人脑连接组学在神经外科中的应用进展

张艳阳 余新光

人脑连接组学在神经外科中的应用进展

张艳阳 余新光

神经放射摄影术；磁共振成像；神经外科（学）；脑结构网络；脑功能网络；综述

人脑连接组学利用神经影像和电生理技术从宏观层面构建人脑结构和功能连接网络，结合图论的分析方法，刻画脑网络的拓扑属性，进而理解大脑进行信息处理的工作机制[1-2]。近年来，人脑连接组学在正常发育、老化和神经精神疾病（如阿尔茨海默病和精神分裂症）等领域得到广泛应用[3-6]，但是在神经外科中的应用研究仍处于初级阶段，本文将综述人脑连接组学在神经外科领域，尤其是在脑肿瘤、脑外伤、癫痫等中的应用，并探讨人脑连接组学应用于神经外科领域所面临的挑战及如何利用神经外科的优势深入参与人脑连接组学研究。

1 基于人脑连接组学的脑连接网络的构建及图论的基本概念

人类大脑由约1011个神经元组成，并通过1015个神经突触相互作用，构成复杂而精细的连接体系。Sporns等[7]于2005年第一次提出人脑连接组的概念，指出可以从微观尺度的神经元层面、介观尺度的神经元集群层面和宏观尺度的脑区层面构建脑网络。现阶段研究主要从宏观尺度构建脑网络，通过结构磁共振成像（MRI）、扩散张量成像（DTI）等构建脑结构连接网络；通过功能磁共振成像（fMRI）、脑电图（electroencephalogram，EEG）、脑磁图（magnetoencephalography，MEG）、颅内脑电等构建脑功能连接网络（图1）[7]。网络的构建需要定义节点和边，其中节点表示网络中的基本单元，边表示基本单元间的相互关系。神经科学家将大脑工作模式抽象成点和边构成的网络图，利用不同节点和边的定义形式可以构建多种脑网络，从不同角度揭示真实系统的组织结构和演化规律，通过构建和分析人脑的功能和结构网络，发现人脑中处于功能分离和功能整合平衡状态：内部紧密连接的模块形成特定的功能系统，保证了局部的功能分离；不同系统之间通过网络的核心节点进行信息交流，实现了全局的功能整合[1,4,8]（图 2）。

图论是复杂网络研究领域中的一个重要分析工具，目前已经广泛用于生态网、社交网、交通网等真实网络的分析研究中。在图论中，一个复杂网络可以表述为一个图G（V，E），由2个集合构成：节点集合V和边集合E。节点集合表示网络的规模，边集合表示网络边的总数。网络中各个节点之间的邻接关系可以由邻接矩阵来描述，通过不同的定义，可以获得有无连接的二值（无权）矩阵及边赋连接强度值的加权矩阵。此外，根据边的方向性可分为无向网络和有向网络。应用图论分析方法，可以从功能分离、功能整合、中心度等方面对脑网络的拓扑属性进行刻画（图2、3）[9]。上述网络指标的计算公式及含义见表1。

图1 基于图论分析的人脑连接组学研究流程[1,6]。A.基于MRI构建功能和结构网络：定义网络节点后，基于fMRI（时间序列）构建脑功能网络和基于结构MRI（灰质的形态学指标）、DTI（白质纤维束）构建脑结构网络；B.基于脑电/脑磁数据构建脑功能网络；C.脑网络中各个节点之间的邻接关系可以由邻接矩阵来描述，通过不同的定义，可以获得加权矩阵及二值矩阵；D.利用图论对构建的网络进行分析

图2 图论的一些基本概念[10]。圆圈代表网络节点，线段代表节点之间的连接（边），从功能分离、功能整合、中心度3个方面度量网络的拓扑属性

表1 图论中网络指标的计算公式及含义[8]

图3 通过集群系数和特征路径长度的度量将网络分为规则网络、随机网络和“小世界”网络，相对于随机网络，“小世界”网络具有较大的集群系数和近似的最短路径长度

2 人脑连接组学在神经外科中的应用

基于图论分析的人脑连接组学不仅能揭示大脑结构和功能网络的拓扑属性，有助于理解大脑内部的工作机制，同时从脑网络层面定量分析疾病与脑功能改变的关系，从而提高认识和诊治水平。人脑连接组学可以从定位脑功能网络、阐明脑疾病功能代偿机制和模拟疾病后脑网络拓扑属性改变等方面应用于神经外科疾病研究中[10-11]，下面主要从脑肿瘤、脑外伤疾病简要介绍目前人脑连接组学研究在神经外科中的应用。

2.1 人脑连接组学在神经肿瘤中的应用 现代神经外科从“微侵袭外科”逐渐转向“精准外科”，旨在最大程度地切除神经肿瘤的同时，尽可能保护大脑的各种功能[11]。在精准神经外科手术中，除需要保护运动感觉、视听觉等初级功能外，语言、记忆和情感等脑的高级功能也需要保护。传统神经外科保护脑功能是基于脑功能分离假说，认为大脑不同脑区承担不同功能；而“人脑连接组”概念的提出，将传统神经外科保护特定的功能区转变到保护不同区域相互连接组成的复杂网络，这为神经外科术前计划制订、术中脑功能保护和术后功能监测等提供了全新的视角。

Olson等[12]发现90%的脑肿瘤患者存在认知功能损害，这种损害难以通过肿瘤导致的局部解剖结构破坏进行解释。从脑连接组学的角度，局灶性病变不仅导致相应功能的改变，还可能影响其功能信息传递模式，从而导致脑肿瘤患者的全脑网络模式异常，上述异常改变可以基于图论做出定量分析，从脑网络层面判断认知功能的改变[13-14]。van Dellen等[15]发现在低级别胶质瘤患者中，基于MEG构建的功能网络标准化的集群系数增加，与执行功能呈显著负相关。Xu等[16]发现肿瘤患者脑网络的全局效率下降，并且与智商测试得分显著相关。在以后的研究中，如何通过脑连接组学的研究分析和理解术前肿瘤患者认知功能损害的病理生理机制，从而建立可靠的认知功能相关影像学标志仍是该领域的一个重要研究方向。

Gratton等[17]通过利用静息态fMRI研究局灶损伤性病变（脑外伤、卒中和脑肿瘤）的功能网络拓扑属性，发现损伤位于脑网络核心节点——连接子时，网络模块化降低更明显。Warren等[18]也发现损伤位于连接子时，患者出现多种认知功能障碍；而损伤位于区域性核心节点时，仅会出现特定的认知功能障碍。一方面，说明患者脑网络的破坏程度和病变的拓扑位置相关，而与病变的大小可能无关；另一方面，说明保护核心节点对维持脑网络功能分离和整合平衡的重要性。因此，在手术中，为保护肿瘤患者高级认知功能，应该避免损伤脑网络的核心节点。在后续研究中，可以通过在术前模拟瘤周组织切除后脑网络拓扑属性改变程度，判断某些节点能否切除及切除后可能的后果，从而在脑网络层面指导手术切除程度[11]。值得注意的是，目前脑网络核心节点的定位是基于标准空间的组间水平，如何在个体水平精准定位肿瘤患者的核心节点分布并应用于个性化的神经外科手术中，仍需要进一步研究。

2.2 基于图论分析的人脑连接组学在脑外伤中的应用 脑外伤后导致局灶性或弥漫性脑组织损伤，常伴随行为和认知功能障碍。脑外伤后是否存在脑网络拓扑属性的变化？这一变化能否为脑外伤患者认知状态的评估及康复锻炼的预后提供新的参考？目前，已经有大量研究采用脑成像及电生理技术，利用基于图论的脑网络分析方法对以上问题进行了探讨。诸多研究利用DTI构建脑外伤患者脑结构网络，发现其特征路径长度变长，表明脑损伤患者脑网络功能整合能力下降，同时发现功能分离能力的改变与病程有关：急性脑外伤患者脑网络功能分离能力增加，慢性脑外伤则下降[19-23]。此外，研究发现脑外伤患者脑结构网络核心脑区的中心度指标有下降的倾向[23]。同时，上述网络指标与患者认知行为功能相关，Caeyenberghs等[20]发现脑损伤患者结构网络的全局效率下降与执行功能下降相关；Yuan等[23]发现核心脑区的中心度与脑外伤症状的严重程度相关。

目前关于脑外伤患者功能网络拓扑属性改变的研究尚未得出一致结论。Nakamura等[24]发现急性和亚急性脑外伤患者功能网络的功能分离和功能整合能力均增加，同时利用MEG发现功能网络连接增加，通过分析度分布发现网络中核心节点增多，上述指标的改变在经过标准治疗后基本恢复正常。Pandit等[25]利用静息态fMRI对慢性弥漫性轴索损伤患者进行研究，发现患者功能网络的特征路径长度变长、全局效率降低，并且这种改变与传导束破坏相关。功能网络研究还发现，基于图论分析的指标在患者认知功能逐渐恢复的过程中也趋向于正常。Castellanos等[26]发现脑功能网络的特征路径长度逐渐正常化与患者的智力评分恢复相关，因此，脑网络拓扑属性的变化可能为脑外伤患者认知功能的预后提供新的影像学标志物。

2.3 基于图论分析的人脑连接组学在癫痫中的应用 癫痫是一种反复发作的以神经元异常高频放电为特征的常见脑部疾病，由于癫痫的病理生理机制复杂、临床表现多样化，其在临床上的诊治尚存在很大的挑战。越来越多的证据显示癫痫患者脑内存在一个与癫痫发作相关的“癫痫网络”，这个癫痫网络的解剖位置和拓扑属性可能决定着癫痫患者的癫痫发作类型及预后[27]，因此，很多研究从脑网络的角度分析癫痫的疾病特征。基于图论分析的脑连接组学能定量分析癫痫患者脑网络拓扑属性的改变，从而为探讨癫痫的发病机制、定位致癫灶及评价脑功能改变等提供重要的研究工具。

颞叶癫痫是药物难治性癫痫最常见的类型，常需要外科手术治疗，如何在术前精准定位致癫灶和判断手术预后是目前研究的热点。Bernhardt等[28]采用结构MRI获得基于皮层厚度的度量构建了癫痫患者全脑结构网络，发现患者的脑结构网络也表现出“小世界”属性，但是与健康者的脑网络属性相比，患者脑结构网络的特征路径长度和集群系数均增加，提示患者脑结构网络规则化倾向，表明癫痫患者脑结构网络整合功能下降。同样，基于DTI[29-30]、fMRI[31]和颅内脑电数据[32]分析也发现了颞叶癫痫患者这种网络规则化的倾向。van Diessen等[33]采用Meta分析方法综合了12个基于图论分析的颞叶癫痫患者脑网络的研究，最终均发现颞叶癫痫患者脑结构和功能网络的全局和局部属性与规则网络相近。

James等[34]利用静息态fMRI构建癫痫患者全脑功能网络并计算节点度，发现患侧海马及海马旁回的节点度降低，提示静息态fMRI可能为术前致癫灶定位提供参考。Wilke等[35]分析25例为定位致癫灶而植入皮层电极患者的数据构建脑功能网络，发现切除介数中心度高的节点对应的脑皮层的癫痫患者术后无癫痫发作，表明介数中心度指标可以指导定位致癫灶。基于图论分析的连接组学研究还可以用于预测手术后癫痫控制情况，Bernhardt等[28]发现癫痫患者脑结构网络规则化倾向与术后癫痫控制情况相关。随后，Bonilha等[36]分析DTI数据并建立了脑的结构连接网络，发现患侧海马、杏仁核、丘脑、扣带回和眶额等区域构成的子网络存在连接异常，这种异常与术后癫痫控制情况呈负相关。Doucet等[37]用图论分析方法结合静息态fMRI技术发现脑功能网络的拓扑属性可以预测颞叶癫痫患者术后认知功能。

3 存在的问题及展望

在神经外科领域，基于图论分析的脑连接组学不仅应用于脑肿瘤、脑外伤、癫痫等脑损伤疾病的研究中，并在探索神经调控机制[38]、疼痛分级[39]、卒中[40]及昏迷患者预后判断[41]等方面得到应用。尽管上述研究获得了一些重要的发现，但是由于目前技术的局限和缺乏对大脑真实工作机制的了解，脑连接组学在神经外科领域的应用仍需要进一步深入研究。同时，神经外科有接触活体大脑的优势，如何利用这个优势积极进行脑连接组学的研究也是一个重要的课题。

首先，关于脑肿瘤、脑外伤和癫痫等脑损伤疾病的研究均是小样本研究，其结果需要进一步验证后才能应用于临床，同时，由于纳入患者的异质性和多模态数据采集的不一致性，很难在不同研究间进行比较。国际上已经在部分神经及精神疾病领域进行数据库建立，如建立阿尔茨海默病研究同盟数据库[42]。因此，建立神经外科疾病相关的脑成像和电生理数据库很有必要，基于大数据分析能得到可靠的结果，进而提高对疾病的认识和治疗水平。此外，目前大尺度水平的脑结构和功能网络可以基于MRI和EEG/MEG等多种模态进行构建，单个模态仅能从某个侧面反映脑区之间的关系，结构网络和功能网络之间的关系目前仍是研究的热点，尤其是在不同疾病下大脑功能网络和结构网络间的关系变化仍不清楚。其次，目前脑网络主要采用无向网络进行刻画，而且大多数功能网络的研究只能刻画大脑功能活动在某个时间段内的平均拓扑属性。因此，探索具有高时间、空间分辨率的度量手段很有必要，同时还需要刻画神经活动之间的因果关系及随时间变化的规律[43]。

最后，大尺度脑功能及结构网络的构建为脑内在表型（脑区的基因信息、生化特征等）和外显表型（行为和认知）搭建桥梁，但是这些拓扑属性背后关联的生理学基础、分子机制及遗传学特征仍处于研究阶段。神经外科手术中获取的脑组织标本及其基因分析结果可以结合影像基因组学及影像蛋白组学等进一步探索认知和行为的生物学机制。

综上所述，脑连接组学将大脑内部的组织模式抽象成一个高度复杂的脑结构网络，在大脑结构网络的基础上，大脑功能网络通过功能分离和功能整合两方面的平衡实现功能的表达。目前，能够基于脑成像和电生理技术在宏观层面上构建人脑结构和功能网络，利用图论的复杂网络分析方法发现人脑结构和功能网络具有“小世界”特性、模块化和核心脑区等很多重要的拓扑属性，来实现信息传输的分离和整合功能平衡。基于图论分析的脑连接组学从脑网络的角度应用于神经外科领域，尤其在脑肿瘤、脑外伤、癫痫等疾病方面，发现疾病在脑网络功能分离和整合的异常，导致脑功能的改变。人脑连接组学为脑功能保护和脑功能监测等提供全新的视角，有助于理解肿瘤、外伤、癫痫等脑部疾病和外科手术导致的脑功能改变及代偿机制，为患者个性化的疗效评价提供重要的辅助工具，从而提高对疾病的认识和治疗水平。

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2017-04-20

2017-07-02

（本文编辑 周立波）

R445.2；R651.1

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.10.019

解放军总医院神经外科 北京 100853

余新光 E-mail: yuxinguang_301@163.com