α5GABAA受体及其变构调节剂对学习记忆功能作用的研究进展

赵自芳，高 腾，尹毅青

（中日友好医院手术麻醉科，北京 100029）

·综 述·

α5GABAA受体及其变构调节剂对学习记忆功能作用的研究进展

赵自芳，高 腾，尹毅青

（中日友好医院手术麻醉科，北京 100029）

α5亚基γ-氨基丁酸A受体（α5GABAAR）是中枢神经系统的一种抑制性受体，主要分布在海马，通过调控氯离子外向电流对海马神经元产生抑制性效应。大量研究表明，该受体兴奋性的改变会对学习和记忆等认知功能产生影响，从而导致一些病症如术后认知功能障碍、疼痛、抑郁症、精神分裂症和唐氏综合征等的发生。而其变构调节剂则能治疗或改善这些病症。本文对α5GABAAR的生理功能、与学习记忆功能的关系以及一些变构调节剂的功能等研究进展进行综述。

α5亚基γ-氨基丁酸A受体；海马；认知；学习记忆；调节剂

α5亚基γ-氨基丁酸A受体（α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid receptors，α5GABAAR）是中枢神经系统（CNS）抑制性神经递质GABA受体的一种亚型，主要分布在哺乳动物的海马中，调控神经元氯离子外向电流，从而对海马神经元产生抑制效应。近年来大量研究表明，该受体兴奋性的变化会影响学习能力及记忆功能等认知功能，并可能是这些认知相关病症的一个治疗靶点，如术后认知功能障碍、疼痛、抑郁症、痴呆、脑血管疾病、精神分裂症和唐氏综合征等。因此，选择性α5GABAAR抑制剂或变构增强剂不断涌现，并在临床前研究阶段被证明对上述病症有显著的治疗或改善作用。但临床试验的失败、人体毒副作用，以及在对激动剂和反向激动剂的研究中得出相互矛盾的结果说明，目前α5GABAAR生理和药理特性尚未明确。本文对α5GABAAR及目前研究中应用较多的一些变构调节剂在学习记忆功能方面的作用进行综述。

1 GABAA受体的分类和功能

GABA是CNS中一种重要的抑制性氨基酸类神经递质，通过与GABA受体结合而发挥功能。根据受体对激动剂和拮抗剂敏感性的不同，GABA受体可分为A，B和C 3个亚型［1］。GABAAR与很多疾病的发生相关，因此是3种亚型中研究最多也最为重要的一种。研究表明，GABAAR信号通路功能下降会导致神经系统过度活跃而引发一系列的疾病或紊乱，如失眠、焦虑和癫痫等。同时，目前已确定GABAAR是临床上广泛使用的CNS药物的作用靶点，包括抗癫痫药、镇静催眠药和全身麻醉药等。GABAAR是一种异质性多肽类寡聚体的化学门控性离子通道受体，由GABA识别位点、苯二氮类（benzodiazepines，BDZ）识别位点和氯离子门控通道3部分组成。功能性GABAAR由5个亚基围绕一个中央离子传递通道对称排列构成，每个亚基又包含一个由4个α螺旋组成的跨膜区和一个较大的胞外氨基端结构，氨基端结构是中枢神经递质的结合位点，也称“半胱氨酸环”。GABAAR的亚基包含8个亚基族共19种类型（α1～α6，β1～β3，γ1～γ3，δ，ε，θ，π和ρ1～ρ3），最常见的组合方式为2个α亚基、2个β亚基加上1个γ亚基。不同类型亚基的分布随生长发育阶段及脑区的不同而相应变化，即使在同一脑区，不同的细胞种类和细胞结构中，其亚基类型也会有相应差异。这些差异使得GABAAR有大量的组合方式，而不同亚基受体对应的抑制性突触后电位动力学、药理学、亚细胞定位机制和突触可塑性不同，这些亚基受体共同发挥作用，维持CNS网络的正常功能［2-3］。

GABAAR与多种疾病相关，是其可能的治疗靶点，这也促进了对于GABAAR不同亚基的生理和药理作用的研究。例如，应用基因修饰小鼠研究表明，分布最广泛的α1GABAAR是BDZ类药物产生镇静和遗忘作用的主要靶点，α2和α3的GABAAR则与药物发挥抗惊厥和抗焦虑作用相关。α5GABAAR的主要脑区分布是海马，海马是司职学习和记忆等认知功能的主要部位，说明α5GABAAR可能与学习和记忆等认知功能相关。除BDZ类药物以外，还有多种药物如丙泊酚、依托咪酯、巴比妥类和神经固醇类药物都能通过激动GABAAR的变构调节位点增强GABA能神经功能，从而产生相应的药理效应，在临床上起到麻醉、抗焦虑、镇静或抗癫痫的作用。但它们往往与GABAAR多种亚基非特异性结合，导致许多不良反应如药物耐受、镇静、焦虑或惊厥的发生［4］。因此，研究者们始终致力于研究和发现对某一GABAAR亚基具有选择性和特异性作用的药物。

2 α5GABAAR的生理学特征及与临床疾病的相关性

α5GABAAR具有较为固定和相对特异性的分布特征，是目前GABAAR研究领域的热点。该受体主要由α5，β3和γ2亚基构成［5］，相对特异性地高表达于海马神经元的树突，在嗅球、新皮质以及脊髓胶状质等也有少量分布。

免疫荧光法研究结果表明，α5GABAAR在锥体神经突触和非突触区都有分布，但主要表达于突触的外围间隙［6］。Christie 等［7］报道 ，α5GABAAR 在神经元上确有分布，但并不在突触后致密物上。同时，激活α5GABAAR产生的电流是一种微小、慢性的瞬时性抑制电位，而不是GABA作用于突触后膜产生的大量、快速的瞬时性抑制电位，这都提示α5GABAAR可能分布在突触周围。

神经电生理学研究表明，突触外的α5GABAAR对GABA高度敏感且脱敏缓慢，结合突触前膜“溢出”的低浓度GABA后，产生一种低幅度持续的tonic抑制电流，其电生理特性与神经元GABAAR介导的抑制性突触后膜电流不同［8］。目前研究表明，海马神经元绝大部分的tonic抑制电流都是α5GABAAR产生的［9］。这种tonic抑制电流能被多种麻醉药物增强，如丙泊酚、依托咪酯、异氟烷和七氟烷等。

α5GABAAR可能与神经系统多种临床疾病和症状的发生发展相关，如精神分裂症、抑郁症、痴呆、唐氏综合征和术后认知功能障碍等。最新研究结果表明，α5GABAAR还可能与其他的疾病或症状存在关联。如Cork等［10］发现，高血压模型大鼠和妊娠大鼠的下丘脑室旁核α5GABAAR表达水平下降，这可能与高血压和妊娠过程中发生的交感神经兴奋性变化相关。Zurek等［11］的研究还发现，α5GABAAR表达缺失可能与孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）的发病相关。而Mesbah-Oskui等［12］利用Gabra5-/-小鼠模型研究发现，α5GABAAR表达水平下降会引起ASD样脑电图。还有研究发现，α5GABAAR与慢性疼痛的发生相关［13］。这些研究都表明，针对α5GABAAR的生理和药理作用的研究有重要的临床意义，可能是多种相关疾病治疗的一个突破点。

3 α5GABAAR与学习记忆功能的相关性

海马是学习记忆关键脑区，海马CA1区锥体神经元突触长时程增强效应被认为是神经突触可塑性和突触传递的一种表现形式，是学习和记忆等认知功能的分子神经生物学基础。丙泊酚、依托咪酯、异氟烷和七氟烷等药物都会对学习记忆等认知功能产生影响，目前认为上述药物会导致海马α5GABAAR表达水平增加，进而引起记忆缺失等认知功能障碍。

相关研究结果表明，低剂量依托咪酯麻醉会损害与海马相关的学习记忆功能，而依托咪酯通过选择性结合α5GABAAR发挥作用，之后会迅速代谢成为无活性产物［14］。Zurek等［15］的研究表明，依托咪酯能增强α5GABAAR产生的tonic抑制电流并引起细胞膜α5GABAAR表达增加，从而引起持续达1周的记忆缺失，而在选择性抑制α5GABAAR功能后，这种记忆缺失效应完全消失。Rodgers等［16］也报道，依托咪酯影响非锥体细胞α5GABAAR相关的长时程增强，从而阻止记忆形成，引起记忆缺失。而异氟烷引起tonic抑制电流增强和α5GABAAR表达增加的效应则是持续性的，即使在药物代谢之后记忆缺失仍持续存在［15］。

动物整体实验研究发现，麻醉药通过过度激活α5GABAAR干扰正常的记忆调节功能，引起记忆阻断缺失的认知功能障碍［17］。Zurek 等［18］应用α5GABAAR定向敲除小鼠研究表明，异氟烷和七氟烷对基因突变小鼠不再引起顺行性记忆缺失，基因突变小鼠在依赖海马的学习任务中表现优于野生型小鼠。

Saab等［19］发现，提前给予α5GABAAR的反向激动剂L655708可逆转低浓度麻醉药物所致的小鼠短时程和长时程学习记忆功能损害。Lecker等［20］也发现，七氟烷和异氟烷引起的GABAAR活性增强效应可被α5GABAAR的反向激动剂L655708和MRK-016所拮抗。这也从反面表明α5GABAAR在遗忘效应中的关键作用。

综上所述，α5GABAAR与学习和记忆等认知功能有直接紧密的联系，其产生的tonic抑制电流是引起遗忘和记忆缺失的神经生理机制。

4 α5GABAAR变构调节剂对学习记忆功能及其相关疾病的作用

关于α5GABAAR变构调节剂在认知功能相关疾病中的治疗价值研究日益增多，目前已扩展到术后认知功能障碍、脑血管疾病、精神分裂症、抑郁症、痴呆和唐氏综合征等疾病领域。这类变构调节剂主要包括正向和负向调节剂两大类。针对负向调节剂的研究较多，但正向调节剂具有改善认知功能的作用的研究也有报道［4，21-22］。

4.1 正向调节剂

4.1.1 SH-053-2’F-R-CH3

减少中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元自发放电，但对恒河猴的视觉认知和视空间工作记忆无影响，对灵长类动物不产生镇静作用。其毒副作用的信息不详［23-24］。

4.1.2 Compound 44和Compound 6

前者〔6，6-dimethyl-3-（3-hydroxypropyl）thio-1-（thiazol-2-yl）-6，7-dihydro-2-benzothiophen-4（5H）-one〕和后者〔methyl 3，5-diphenylpyridazine-4-carboxylate〕都是α5GABAAR的正向变构调节剂。Koh等［25］研究表明，脑室内注射Compound 44能提高老年大鼠在水迷宫实验中的空间记忆表现。腹腔注射Compound 6能改善老年大鼠在放射迷宫实验中的空间记忆能力，但对青年大鼠却无类似效应。

4.2 负向调节剂

4.2.1 Compound 43

Compound 43〔6，6-dimethyl-3-（2-hydroxyethyl）thio1-（thiazol-2-yl）-6，7-dihydro-2-benzothiophen-4（5H）-one〕是能口服给药的α5GABAAR负向调节剂，能改善正常大鼠在水迷宫实验的延迟位置匹配（delayed matching-to-position，DMTP）任务中的学习记忆表现，并且不引起焦虑、惊厥和兴奋等不良反应，健康青年大鼠耐受性较好，但老年大鼠耐受性较差［26-27］。

4.2.2 MRK-016

抑制异氟烷和七氟烷对野生型小鼠海马神经元GABA电位的增强作用［20，28］。

4.2.3 α5IA

Sternfeld等［29］发现，α5IA结合40%α5GABAAR时能改善小鼠在水迷宫DMTP中的学习记忆表现，不引起焦虑、镇静和惊厥等不良反应。但Atack［30］等发现，α5IA对老年志愿者在配对联想学习任务中的学习记忆表现不仅无改善作用，而且剂量过高时反而有损害作用。

4.2.4 α5IA-Ⅱ

能口服给药的α5GABAAR负向调节剂，能改善小鼠在水迷宫DMTP中的学习记忆表现，增强大鼠记忆编码和再获取能力以及学习能力，无焦虑、镇静和惊厥等不良反应，但大剂量时有引起惊厥的风险［31］。

4.2.5 L655708

α5GABAAR反向激动剂，对后者亲和力较高。L655708在大鼠Morris水迷宫实验中，能增强记忆获取和巩固；能拮抗异氟烷等麻醉药导致的小鼠短时程和长时程记忆损害，逆转异氟烷和七氟烷引起的海马抑制性GABA能神经元活性增强。但它与其他亚型的GABAAR也有一定的亲和力，并有负向调节作用，这可能会导致一些不良反应的发生［19，32］。

4.2.6 RO4938581

α5GABAAR的反向激动剂，在DMTP和Morris水迷宫实验中，能增强正常大鼠的学习记忆功能，逆转由东莨菪碱和地西泮引起的记忆功能损伤，增强猕猴在取物实验中与前额叶相关的记忆表现，并且只需要结合30%受体即可发挥改善记忆功能的作用。该化合物不引起焦虑和惊厥，对运动协调能力和肌力都无影响［21，33］。

4.2.7 PWZ-029

显著改善啮齿类和灵长类动物的学习记忆功能，增强大鼠在被动逃避实验和新物体识别实验中的学习记忆能力，并且不引起焦虑和惊厥［34-35］。

5 展望

从行为学水平、分子水平和基因水平的研究提示，α5GABAAR及其介导的tonic抑制电流与学习记忆等认知功能存在明确的相关性，而α5GABAAR拮抗剂或反向激动剂在动物整体水平和神经电生理水平也的确对学习记忆等认知功能具有增强或改善的作用。但也存在一些相互矛盾的结论。如Koh等［25］研究表明，选择性α5GABAAR正向变构调节剂能改善存在记忆功能损害的老龄大鼠的认知功能。同时，由于临床试验失败、毒副作用未知或毒副作用难以解决等多种原因，迄今α5GABAAR变构调节剂尚无一种能进入临床应用阶段。这些研究结果提示，α5GABAAR的生理和药理作用还需深入研究。

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2016-11-22 接受日期：2017-07-13）

（本文编辑：赵 楠）

Progress in α5GABAAreceptors and their allosteric modulators in learning-memory

ZHAO Zi-fang,GAO Teng,YIN Yi-qing
(Department of Anesthesiology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China)

Alpha 5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A receptors(α5GABAARs),mainly distributed in the hippocampus,are an inhibitory synaptic receptor of the central nervous system.α5GABAARs inhibit the hippocampal neurons by mediating a chloride leak current.A number of studies have demonstrated that alterations in the level of excitability of α5GABAARs impair cognitive function and learning-memory,thus resulting in a series of diseases and symptoms including postoperative cognitive dysfunction,pain,depression,schizophrenia and Down syndrome.Accordingly,allosteric modulators for α5GABAARs show therapeutic or improving effects on the above clinical diseases.This review mainly discusses the physiology of α5GABAARs,impact on cognition and key effects of these allosteric modulators.

Alpha 5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A receptors;hippocampus;cogintion;learning-memory;modulators

YIN Yi-qing,E-mail:yyq518@sina.com,Tel:(010)84205875

R964

A

1000-3002-（2017）07-0766-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.07.010

赵自芳，硕士研究生，主要从事吸入麻醉药与术后认知功能障碍机制的研究。

尹毅青，E-mail：yyq518@sina.com，Tel：（010）84205875