阿尔茨海默病的药物治疗靶点及新药研发进展：我们还有新武器吗？

胡薇薇＊，侯雪芹＊，廖儒佳，张汉霆，3

（1.浙江大学医药学部，浙江杭州 310058；2.齐鲁医科大学（筹）药理学研究所，山东泰安 271016；

3.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology&Pharmacology，

Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute，West Virginia University Health Sciences Center，Morgantown，WV 26506，USA）

·热点群议·

阿尔茨海默病的药物治疗靶点及新药研发进展：我们还有新武器吗？

胡薇薇1＊，侯雪芹2＊，廖儒佳1，张汉霆2，3

（1.浙江大学医药学部，浙江杭州 310058；2.齐鲁医科大学（筹）药理学研究所，山东泰安 271016；

3.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology&Pharmacology，

Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute，West Virginia University Health Sciences Center，Morgantown，WV 26506，USA）

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性进行性神经系统变性疾病，为最常见的痴呆类型，其发病率逐年增加，目前已是继心血管疾病和肿瘤之后导致老年人死亡的第三大病因。由于AD的发病机制至今尚未完全明确，因此，抗AD相关药物研发进展缓慢，其前景不容乐观。发展有效的抗AD药物成为当前AD研究领域的热点和难点。近日，由海内外众多神经精神药理研究领域的华人科学家组成的“神经精神科学微信群”就此进行了热烈的讨论。专家们指出，对AD主流病理假说的误导以及目前抗AD药物筛选平台的问题均可导致新药开发的误区。我们应从整体观、大数据的角度重新审视AD病理及治疗策略，寻找多靶点全方位的综合治疗手段，并可根据AD病理过程的更上游因素将病程分型。此外，AD患者脑内线粒体的损伤和功能障碍，长期暴露于低剂量电离辐射造成AD样的病理改变等，为AD的发病机制和防治策略提供新的视角和思路。

阿尔茨海默病；靶点；新药研发

主持发言

大家好！最近，世界两大制药巨擎礼来公司和默克公司先后宣布其万众期待的抗阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）药物Ⅲ期临床失败，给抗AD药物研发蒙上了一层阴影，甚至给AD的发病机制提出了挑战，并因此引发了相关领域专家的讨论和社会的广泛关注。

索拉珠单抗（茄尼醇单抗，solanezumab）是礼来公司研发的靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的药物，通过在Aβ蛋白形成老年斑之前对其进行清除，从而阻止病情发展，旨在用于治疗早中期AD。该药Ⅲ期临床试验早在2012年就已惨遭失败，因为虽然其能够很好地与Aβ结合并防止其聚集，但并不能改善轻中度AD患者的认知能力。考虑到轻度AD患者用药后效果良好，礼来公司决定再次开展扩展性研究。遗憾的是，2015年该药试验结果仍然未达到审批标准，只是在一定程度上提高了早期患者的认知能力。随后该公司又启动了新一轮大型临床试验“EXPEDITION3”。然而，2016年11月3日礼来公司宣布，在＞2100名轻度患者的治疗过程中该药虽然可减慢认知衰退，但与安慰剂相比并未表现出显著差异［1-2］。

阿度奴单抗（aducanumab）也是一种靶向Aβ的单克隆抗体，由百健公司和剑桥大学合作研发。该药临床中期数据揭示，其能够有效清除脑内Aβ，减缓早期AD患者认知能力的衰退［3］。该药2项临床Ⅲ期试验虽仍然在进行中，但由于存在脑积水及头痛等副作用，其前景堪忧。

除了淀粉样蛋白，一种专司将淀粉样蛋白前体蛋白降解成淀粉样蛋白的关键酶β分泌酶1（βsecretase 1，BACE1）也引起广泛关注。礼来、阿斯利康、默克及百健等公司都在进行BACE酶抑制剂的研发。值得一提的是，默克在2016年12月的报告中称，其BACE1抑制剂维芦司他（verubecestat），在动物和临床初期试验中都达到了良好的治疗预期，并成为首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂。然而2017年2月，默克宣布终止曾被寄予厚望的维芦司他的部分后期临床试验，因为该药被认定“几乎无望获得一个积极的临床结果”，再次步礼来公司后尘［4］。

基于以上不容乐观的抗AD相关药物研发的现状，值得思考的是，Aβ和tau蛋白是否真的是AD的主要致病因素？AD的治疗靶点是否仍然要集中在Aβ和tau蛋白？AD的治疗是否有新的策略、新的手段？药物评价体系是否存在问题？请大家针对这些问题展开讨论。

（张汉霆，山东省政府“泰山学者”海外特聘专家；齐鲁医科大学（筹）药理学研究所所长，教授；美国西弗吉尼亚大学医学院教授，博导；主要从事抗老年性痴呆及抗酒精成瘾药物的靶标及其机制研究。）

主题发言

1 AD的主流病理假说可能存在误导

近年来AD的发病机制研究有很大的进展，到目前为止，占主导地位的学说仍为“淀粉样蛋白级联学说”以及“tau蛋白超磷酸化”学说。“淀粉样蛋白级联学说”认为，Aβ以寡聚体形式聚集并形成淀粉样斑块。此过程中引起tau蛋白过度磷酸化，神经纤维缠结形成，引发炎症等反应，导致神经元退行性变，最终发生神经元丢失。因此，Aβ被认为是AD的主要发病诱因。近年，针对Aβ的2种被动免疫疫苗巴匹珠单抗（bapineuzumab）和索拉珠单抗在Ⅲ期临床均惨遭失败。由于众多临床试验中有关Aβ治疗药物研究多次失败，且有研究发现非AD老年患者脑中也存在Aβ以及AD患者脑脊液中Aβ水平下降。因此，在AD致病学说中，Aβ寡聚体的作用是否需要重新思考。

此外，tau蛋白参与微管的组装和稳定，对于神经元内保证马达蛋白的胞内运输有重要作用。由于tau蛋白过磷酸化而导致的异常聚集，最终形成的神经纤维缠结是AD的一个典型病理特征。在AD患者大脑中，tau蛋白的磷酸化明显增加，纤维缠结普遍存在，并且脑皮质中神经纤维缠结的密度与AD患者认知障碍的程度呈正相关。因此，tau蛋白也被认为是AD的药物靶点。由于近期针对Aβ假说的药物开发陷入了僵局，越来越多的研究者将研究重点转向了以tau蛋白为靶点的药物研究。其研究对象主要分为3种，即tau蛋白聚集抑制剂、促进tau蛋白分解的药物和tau蛋白过度磷酸化抑制剂。可溶性的tau蛋白在转变成寡聚体和纤维丝的过程中会产生神经毒性。因此，抑制tau蛋白聚集成多聚体结构可能阻止毒性的产生，同时还能增加单体tau蛋白的含量以达到稳定微管的作用。然而，目前针对tau蛋白的药物研究也陷入困境，多个进入临床试验的药物已经被中止，部分还处于临床研究中的药物，前景也并不明确。亚甲蓝已被众多研究者认为是最有发展前途的tau蛋白聚集抑制剂之一，因为它不仅具有抗氧化作用，还能减少Aβ寡聚化。更重要的是，亚甲蓝对tau蛋白聚集的抑制作用优于其它药物。2016年4月完成的亚甲蓝Ⅱ期临床研究已证明，亚甲蓝对轻、中度AD患者有治疗效果。然而，Ⅲ期临床研究并不乐观，3个Ⅲ期试验中已有2个以失败告终。由于针对Aβ和tau蛋白的药物迟迟不能出炉，Aβ和tau蛋白是否是AD最主要的发病机制仍然值得思考。

（戴甲培，教授，博导，中南民族大学武汉神经科学和神经工程研究所所长，从事神经回路的结构和功能与神经疾病机制的研究；王 奇，教授，博导，广州中医药大学临床药理研究所所长，主要从事中医药治疗神经退行性疾病的研究。）

2 应寻找AD病理中更上游的因素，如突触功能改变

有研究表明，AD患者在AD症状出现前的10～20年即有病理生理改变。因此，近年来临床对AD的诊断与治疗干预研究已经从痴呆阶段前移到轻度认知功能障碍（mild cognition impairment，MCI）阶段以及无症状的临床前AD阶段。AD发病前的无临床症状的10～20年是AD防治的关键时间窗。因此，早期细胞功能变化可能对AD发病十分重要。突触丢失发生在AD患者仍处于MCI阶段的早期，也远远早于神经细胞自身的死亡。因此，关于AD早期突触功能的研究有重要的意义。目前研究认为，AD的关键特征是突触数量减少及突触可塑性的改变，并且突触丧失的部位与神经变性程度最显著的脑区存在强相关性，突触结构和功能的丧失可能是AD进展的必备条件。神经细胞黏附分子2（neural cell adhesion molecule 2，NCAM2）是细胞黏附分子超家族的成员，对于神经突触的生长具有重要作用。有研究发现，在AD患者中，大脑海马区的突触NCAM2水平低下，并通过动物研究发现NCAM2会被Aβ分解，进而导致突触的丢失［5］。此外，有研究发现，在AD初期突触可能就会减少，并且突触丢失这一过程可能先于斑块的形成，而不是之前认为的继发效应［6］。这些研究提示，靶向突触可能是AD治疗的新方法。

（张汉霆；杜 静，教授，博导，云南大学医学院，主要从事抑郁症、老年痴呆症和焦虑症治疗的天然药单体的药理研究；王俊明，教授，博导，密西西比大学医学中心病理系，主要从事神经退行性病变的机制研究和中枢神经系统药物开发。）

3 从整体观、大数据的角度重新审视AD病理及治疗策略

大数据是指利用信息收集和处理技术对所掌握的海量数据进行专业化处理、分析的统称。它的意义在于实现对全部信息的整体把握，并从中挖掘重要信息。例如，美国政府利用其针对10%美国居民的大数据医学研究中心，启动了一个大数据研究项目。这一项目试图回答一个非常基本的问题，就是阿司匹林对预防心脏病的最佳剂量。同样，大数据对于AD疾病病理与治疗策略的研究具有重要意义。大数据能显著提高AD疾病早期信号的判断能力，而且能加深医学研究者对AD疾病成因的了解，为早期预防、精准给药和实时医疗监控提供便利。

（孔宇华，美国Precisionary Instruments总经理；王俊明。）

4 线粒体可能是AD研究及药物开发的重要方向

线粒体是细胞内产生能量的细胞器，并与氧化应激和细胞凋亡等密切相关。AD发病机制的线粒体级联假说认为，神经元线粒体酶活性降低、结构和功能紊乱，导致线粒体自噬增加、分裂融合失衡和转运功能下降等，进而Aβ生成增多，不可逆的神经元损伤最终导致AD的发生。而且淀粉样蛋白、tau蛋白及氧化应激均能够引起线粒体功能障碍，并进而引起突触受损、神经元凋亡，促进AD的发生发展。因此，靶向线粒体及其相关功能可能是AD研究及药物开发的重要方向。此外，最近有研究比较了AD患者海马组织的线粒体DNA和细胞核DNA中编码与线粒体呼吸链复合物相关蛋白的基因，发现线粒体基因基本上未受影响，而细胞核中与线粒体呼吸链复合物相关的基因却发生明显下调［7］。因此，修复与细胞核中线粒体功能相关的这组基因损伤或许可为阻止AD进展提供一个新的策略。2016年11月23日，Anavex Life Sciences公司宣布其在研新药Anavex 2-73在临床Ⅱa期治疗轻中度AD试验中获得较好结果，因此将开展进一步的临床试验。该药是一种口服型抗AD候选药物，具有sigma-1受体及毒蕈碱型受体激动作用，可通过恢复线粒体功能、减轻氧化应激损伤，进而减少神经元损伤和减缓AD的进程。

（陈乃宏，研究员，博导，中国医学科学院药物研究所中心副主任，主要从事神经药理学研究；陈 渊，教授，硕导，浙江农林大学中药学科，主要从事以离子通道为靶点的新药、中药及天然化合物的开发。）

5 多靶点全方位的治疗可能是未来AD治疗的新方向

现有的研究显示，AD的致病原因不仅包括Aβ沉积和tau蛋白纤维缠结，很可能也包括了神经元、胶质细胞、血管等其他多方面的功能与器质性病变。研究发现，AD动物模型中神经元有许多电生理参数的改变，例如引起动作电位的阈电位水平增高、海马神经元去极化电位增高以及海马突触传递受损等。这些改变与相应神经环路的功能降低有关。例如，海马环路功能下降导致认知功能受损。并且越来越多的证据也表明，星形胶质细胞的激活参与AD的发生发展。在AD病理情况下，星形胶质细胞在多种因子（如Aβ和促炎细胞因子）的作用下被激活，激活的星形胶质细胞进一步释放一氧化氮和多种炎症因子，增强炎症级联反应。功能失常的星形胶质细胞会促进Aβ的产生，减弱对Aβ的摄取和清除，导致Aβ聚集、沉积，形成老年斑。激活的星形胶质细胞释放的炎症因子还能显著增加神经元内tau蛋白的异常过度磷酸化，产生神经元纤维缠结。此外，小胶质细胞在AD中的作用也越来越受到重视。研究发现，小胶质细胞可以通过释放含有tau蛋白的外泌体来促进tau蛋白在神经元间的传播［8］。这一发现表明，小胶质细胞释放的外泌体中的分子可作为一个新的治疗靶点，以阻止AD病情进展。

脑低灌注引起的脑血流下降在认知功能衰退中扮演了重要角色。随着年龄增大，脑血流下降，同时氧和葡萄糖的代谢率下降；微血管出现结构性改变，包括管壁基膜和内膜的卷曲增厚等，并且血脑屏障的功能削弱，毛细血管壁变薄和内皮细胞中线粒体数量减少，内皮细胞重要的转运功能受到损害。AD患者大脑的这种损害更为严重，血管破坏特别是脑微血管的破坏增多，都会加重神经元和认知功能的损害。因此，血管病变也在AD的神经退化过程中起重要作用。上述研究结果均提示，仅有针对单一因素的治疗可能是不够的；针对继发性病变的措施或多靶点全方位的治疗可能是未来AD治疗的新方向［9］。

许多神经疾病，包括AD、脑挫伤、脊髓损伤、帕金森病和亨廷顿病等都有一个共同的特点，即神经元可能已经死亡或变性，但胶质细胞在同一时间被激活。宾夕法尼亚州立大学的陈功教授开发了一种新颖的基因重编程的技术，通过转基因技术或特殊的化合物配方促使大脑或脊髓内的胶质细胞成为功能性神经元，这样既可减少胶质细胞相关的损害，又可产生新的神经元，将可能通过转分化方式为AD患者提供神经修复［10］。该研究虽还处于临床前研究阶段，但展示了神经再生在AD疾病治疗的美好前景。（张汉霆；张丹参，教授，博导，河北科技大学副校长，主要从事神经药理学及中药有效成分抗衰老作用研究；成绍武，教授，硕导，湖南中医药大学，主要从事中西医结合防治神经退行性疾病的研究；贡岳松，教授，博导，南京中医药大学，主要从事AD的免疫治疗和神经突触再生研究；杜 静；唐小卿，教授，博导，南华大学医学院生理学教研室，主要从事神经变性与认知障碍的机制与防治研究。）

6 综合治疗原则可能是AD的希望，或许最简单的成功就是把Ⅲ期已失败的抗AD药物与现有药物组合起来

有人认为，AD致病原因复杂，疗程较长，不可能有满意的、单一的对因治疗药物，故对AD的治疗持消极态度。目前，对AD的治疗仍以改善临床症状为主，已得到美国FDA批准的临床药物也仅限于4个胆碱酯酶抑制剂〔多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和他克林（副作用过大，如今已不用）〕和1个NMDA受体拮抗剂（美金刚）。而近年来几项关于AD的大型药物临床试验〔如首个抗Aβ单克隆疫苗AN1792、针对Aβ及纤维缠结的单克隆抗体以及γ分泌酶抑制剂塞马司他（semagacestat）等〕均因不良反应和中期评价疗效不达标等原因而宣告失败。现有研究显示，AD病理过程中多种因素相互影响，单靶点药物的疗效往往不明显，而多靶点药物或联合用药可能具有独特的优势。如Medivation与辉瑞公司开发的靶向线粒体的新药dimebon，虽然在Ⅱ期临床试验中显示出作用，但Ⅲ期临床的研究结果却并未发现其有明显的疗效，正考虑进行dimebon与其他抗AD药物联合用药的临床试验。

对于多因素致病的疾病来说，针对单一病因或靶点的临床试验本身并不足以证明该药自身对此特定靶点无效而是对这一疾病整体无效。一个类比是小腿骨折混合神经损伤，单纯接骨是必要的但不是充分的治疗方法。只有接骨与重新连接损伤的神经才可能最终让患者重新行走。也就是说，在临床试验已失败的单一靶点药物本身极可能对其针对的靶点是有效的，而把它们组合起来就可能对整个疾病变得从无效到有效。

（锁志明，美国退伍军人部堪城医学中心及堪萨斯大学医学院神经病学及生理学副教授，博导，主要从事老年痴呆及衰老相关的研究。）

7 目前抗AD药物筛选平台存在问题，导致新药开发的误区

20世纪90年代以来，在淀粉样蛋白级联学说主导AD发病机制研究中，围绕AD发生发展的病理生理学机制的研究产生出针对发病级联过程的多个靶点的药物研发。据统计，迄今除了5个已获得FDA批准用于治疗AD的药物之外，另有143种药物临床试验失败或未获得监管部门批准，这还不包括尚未进入临床试验的药物。大批药物的失败说明了目前抗AD药物筛选平台存在问题，导致新药开发的误区。其中一个疑问是，Aβ的沉积物是否真的具有神经毒性？尽管有一些质疑，目前药物筛选还是使用基因突变型早发性AD模型小鼠。然而这些转基因动物模型的主要局限是，尽管它们很多病理和临床表现与AD一致，但对人而言大部分发展为AD的患者并无上述基因突变。其次，每个人都会有Aβ，但为何Aβ的沉积只发生在老年人？这些问题的解决有助于对AD疾病发展的理解与药物的开发。因此，目前AD的研究虽已取得不少进展，但由于疾病产生的真正原因和机制尚不十分清楚，新药筛选的有效性也存在着问题。目前临床前研究所使用的疾病模型很有限，它们不一定与人类疾病状况相对应。我们仍需开发更好的临床前实验方法来筛选药物，对人体实验进行更好的预测。（成绍武）

抗AD药物开发需要全新的、符合AD发生发展及病理特征的动物模型。未来抗AD药物开发的重点应该是建立全新的AD动物模型。（陈 渊）

8 低剂量电离辐射也会造成AD样病理改变，而给予特定频率闪烁的LED光照可减轻AD病理改变

2016年，由德国、丹麦、意大利和日本4国家参与的一项研究结果表明，低剂量电离辐射可导致突触可塑性、钙离子信号传导和细胞能量代谢障碍，最终导致组织病变。该病理改变与AD的病理改变极为相似［11］。该项目研究者创新性地提出辐射和认知损害的相关性，或许可为该病的发病机制提供新的认识角度。最近，麻省理工学院的研究团队在Nature上发表了一项令人兴奋的研究，他们仅用特定频率闪烁的LED灯，就大大减少了AD模型小鼠视觉皮质中的Aβ斑块；该作用主要是通过激发γ脑电波，促进小胶质细胞清除Aβ斑块［12］，这为AD的治疗带来了新思路。

（范 明，原军事医学科学院基础医学研究所研究员，博导，主要研究低氧对神经发育的作用。）

9 AD的记忆障碍逐渐加重，需记录病程并进行分型

AD起病隐匿，主要表现为持续的进行性智能衰退而无缓解。在疾病早期，典型的首发征象是记忆障碍。而目前在记忆损害类型研究中，包括了多种分型，第1种类型是工作记忆，又称短时记忆或初级记忆，是指经过最少加工或解释的信息的记忆，其解剖学基础是大脑额叶。第2种是陈述性记忆，为意识能直接观察或了解的知识，例如事实、词汇、记住个人的面孔等。陈述性记忆与海马和中颞叶区的解剖结构有关。第3种是情节性记忆，主要是个人经历的人物和事件，且与时间、地点有明显关系，主要由内嗅皮质区及海马结构参与。第4种是词语性记忆，如文字范畴的认识过程，一般需要通过学习获得，它的解剖学基础是颞叶新皮质。第5种是非陈述性记忆，是直接观察的各种记忆内容，像感觉运动技巧的学习等，依赖于新旧纹状体、小脑、感觉运动皮质。

目前，对于AD记忆障碍还缺乏完整的分型与记录，多为一些描述性记录。如在疾病早期以近期记忆力损伤为主，也可伴有远期记忆力障碍，但与近期记忆力损害相比程度较轻。主要表现为对刚发生的事情、刚说过的话不能记忆（工作记忆），忘记熟悉的人名（陈述性记忆），而对年代久远的事记忆相对清楚（情节性记忆）。在疾病中期，患者认知障碍随着病情进展逐渐出现，表现为掌握新知识、熟练运用及社交能力下降，并随着时间的推移而加重（词语性记忆）。而在疾病后期的严重时出现定向力障碍，一般先出现时间定向障碍，再出现空间定向障碍，表现为对不熟悉的环境感到糊涂，逐渐出现迷路，甚至在自己非常熟悉的环境中也不能顺利到达想去的地点（非陈述性记忆）。此时，患者无法再继续维持其日常生活和工作能力。因此，对于AD病理过程中记忆障碍的记录与分型有助于进一步阐明AD发病机制研究。

（张汉霆；周文华，研究员，博导，宁波大学医学院院长，从事药物依赖及共患精神疾病的防治研究。）

结语

通过以上互动性的讨论，各位专家形成了以下一致性的认识和意见：①近代对AD的病理研究和药物研发报道持续不断，但对AD发病机制的科学认识历史较短，仍需深入；②基于靶向Aβ和tau蛋白研发的药物虽可减缓认知衰退，但后期的临床研究并未表现出显著差异。未来研究是否仍然要聚焦于Aβ和tau蛋白，这是抗AD药物研发需要重点考虑的问题；③AD主流病理假说的误导以及目前抗AD药物筛选平台存在的问题，可能也会产生新药开发的误区；④从整体观、大数据的角度重新审视AD病理及治疗策略，根据AD病理过程的更上游因素将病程进行分型，以及AD患者脑内线粒体的损伤和功能障碍，长期暴露于低剂量电离辐射造成AD样的病理改变等，均可为抗AD药物研发提供新的视角和思路。（张汉霆）

［1］ Biodiscover.27 years,3 billion!The drugs from Lilly for the treatment of Alzheimer′s disease still failed［EB/OL］.（2016-11-25）［2017-08-26］.http：//www.biodiscover.com/news/industry/650876.html

［2］ Carroll J.It’s over：Eli Lilly shares tank after its huge gamble on Alzheimer’s drug solanezumab ends in failure［EB/OL］.（2016-11-23）［2017-08-26］.https：//endpts.com/its-over-eli-lilly-shares-tankafter-its-huge-gamble-on-alzheimers-drug-solanezumab-ends-in-failure/？utm_medium=email&utm_campaign=Wednesday%20%20November%2023%202016&utm_content=Wednesday%20%20

［3］ Sevigny J，Chiao P，Bussière T， Weinreb PH，Williams L，Maier M，et al.The Antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer′s disease［J］.Nature，2016，537（7618）：50-56.

［4］ Merck Sharp&Dohme Corp.Merck announces EPOCH study of verubecestat for the treatment of people with mild to moderate Alzheimer′s disease to stop for lack of efficacy［EB/OL］.http：//www.mercknewsroom.com/news-release/research-anddevelopment-news/merck-announces-epoch-studyverubecestat-treatment-people

［5］ Leshchyns′ka I，Liew HT，Shepherd C，Halliday GM，Stevens CH，Ke YD，et al.Aβ-dependent reduction of NCAM2-mediated synaptic adhesion contributes to synapse loss in Alzheimer′s disease［J］.Nat Commun，2015，6：8836.

［6］ Hong S，Beja-Glasser VF，Nfonoyim BM，Frouin A，Li S，Ramakrishnan S，et al.Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models［J］.Science，2016，352（6286）：712-716.

［7］Mastroeni D，Khdour OM，Delvaux E，Nolz J，Olsen G，Berchtold N，et al.Nuclear but not mitochondrial-encoded oxidative phosphorylation genes are altered in aging，mild cognitive impairment，and Alzheimer′s disease［J］.Alzheimers Dement，2017，13（5）：510-519.

［8］Asai H，Ikezu S，Tsunoda S，Medalla M，Luebke J，Haydar T，et al.Depletion of microglia and inhibition of exosome synthesis halt tau propagation［J］.Nat Neurosci，2015，18（11）：1584-1593.

［9］ Chen G.The failure of single way to treat Alzheimer′s disease and the development of new therapeutic approaches［EB/OL］.（2016-11-28）［2017-08-26］.http://blog.sciencenet.cn/blog-658372-1017315.html

［10］ Guo Z，Zhang L，Wu Z，Chen Y，Wang F，Chen G.In vivodirect reprogramming of reactive glial cells into functional neurons after brain injury and in an Alzheimer′s disease model［J］.Cell Stem Cell，2014，14：188-202.

［11］ Kempf SJ，Janik D，Barjaktarovic Z，Braga-Tanaka I，Tanaka S，Neff F，et al.Chronic low-dose-rate ionising radiation affects the hippocampal phosphoproteome in the ApoE-/-Alzheimer′s mouse model［J］.Oncotarget，2016，7（44）：71817-71832.

［12］ Iaccarino HF，Singer AC，Martorell AJ，Rudenko A，Gao F，Gillingham TZ，et al.Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia［J］.Nature，2016，540（7632）：230-235.

＊Co-first author.

2017-06-17 接受日期：2017-07-20）

（本文编辑：齐春会）

Advances in targets of pharmacotherapy and discovery of new drugs for Alzheimer disease:do we have any novel strategies?

HU Wei-wei1＊,HOU Xue-qin2＊,LIAO Ru-jia1,ZHANG Han-ting2,3
(1.Department of Pharmacology,School of Medicine,College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China;2.Institute of Pharmacology,Qilu Medical University,Tai′an 271016,China;3.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology,Pharmacology&Neuroscience,Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute,West Virginia University Health Sciences Center,Morgantown,WV 26506,USA)

Alzheimer disease(AD),the most common dementia,is a chronic,progressive and neurodegenerative disorder.With an increasing prevalence,AD has been the third cause of death after cardiovascular diseases and cancer in the elderly population.However,the pathogenesis of AD remains unclear,which has led to a fairly slow development of drugs for AD and a dim view of future treatments of AD.It has been a hot spot and a big challenge to develop effective,therapeutic drugs for AD.Recently,this topic was discussed via WeChat by experts from the Neuropsychiatric WeChat Group,which consists of 300 Chinese-origin neuroscientists and neuropsychiatrists in China or overseas.The experts pointed out the problems that might have misled researches on drug discovery,such as the misleading but dominating AD pathology hypotheses and problems with the platforms for drug screening.Therefore,it is important to review the pathology of AD and the treatment strategies from big data and the overall view of the disease,which may shed new light on AD therapy to develop drugs for multiple targets,leading to omni-directional,comprehensive treatments of AD.The development of AD can be further classified into different stages based on the upstream factors of AD pathology.Interestingly,it has been found that the AD brain has mitochondria damage and dysfunction;long-term exposure to low doses of ionizing radiation can also cause AD-like pathological changes.These provide novel views and ideas in terms of the pathological process and preventive and therapeutic strategies for AD.

Alzheimer disease;targets;new drug discovery

ZHANG Han-ting,E-mail:hzhang@hsc.wvu.edu

A

1000-3002-（2017）07-0701-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.07.001

编者按：“神经精神科学微信群”是由山东省政府“泰山学者”海外特聘专家、齐鲁医科大学（筹）药理学研究所所长张汉霆教授于2016年11月19日建成，目前已汇集了300位海内外从事神经精神科学研究的专家（主要来自中美两国）。该群的宗旨是促进海内外神经科学家之间的相互了解、交流与合作；携手并进，共创华人神经科学未来。凡从事与神经精神疾病、神经退行性疾病或其他中枢神经系统疾病相关的基础与临床研究的学科带头人〔国内副教授（含）以上、国外助理教授（含）以上的项目负责人〕，经群员邀请、群主同意均可入群。该群围绕神经精神科学领域当前的热点问题各抒己见，热烈讨论。为此本栏目命名为“热点群议”。

胡薇薇，神经药理学博士，教授，主要从事慢性脑病的分子机制及药物新靶标的研究；侯雪芹，中医内科学博士，讲师，主要从事脑病临床与实验研究。

张汉霆，E-mail：hzhang@hsc.wvu.edu

＊共同第一作者。