偏头痛的功能影像学研究进展

蒋 莉 谭 戈 周冀英

偏头痛的功能影像学研究进展

蒋 莉 谭 戈 周冀英

偏头痛；正电子发射断层显像术；体层摄影术，发射型计算机，单光子；体层摄影术，X线计算机；磁共振成像；综述

偏头痛是临床上最常见的原发性头痛，以搏动性头痛为主要表现，可伴有畏光、畏声、畏嗅、触摸痛，普通结构影像学检查多无异常。每一次偏头痛发作大多会经历几个时期：前驱期、先兆期、头痛期及发作后期，每个时期的血流与代谢变化不同。偏头痛居全球失能性疾病第7位，严重影响患者的生活质量。目前，偏头痛的发病机制及治疗靶点尚未阐明，诊断标准主观化。近年来，功能影像学技术为偏头痛的研究开辟了新道路，使临床不仅对偏头痛的发病机制有了新的认识，还能辅助偏头痛的临床诊断及治疗。

常用的功能影像学技术包括正电子发射断层扫描术（positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机断层显 像（single photon emission computed tomography，SPECT）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等。其中PET技术利用放射性核素衰变发射出的正电子进行成像，从而了解大脑葡萄糖代谢及血流灌注情况。在偏头痛研究中应用最多的放射性示踪剂包括氟-18-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）、氧15标记水（15O-H2O）。SPECT技术利用放射性示踪剂在体内发出的γ光子进行成像，用于脑血流显像，从而间接反映脑功能活动。由于PET、SPECT技术对人体存在辐射，且受时间分辨率及空间分辨率的影响，逐渐被fMRI所取代。目前应用最广泛的是血氧水平依赖性（blood oxygenation level dependent，BOLD）fMRI，其利用氧合血红蛋白与非氧合血红蛋白对磁场的不同影响，反映神经元活性与血流量变化。根据扫描过程中是否给予刺激分为任务态fMRI与静息态fMRI，前者主要用于研究在特定任务状态下脑区激活情况，后者主要用于研究脑区之间功能连接及脑网络异常。

功能影像学技术的应用为偏头痛的发病机制、诊断和治疗研究开辟了更广泛的领域。本文从功能影像学角度，对偏头痛发病机制的研究进展进行综述，同时对功能影像学在偏头痛客观诊断标准构建、治疗靶点探索方面的应用进行介绍。

1 偏头痛发病机制的功能影像学研究

1.1 皮层下结构在偏头痛发病机制中的作用 脑干是偏头痛发病机制中研究最早、最多的皮层下结构。诸多临床病例报道发现，脱髓鞘、梗死、出血等部分累及脑干的缺损性病灶可引起非头痛患者出现新发的偏头痛样症状，从而提出脑干在偏头痛的发生机制中可能起到非常重要的触发作用。Weiller等[1]首次使用PET技术对9例自然发作的非先兆偏头痛患者进行研究，结果发现偏头痛发作时脑干血流量显著增加，疼痛缓解后该区域激活持续存在，从而提出了“偏头痛的脑干发生论”学说。但由于PET技术结构分辨率的限制，尚无法对脑干内与偏头痛发病机制相关的结构进行准确定位。2001年，Welch等[2]利用磁共振空间分辨率优势，将与偏头痛发病机制相关的脑干结构定位在中脑导水管周围灰质（periaqueductal grey，PAG）。2016年，Chen等[3]发现偏头痛患者较正常人更易出现PAG损害。从功能连接角度来看，偏头痛患者存在PAG与其他疼痛相关脑区之间的可逆性功能连接改变[4]，验证了PAG可能是偏头痛的触发点。然而，Borsook等[5]于2012年对Weiller等[1]首次使用PET技术研究偏头痛的影像数据再次进行数据后处理分析，发现偏头痛发作时的脑干激活区域并未包括PAG，且脑干区域的激活并非偏头痛特异性改变。该研究对“偏头痛的脑干发生论”学说提出了质疑。

上述研究对于脑干在偏头痛发病机制中的作用存在完全相反的结论，可能原因是功能影像学方法的影响因素过多，容易造成实验结果的不稳定性。Weiller等[1]开启了偏头痛功能影像学研究的先河，但是也为后续的研究带来了方法学的偏倚[5]。后续研究多将感兴趣区定位于脑干，造成脑干作用的夸大和其他可能与偏头痛发病机制相关结构的遗漏。此外，不断发展、完善的数据后处理技术对解剖结构的准确定位尤为重要。由于脑干结构较小，其内核团排列紧密，周围被大血管、脑脊液所包绕，容易出现与心跳、呼吸相关的周期性信号改变，从而干扰试验结果。尽管脑干作为偏头痛触发点的作用尚存在争议，但脑干作为疼痛下行调节系统在疼痛调节中的抑痛作用已经得到公认。与偏头痛发病机制相关的皮层下结构中，除脑干以外，下丘脑成为近几年的研究热点。Denuelle等[6]使用PET技术对发作早期（4 h内）的偏头痛患者进行研究后发现：偏头痛发作早期双侧下丘脑血流量显著增加，药物缓解头痛后血流改变持续存在，提示下丘脑在偏头痛发病机制中可能起到重要作用。既往fMRI研究发现，偏头痛患者在前驱期及头痛发作早期均丘脑在偏头痛发病机制中的具体作用，Schulte等[9]对1例确诊的非先兆偏头痛患者进行了连续31 d的任务态fMRI（三叉神经疼痛刺激法）扫描，并对头痛发作周期进行了更细致的分段。研究发现在头痛发作前24 h，下丘脑显著激活，越临近头痛发作，下丘脑的信号越强。更重要的是，在头痛的不同周期中，下丘脑与三叉神经脊束核、脑桥背侧的功能耦合性发生改变。而通过下丘脑与上述脑干核团之间的功能连接改变，即发作前期激活三叉神经颈髓复合体，发作期激活脑桥背侧，最终导致头痛的发生。研究提出尽管脑干与偏头痛发生机制高度相关，但促使头痛发作的真正原因可能是下丘脑-脑干核团之间的功能连接度改变。

此外，功能影像研究还发现其他皮层下结构在偏头痛发病机制中具有重要作用。如位于脑干区域的脑桥背外侧、蓝斑核、中缝核、红核、黑质、三叉神经脊束核等。其中三叉神经脊束核的BOLD信号还可以用来预测下一次头痛发作时间，即三叉神经脊束核的BOLD信号越强，下一次头痛来临越快[10]。同时，丘脑作为感觉、运动、自主神经等多种信息的中继站，在偏头痛发病机制，尤其是头痛慢性化机制中发挥重要作用[11-13]。

1.2 皮层结构在偏头痛发病机制中的作用 偏头痛发作过程中的脑功能影像学改变对研究偏头痛发病机制有着十分重要的意义。但由于实验方案的影响，很少能捕捉到偏头痛自然发作过程的功能影像学改变，因此衍生出了任务态功能影像学，即在扫描时给予患者各种刺激，观察相应脑区激活情况。目前使用最多的刺激有疼痛刺激、光刺激、嗅觉刺激等。研究发现，在不同的任务状态下，偏头痛患者存在不同的脑区激活模式。这些脑区多参与疼痛调节、疼痛分辨、与疼痛相关的认知成分、与疼痛相关的情感成分，与偏头痛发作时的疼痛体验、伴随症状密切相关。在疼痛刺激下，偏头痛患者表现出异常的脑区激活模式。其中激活增加的脑区包括前额叶背外侧、体感皮层、颞极、海马、海马旁回、前扣带回、中扣带回、梭状回、豆状核、丘脑等，激活下降的脑区包括次级体感皮层、中央前回、颞上回等[14-15]。上述脑区参与疼痛处理的不同方面，如疼痛调节、感觉分辨、疼痛相关认知、疼痛相关情感成分等。在嗅觉刺激下，出现嗅觉相关的皮层结构异常激活，如颞极、颞上回等[16]。此外，嗅觉刺激下还存在脑桥吻侧激活，该结构与三叉神经疼痛通路密切相关，解释了偏头痛患者在发作期伴有畏嗅及嗅觉刺激诱发偏头痛的原因。在视觉刺激下，可观察到激活区域较正常人更大的视觉皮层激活，且激活起源于外纹皮层（V3区），沿着典型先兆的视觉发展方向扩散开[17-18]，这与偏头痛发作时伴随的畏光症状及视觉刺激诱发头痛发作有关。

与任务态功能影像相比，静息态功能影像学尽管不能观察到特定任务状态对应的脑区改变，但可测量脑区间功能连接度的变化，识别由特定脑区组成的神经网络，检测大脑内在活动的变化。此外，该实验方法简单、可行，目前已广泛用于偏头痛研究中。既往研究发现，在静息状态下，部分疼痛相关脑区之间存在功能连接度改变，且变化程度与头痛强度、头痛病程、头痛频率等临床特征相关。这些脑区参与疼痛调节（如中脑导水管周围灰质、楔状核）、疼痛感觉分辨（如体感皮层、后脑岛）、疼痛情感成分（如前脑岛、前扣带回、杏仁核）、疼痛认知成分（如海马、海马旁回、眶额回）等[19-22]。2015年，陈敦耀等[23]应用图理论方法构建出偏头痛与正常人的复杂脑功能网络，研究发现偏头痛患者的脑网络拓扑结构存在显著异常。发生异常的脑区与大脑的疼痛处理、视觉处理及感觉中继功能相关。此外，偏头痛患者还存在多个脑网络功能连接异常，如默认网络、突显网络、执行控制网络、背侧注意网络、感觉运动网络、视觉网络等[24-27]。上述网络功能常涉及疼痛调节、疼痛相关的认知改变、疼痛相关的情感改变。其中默认网络功能连接度改变，尤其是楔前叶、后扣带回区域，常提示偏头痛患者存在信息收集、整合功能障碍[24]。执行控制网络、背侧注意网络功能连接度下降，可能与头痛发作时的认知损害有关[25-26]。在视觉网络中，先兆偏头痛右侧舌回功能连接度增强，支持假说[27]：以舌回为中心的外纹皮层在皮层扩布性抑制的形成、传播中起到重要作用。

2 构建偏头痛诊断标准的功能影像学研究

偏头痛的诊断主要依据国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3）[28]进行，但目前尚缺乏客观的“金标准”来测试这些诊断标准的准确性。随着影像学技术的不断进步，部分研究团队已使用影像学技术构建出客观的偏头痛诊断分类器，以用于检验诊断标准的准确性。

Schwedt等[29]对慢性偏头痛、发作性偏头痛及正常人各脑区的皮层厚度、表面积、体积进行测量后，利用4种不同的分类器算法，构建出了慢性偏头痛诊断分类器。与ICHD-3中的慢性偏头痛诊断标准对比，诊断准确率高达94.1%。在诊断分类器中发挥重要作用的脑区包括颞极、颞上回、颞叶内嗅皮层、眶额回中部、额下回三角部、前扣带回等，提示上述脑区在偏头痛发病机制中有重要作用。此外，研究还为15 d/月作为发作性偏头痛与慢性偏头痛的分界点提供了客观证据。2015年，该团队在皮层厚度测量的基础上，计算了反映脑结构连接及功能连接的皮层厚度关联性，构建出偏头痛诊断分类器。在诊断分类器中发挥主要作用的结构是颞极。但该诊断分类器仅适用于小样本量的偏头痛与正常人[30]。为了构建出更准确、适用范围更广的偏头痛诊断分类器，Chong等[31]再次使用功能连接法成功区分了正常人与偏头痛患者。在该分类器中，主要涉及的脑区包括右侧颞中回、后脑岛、中扣带回及左侧腹正中前额叶、双侧杏仁核等。此外，我国的研究团队联合功能影像学技术与结构影像学技术，同样构建出了准确的偏头痛诊断分类器，该分类器的骨干结构包括前扣带回、前额叶、眶额回、脑岛等[32]。因此，无论何种方法构建出的头痛诊断分类器，脑岛、扣带回、颞叶均在其中发挥了重要作用，从侧面反映出这些脑区与偏头痛发病机制有着密切联系。

3 寻找偏头痛治疗靶点的功能影像学研究

尽管偏头痛的发病机制尚不清楚，但临床上已有许多有效的偏头痛治疗方法，包括药物治疗、针灸治疗、仪器治疗等。近年，功能影像学逐渐用于偏头痛治疗的研究中。通过对比偏头痛治疗前后的功能影像学变化，明确不同治疗手段发挥作用的神经机制，寻找头痛治疗靶点，评估头痛治疗效果。研究表明，有效的偏头痛治疗手段可以通过逆转偏头痛患者的异常脑区激活模式及异常脑网络功能连接，达到治疗头痛的目的[33-36]。

既往研究表明，针灸治疗能有效改善偏头痛的发作频率、程度及持续时间[37-38]。因此，针灸作为偏头痛的预防性治疗手段，目前得到广泛使用。Zhang等[33]发现偏头痛存在多个脑区的功能连接度下降，尤其是额颞叶区，而针灸治疗能修复异常的功能连接，从而有助于建立生理性疼痛稳态，预防偏头痛发作。针灸治疗还能有效逆转PAG与其他疼痛调节脑区之间的异常功能连接，显著改变PAG与体内奖赏系统，如伏隔核、左侧尾状核、丘脑、背侧纹状体、腹侧纹状体之间的功能连接[4]。从脑网络角度来看，针灸治疗还可有效逆转偏头痛右侧额顶网络功能连接下降，治疗效果越好者，功能连接度恢复越佳[34-35]。作为偏头痛常用的急性止痛药，曲普坦类药物则可引起特异性的三叉神经核及丘脑BOLD信号增强，导致三叉神经核与疼痛信息处理相关的皮层结构之间的功能连接度减弱，这可能与曲普坦类药物能特异性地治疗偏头痛有关[36]。

综上所述，功能影像学在偏头痛研究中的应用包括以下重要问题的探索：①寻找可能的偏头痛发病机制；②研究偏头痛慢性化的病理生理机制；③探索偏头痛发生药物依赖的可能机制；④构建客观的偏头痛诊断标准；⑤探索不同治疗手段的作用机制，寻找头痛治疗靶点，评估治疗效果。本文主要对偏头痛的发病机制、诊断标准构建、治疗靶点探索进行概述。目前功能影像学用于偏头痛的研究还存在以下不足：①自然的偏头痛发作过程才能最真实地反映头痛发作期的脑功能变化，但现阶段对偏头痛发作期的研究主要来源于各种刺激诱发的偏头痛发作；②探索偏头痛发作周期不同时段功能影像学变化，有助于深入理解偏头痛的发病机制，但目前尚缺乏精确的偏头痛周期分段研究；③缺乏偏头痛与其他原发性头痛功能影像学特征的对比研究，对偏头痛特异性的功能影像学改变有待进一步研究；④缺乏前瞻性研究对脑功能异常与偏头痛发作的因果关系的探索。但总体上偏头痛存在广泛的皮层下及皮层功能异常，是一种脑网络功能障碍疾病。不同网络间及各网络内的功能异常构成了偏头痛发生发展、症状维持及复发的神经基础。

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2017-05-02

2017-08-31

（本文编辑 周立波）

R742.2；R445

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.10.017

重庆医科大学附属第一医院神经内科 重庆 400050

周冀英 E-mail: zheadache@163.com