T细胞亚群在心室重构中的作用研究进展

顾文超，周晓慧，林 芳，范慧敏,*

(1.同济大学附属东方医院心外科，上海 200120； 2.同济东方转化医学中心，上海 200120； 3.上海市心力衰竭研究中心，上海 200120)

研究进展

T细胞亚群在心室重构中的作用研究进展

顾文超1，周晓慧2,3，林 芳2,3，范慧敏1,2,3*

(1.同济大学附属东方医院心外科，上海 200120； 2.同济东方转化医学中心，上海 200120； 3.上海市心力衰竭研究中心，上海 200120)

心室重构是多种心脏疾病最终进展为心力衰竭的主要原因。大量研究表明炎症反应在心室重构的发生和发展中发挥重要作用。最近的研究发现T细胞介导的慢性炎症反应与心室重构的发生密切相关。本文主要对T淋巴细胞亚群在心室重构中作用研究进展进行综述。

炎症反应；T淋巴细胞；心室重构

心血管疾病是全球范围内疾病造成死亡的最主要原因之一，据世界卫生组织的报告，2015年大约有2 000万人死于心血管疾病，未来也将继续成为全球疾病死亡的一个主要原因。心室重构是多种心脏疾病最终进展为心力衰竭的主要原因。在高血压，心肌病，瓣膜功能障碍和心肌梗死等疾病中，各种病理刺激，如压力和体积过载，肌节基因突变和神经体液活化等，导致长期和不受控制的肥厚性重构，以致心脏功能障碍，最终出现心力衰竭或心脏骤停。

近年研究发现，在不同病因导致的心肌肥大和重构过程中，均存在多种炎症信号通路的改变以及炎症细胞的激活，后者释放的炎症信号分子可诱导肥厚和纤维化反应。最近的研究认为，心脏原本驻留和募集而来的免疫细胞介导的炎症反应先于心肌细胞肥大和重塑，并持续存在于心室重构的整个过程中。早期的炎症反应有助于清除死亡细胞和促进瘢痕形成，防止心脏破裂，但是，过度的炎症反应将引起细胞外基质的降解和细胞凋亡，导致心室重构和心力衰竭。以往认为，心脏损伤后的炎症反应主要涉及到中性粒细胞，巨噬细胞，树突状细胞等介导的固有免疫反应。近年研究发现，适应性免疫反应在心室重构中发挥重要作用，其中不同T细胞亚群参与的慢性炎症反应与心室重构的发生密切相关。

幼稚的T淋巴细胞在不同微环境中可以诱导分化为不同的T效应细胞亚群，并显示不同的功能。T细胞主要分为辅助性T细胞(T helper cells，Th cells)，调节T细胞(regulatory T cells，Tregs)，细胞毒性T细胞等。Th细胞根据其表达的转录因子和功能不同又可以分为Th1、Th2、Th17、Th22、Th9等亚型。不同T细胞亚群表达多种趋化因子受体，后者介导不同T细胞亚群的迁移和招募，迁移到炎症区域的T细胞发挥其特定的效应功能。有研究表明，T淋巴细胞在心室重构和心衰的发生发展中作用显著[1]。最近的研究发现，在多种心脏疾病中T细胞被招募到心脏局部，并且参与了心室重构的病理生理过程，敲除小鼠体内的T淋巴细胞可以明显改善多种原因所致的心室重构。在心脏TNF-α过表达的小鼠模型中，抗CD3抗体中和T细胞，能减少炎症细胞募集到心脏，并阻止心肌肥大[2]。在压力过载诱导的心肌肥大模型中，T细胞缺陷的Rag2小鼠的心肌纤维化程度减轻，而且巨噬细胞浸润减少[3]。另有研究报道，Rag1-缺陷小鼠可以减轻血管紧张素II诱导的高血压和血管功能障碍[4]，提示T细胞可能参与了高血压导致的心脏肥大和重塑。最新的研究表明，敲除CD3+T细胞可以改善糖尿病心肌病小鼠模型的心脏功能，并减轻心肌纤维化的程度[5]。

进一步的研究证实，T细胞亚群，包括Th1、Th2、Th17细胞、Tregs、杀伤性T细胞都在心肌的损伤修复和心室重构中扮演了重要的角色。

1 Th1和Th2与心室重构的发生密切相关

Th1主要是促炎症的细胞，而Th2主要是促纤维化的细胞。Th1和Th2可以潜在地调节巨噬细胞表型。Th1产生的细胞因子能影响巨噬细胞的激活，调节M1型巨噬细胞的极化和功能，进而促进心室重构的发生。因此，这两种细胞可能在心肌肥大和心室重构的不同阶段中发挥重要作用。在临床研究中发现，心梗患者体内的Th1明显上升而Th2明显下降[6]。另有临床试验表明，体内Th2的数量越多，血管壁的厚度越薄，患心梗的风险越小[7]。这些研究表明调节Th1和Th2细胞的分化可能是一种有效的方法抑制过度的炎症反应和不利的心室重构。

2 Th17促进不利的心室重构

Th17和Th1一样也是一类促炎性细胞。Th17分泌的炎症因子IL-17能促进心梗后的炎症反应，引起心肌肥大和心室重构。心梗患者体内Th1和Th17的水平明显升高[8]，而且，心梗患者外周血中Th1和Th17细胞的比例与NYHA分数呈正相关[9],说明Th1和Th17作为两类促炎细胞亚群可导致不利的心室重构。在小鼠心梗模型中，敲除IL-17的心梗小鼠心腔扩张下降，心脏功能明显上升[10,11]。

Th17在高血压引起的心脏肥大和心室重构中也具有重要作用。已有研究证明，高血压患者中IL-17浓度增加[12]。在动物模型中，敲除IL-17显著降低血管紧张素II诱导的高血压以及减弱血管功能障碍[12]。 IL-17敲除也被证明有利于减轻扩张型心肌病模型导致的心脏肥大和心室重构[13]。

3 其它辅助T细胞与心室重构

TH9和Th22是最近发现的辅助T细胞亚群，前者主要分泌IL-9和IL-10，后者主要分泌IL-22。已有研究发现，Th9在对抗寄生虫感染和诱导变应性疾病，Th22在感染性疾病和许多自身免疫性疾病中发挥着重要的作用。有研究发现在急性冠脉综合征患者体内的Th9和Th22数量都上升[14]。另有研究发现在柯萨奇病毒B3诱导的小鼠病毒性心肌炎模型中，Th9细胞没有明显作用[15]。但是这两种细胞在心室重构的作用目前仍然不清楚。

4 调节T细胞通过抑制多种效应细胞的功能减轻心室重构

过度的炎症反应是引起细胞外基质的降解和细胞凋亡，导致心室重构的主要原因。因此，抑制过度的炎症反应是减弱心室重构和增强心脏功能的关键。调节T细胞是控制过度的炎症反应并维持机体免疫稳态的重要细胞，越来越多的研究表明Tregs在心脏修复中发挥着重要作用。

临床研究发现，心梗患者外周血中的Tregs数量减少，而心脏梗死区域的Tregs增加[16]，提示心梗发生后外周血中的Tregs可能往心梗区域募集。通过临床随访研究发现，循环系统中的Tregs水平越低，发生心梗的风险越高[17]。心衰患者外周血中Tregs的数量与心功能成正相关。这些都可以说明Tregs与心梗的发生和发展有重要关系。

在动物模型中，几项研究显示FoxP3+Tregs能改善心脏损伤。过继转移Tregs能抑制心脏中的巨噬细胞和T细胞群，减少血管紧张素II和压力超负荷诱导的心脏肥大和心室重构[18]。在心脏TNF-α过表达小鼠模型中，Tregs能通过IL-10依赖性的途径抑制炎症反应和减轻心脏肥大[2]。Tregs已被证明能改善心梗后的心肌肥大和心室重构。进一步对动物心梗模型的研究发现，减少心脏浸润的Tregs数量会引起M1型巨噬细胞，辅助T细胞，杀伤性T细胞等促炎细胞的增加，从而导致心梗面积扩大，左室功能障碍和室腔扩张，加重心室重构[19]。在小鼠心梗模型中，过继输入体外的Tregs或者注射JJ316抗体促进体内Tregs的产生都能抑制炎症反应，减少心肌纤维化，抑制MMP的活化以及减少心肌细胞的凋亡，从而减少梗死面积和减轻心梗后心室重构[20]。这些实验都说明浸润的Tregs能抑制心梗后的炎症反应，减轻不利的心室重构。在不同条件下，巨噬细胞可以分化为促炎的M1型巨噬细胞，或者抑炎的M2型巨噬细胞。Weirather等人[22]的研究发现敲除Tregs能促进M1型巨噬细胞的极化，而扩增Tregs能促进M2型巨噬细胞的极化，表明Tregs可能通过促进M2型巨噬细胞的分化促进心梗后的愈合。胶原蛋白是细胞外基质的主要成分，肌成纤维细胞主要通过分泌胶原蛋白修复受损的心肌组织，而持续的成纤维细胞的活化会导致不利的心室重构。Amit等[22]的研究发现，在体外实验中，Tregs能抑制α-平滑肌肌动蛋白和MMP-3的表达，从而抑制心肌纤维化，表明了Tregs可能通过调节成纤维细胞的表型和功能抑制心室重构。唐婷婷等[23]的研究发现Tregs在体内能抑制CD8+T细胞的功能而减轻心梗后心室重构。这些研究提示Tregs可能通过作为于多种效应细胞来维护心脏的结构和功能。

5 杀伤性T细胞在心室重构中的作用

心梗的发生引起杀伤性T细胞往梗死区域浸润。有研究发现，心梗患者的死亡率跟体内CD8+CD57+T细胞的数量成正比[24]。大鼠的体外实验证明，杀伤性T细胞在心梗后激活并且能识别和杀死正常的心肌细胞[25]。分离心梗小鼠脾脏中具有抗原识别性的杀伤性T细胞，通过颈内静脉过继输入同型正常小鼠体内能引起自身免疫心肌炎的发生[26]。这些实验都表明了杀伤性T细胞确实在心梗后被激活并引起心脏损伤，导致心室重构的发生。

6 总结与展望

T细胞亚群在多种病理原因导致的心室重构中发挥重要作用。除了不同T细胞亚群介导的炎症反应在疾病中的作用之外，最近的研究显示，T细胞还通过与非免疫细胞相互作用并直接调节组织细胞的功能[27]。在心脏组织的局部，T细胞是否与心肌细胞直接作用仍需进一步的探索。而且，如何在心脏疾病的不同时期调控不同亚群细胞的迁移，表型和功能对于控制心室重构的发生和转归具有重要的意义。

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AdvancesinresearchontheroleofTcellsubsetsinventricularremodeling

GU Wen-chao1， ZHOU Xiao-hui2,3， LIN Fang2,3， FAN Hui-min1,2,3*

(1.Department of Cardiac Surgery, Shanghai East Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120, China； 2.Research Center for Translational Medicine, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120； 3.Shanghai Heart Failure Institute, Shanghai 200120)

Ventricular remodeling is one of the main causes of heart failure. A large number of studies have shown that inflammation plays an important role in the occurrence and development of ventricular remodeling. Recent studies found that chronic inflammation mediated by T cells is closely related to the progression of ventricular remodeling. This review summarized the recent research progress of T lymphocyte subsets in ventricular remodeling.

Inflammation; T lymphocytes; Ventricular remodeling

R-33

A

1671-7856(2017) 10-0085-04

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.10.017

2017-02-16

国家自然科学基金(81370434，81670458，81470393，81400363)；上海市领军人才(2012053)；浦东新区卫计委重点学科群建设(PWZxq2014-01)；上海市卫计委(ZY3-LCPT-2-1003)；浦东新区科委(Pkj2013-z03)；浦东新区卫计委(PW2013E-1)。

顾文超(1991.06-)，男，硕士研究生，研究方向：心室重构。E-mail: 149558643@qq.com

周晓慧,E-mail: zxh100@tongji.edu.cn