药物生物信息学可在这些大数据中实现高通量DDI分析和预测。

综上，利用生物信息技术对生物医学大数据进行深入挖掘和分析，实现将数据转化为知识，为DDI研究提供了新的思路。

［1］ Segura-Bedmar I，Martínez P，de Pablo-Sánchez C.Using a shallow linguistic kernel for drug-drug interaction extraction［J］.J Biomed Inform，2011，44（5）：789-804.

［2］ Becker ML，Kallewaard M，Caspers PW，Visser LE，Leufkens HG，Stricker BH.Hospitalisations and emergency department visits due to drug-drug interactions：a literature review［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2007，16（6）：641-651.

［3］ Dechanont S， Maphanta S， Butthum B，Kongkaew C.Hospital admissions/visits associated with drug-drug interactions：a systematic review and eta-analysis［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2014，23（5）：489-497.

［4］ Wang Y，Xiao YF，Cui HW.Research on drug interactions related factors［J］.Chin J Clin（Electron Ed）〔中华临床 医师杂志（电子版）〕，2014，8（18）：3394-3396.

［5］Lei P，Yang Z，Yang MC.Important rules of common use of chemical medicine for the production of incompatibility［J］.Chin J Clin Ration Drug Use（临床合理用药杂志），2014，7（12B）：192-194.

［6］Yu JP，Zhou J，He DF.Several blood glucose regulation related drugs［J］.Eval Anal Drug-Use Hosp China（中国医院用药评价与分析），2002，2（1）：51-53.

［7］Mathews DR，McNutt B，Okerholm R，Flicker M，McBride G.Torsades de pointes occurring in association with terfenadine use［J］.JAMA，1991，266（17）：2375-2376.

［8］China Food and Drug Administration.The annual report of national adverse drug reaction monitoring（2014）〔国家药品不良反应监测年度报告（2014年）〕［R］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/124407.html.2015.

［9］ China Food and Drug Administration.Alert for Severe Allergic Reaction of Xiyanping Injection and Mailuoning Injection（药物不良反应信息通报（第48期）警惕喜炎平注射液和脉络宁注射液的严重过敏反应）［R］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/72891.html.2012.

［10］ China Food and Drug Administration.Attention for the risk of coadminstrated with Chinese and Western medicine compound〔药品不良反应信息通报（第67期）关注中西药复方制剂的用药风险〕［R］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/122627.html.2015.

［11］ Evers R，Dallas S，Dickmann LJ，Fahmi OA，Kenny JR，Kraynov E，et al.Critical review of preclinical approaches to investigate cytochrome p450-mediated therapeutic protein drug-drug interactions and recommendations for best practices：a white paper［J］.Drug Metab Dispos，2013，41（9）：1598-1609.

［12］ Sinha VK，Snoeys J，Osselaer NV，Peer AV，Mackie C，Heald D.From preclinical to humanprediction of oral absorption and drug-drug interaction potential using physiologically based pharmacokinetic（PBPK）modeling approach in an industrial setting：a workflow by using case example［J］.Biopharm Drug Dispos，2012，33（2）：111-121.

［13］ Hennessy S，Flockhart DA.The need for translational research on drug-drug interactions［J］.Clin Pharmacol Ther，2012，91（5）：771-773.

［14］ Ginde AA，Espinola JA，Camargo CA Jr.Trends and disparities in U.S.emergency department visits for hypoglycemia，1993-2005［J］.Diabetes Care，2008，31（3）：511-513.

［15］ Yue ZH.A surveillance study on the safety of pediatric drugs in a spontaneous reporting system［D］.Tianjin：School of Pharmacology Science and Technology（天津大学药物科学与技术学院），2014.

［16］ Zou W，Zhou W.Metabolic drug interactions［J］.Food Drug（食品与药品），2007，9（12A）：46-49.

［17］ Wu HY，Karnik S，Subhadarshini A，Wang Z，Philips S，Han X，et al.An integrated pharmacokinetics ontology and corpus for text mining［J］.BMC Bioinformatics，2013，14：35.

［18］ Bui QC，Sloot PM，van Mulligen EM，Kors JA.A novel feature-based approach to extract drug-drug interactions from biomedical text［J］.Bioinformatics，2014，30（23）：3365-3371.

［19］ Kim S，Liu H，Yeganova L，Wilbur WJ.Extracting drug-drug interactions from literature using a rich feature-based linear kernel approach［J］.J Biomed Inform，2015，55：23-30.

［20］ Percha B，Garten Y，Altman RB.Discovery and explanation of drug-drug interactions via text mining［J］.Pac Symp Biocomput，2012：410-421.

［21］ Food and Drug Administration.FDA adverse events reporting system（FAERS）-potential signals of serious risks/new safety information identified from the FDA adverse event reporting system（FAERS）［R］https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082196.htm.2017.

［22］ European Mealicines Agency.Eadra-Vigilana［R］.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000679.jsp.2017.

［23］ Shang PH，Zhan SY.Application of data mining in the detection and analysis of adverse drug reaction signals（Ⅱ）［J］.Chin J Drug Appl Monit（中国药物应用与监测），2009，6（3）：187-190.

［24］ Shang PH，Zhang SY.Application of data mining in the detection and analysis of adverse drug reaction signals（Ⅰ）［J］.Chin J Drug Appl Monit（中国药物应用与监测），2009，6（2）：121-123.

［25］ Szarfman A，Tonning JM，Levine JG，Doraiswamy PM.Atypical antipsychotics and pituitary tumors：a pharmacovigilance study［J］.Pharmacotherapy，2006，26（6）：748-758.

［26］ Tatonetti NP，Ye PP，Daneshjou R，Altman RB.Data-driven prediction of drug effects and interactions［J］.Sci Transl Med，2012，4（125）：125ra31.

［27］ Leone R，Magro L， Moretti U， Cutroneo P，Moschini M，Motola D，et al.Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions：data mining of a spontaneous reporting database in Italy［J］.Drug Saf，2010，33（8）：667-675.

［28］ Luo BZ，Qian YF，Ye XF，Wang HN，Du WM，He J.Application of two baseline models in detecting signals of drug-drug interactions［J］.Chin J Health Stat（中国卫生统计），2009，26（6）：586-591.

［29］ Wang C，Wu C，Xu JF，Qian W，Ye XF，Du WM，et al.Application of propensity score matching method in detection of adverse reaction signals［J］.Chin J Health Stat（中国卫生统计），2012，29（6）：855-858.

［30］ Patadia VK，Schuemie MJ，Coloma P，Herings R，van der Lei J，Straus S，et al.Evaluating performance of electronic healthcare records and spontaneous reporting data in drug safety signal detection［J］.Int J Clin Pharm，2015，37（1）：94-104.

［31］ Strom BL，Kimmel SE，Hennessy S.Pharmacoepidemiology（the fifth edition）［M］：Hoboken：John Wiley&Sons.Ltd.，2013，287-300.

［32］ Reich CG，Ryan PB，Schuemie MJ.Alternative outcome definitions and their effect on the performance of methods for observational outcome studies［J］.Drug Saf，2013，36（Suppl 1）：S181-S193.

［33］ Moskovitch R，Shahar Y.Medical temporal-knowledge discovery via temporal abstraction［J］.AMIA Annu Symp Proc，2009，2009：452-456.

［34］ Jin H，Chen J，Kelman C，He H，Mcaullay D，O′keefe CM.Mining unexpected associations for signalling potential adverse drug reactions from administrative health databases［M］.Kitsuregawa M，Li J，Chang K.Advances in Knowledge Discovery and Data Mining.Berlin：Springer.2006：867-876.

［35］ Jin HD，Chen J，He HX，Kelman C，McAullay D，O′Keefe C.Signaling potential adverse drug reactions from administrative health databases［J］.IEEE Trans Knowl Data Eng，2010，22（6）：839-853.

［36］ Ryan PB，Madigan D，Stang PE，Overhage JM，Racoosin JA，Hartzema AG.Empirical assessment of methods for risk identification in healthcare data：results from the experiments of the Observational Medical Outcomes Partnership［J］.Stat Med，2012，31（30）：4401-4415.

［37］ Duke JD，Han X，Wang Z，Subhadarshini A，Karnik SD，Li X，et al.Literature based drug interaction prediction with clinical assessment using electronic medical records：novel myopathy associated drug interactions［J］.PLoS Comput Biol，2012，8（8）：e1002614.

［38］ Zhang P， Du L， Wang L，Liu M，Cheng L，Chiang CW，et al.A mixture dose-response model for identifying high-dimensional drug interaction effects on myopathy using electronic medical record databases［J］.CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol，2015，4（8）：474-480.

［39］ Han X，Quinney SK，Wang Z，Zhang P，Duke J，Desta Z，et al.Identification and mechanistic investigation of drug-drug interactions associated with myopathy：a translational approach［J］.Clin Pharmacol Ther，2015，98（3）：321-327.

［40］ Wang J，Zhuo L，Zhan S.The case-case-time-control study design［J］.Chin J Epidemiol（中华流行病学杂志），2014，35（12）：1396-1399.

［41］Yin HY，Ma J，He Y，Tang SJ，Xiao HP，Feng YH.Analysis of adverse drug reaction of anti-tuberculosis drugs in hospitalized children［C］//Chinese Antituberculosis Asscciation.Proceedings of the 2013 Academic Conference of the Chinese Medical Association Tuberculosis Branch.Beijing：TongFang Zhiwang digital publishing technology Co.Ltd.，2013：83-88.

［42］ Gottlieb A，Stein GY，Oron Y，Ruppin E，Sharan R.INDI：a computational framework for inferring drug interactions and their associated recommendations［J］.Mol Syst Biol，2012，8：592.

［43］ Cami A，Manzi S，Arnold A，Reis BY.Pharmacointeraction network models predict unknown drugdrug interactions［J］.PLoS One，2013，8（4）：e61468.

［44］ Zhang B，Lu C，Bai M，He X，Tan Y，Bian Y，et al.Tetramethylpyrazine identified by a network pharmacology approach ameliorates methotrexateinduced oxidative organ injury［J］.J Ethnopharmacol，2015，175：638-647.

［45］ Li R，Chen T，Li S.Network-based method to infer the contributions of proteins to the etiology of drug side effects［J］.Quant Biol，2015，3（3）：124-134.

［46］ Law FCP，He SX.The development and application of physiologically based pharmacokinetic model［J］.Acta Pharm Sin（药学学报），1997，32（2）：151-160.

［47］ Quinney SK，Zhang X，Lucksiri A，Gorski JC，Li L，Hall SD.Physiologically based pharmacokinetic model of mechanism-based inhibition of CYP3A by clarithromycin［J］.Drug Metab Dispos，2010，38（2）：241-248.

［48］ Jamei M,Marciniak S,Feng K,Barnett A,Tucker G,Rostami-Hodjegan A.The Simcyp populationbased ADME simulator［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2009，5（2）：211-223.

［49］ Wang L，Chiang C，Liang H，Wu H，Feng W，Quinney SK，et al.How to choosein vitrosystems topredictinvivodrugclearance：asystem pharmacology perspective［J］.Biomed Res Int，2015，2015：857327.

［50］ Lin LF，Tian ZY，Chen SZ，Chen QH，Dong AQ，You JF，et al.Quantitative prediction ofin vivolosartan-gliclazide interactions based onin vitroinhibition data for CYP2C9［J］.Chin Hosp Pharm J（中国医院药学杂志），2015，35（12）：1067-1070.

［51］ Zhang JP.Interaction analysis of clinical common herbal medicine and chemical medicine［J］.Henan Med Res（河南医学研究），2014，23（7）：159-161.

［52］Shi GB.Considerations on drug interaction problems in hospital［J］.China Pharm（中国药房），2009，20（14）：1119-1120.

［53］ Hajjar ER，Cafiero AC，Hanlon JT.Polypharmacy in elderly patients［J］.Am J Geriatr Pharmacother，2007，5（4）：345-351.

2016-12-05 接受日期：2017-06-26）

（本文编辑：赵 楠）

Application of biomedical informatics in research of drug-drug interaction risks

WANG Lei1,3,FENG Wei-xing1,ZHAO Yuan-yuan2,HUA Li-yan1,WANG Xue-ying1,CHEN Duo-jiao1,LI Lang3
(1.College of Automation,Harbin Engineering University,Harbin 150001,China;2.Anesthesiology Department,Heilongjiang Provincial Hospital,Harbin 150001,China;3.Department of Biomedical Informatics College of Medicine,Ohio State University,Columbus,OH 43210,USA)

Adverse drug reactions(ADRs)induced by drug-drug interactions have posed a serious threat to patients′health and caused immense economic losses.With the increase in the number of combined drugs,the occurrence rate of side effects has surged.Since traditional methods for discovering drug interactions are infficient and costly,the biomedical informatics based methods are able to acquire valuable information about ADR by analyzing and mining from biomedical big data at a low cost and with high throughput.Methods of discovering potential drug interactions through literature mining,data mining and physiologically based pharmacokinetic models are systematically reviewed in this paper.Also,the prospect of potential research fields of drug conbination is outlined.

biomedical informatics;drug-drug interactions;adverse reactions;data mining

The project supported by National Natural Science Foundation of China(61471139);Natural Science Foundation of Heilongjiang Province(QC2016086);Fundamental Research Funds for the Central Universities(HEUCF160420);and United States National Institutes of Health Grants(R01GM10448301-A)

FENG Wei-xing,E-mail:fengweixing@hrbeu.edu.cn;LI Lang,E-mail:lali@iu.edu

R969.2

A

1000-3002-（2017）07-0772-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.07.011

国家自然科学基金（61471139）；黑龙江省科学基金项目（QC2016086）；中央高校基本科研业务费（HEUCF160420）；United States National Institutes of Health Grants（R01GM10448301-A）

王 磊，博士，助理研究员，主要从事药物生物信息学研究。

冯伟兴，E-mail：fengweixing@hrbeu.edu.cn；李 浪，E-mail：lali@iu.edu