儿童噬血细胞综合征发病机制研究进展

于 程，李长钢

(1.遵义医学院珠海校区，广东 珠海 519041；2.遵义医学院附属深圳市儿童医院，广东 深圳 518038)

[儿童健康研究]

儿童噬血细胞综合征发病机制研究进展

于 程1，李长钢2

(1.遵义医学院珠海校区，广东 珠海 519041；2.遵义医学院附属深圳市儿童医院，广东 深圳 518038)

噬血细胞综合征，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，是由多种病因引起的自身免疫系统功能发生紊乱而导致的一组临床征候群，主要与细胞毒T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒效应显著降低，不能及时有效清除病毒等抗原，进而导致CTL和巨噬细胞异常持续活化和增生异常有关。其病理生理机制是由于免疫功能缺陷和/或免疫调节功能异常，使自身淋巴细胞和组织细胞过度活化，发生快速、严重的炎性反应，以高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能和凝血功能障碍为临床特征。噬血细胞综合征的发病机制尚未完全明确，其起病急骤，进展迅猛，病死率高，临床表现往往相对复杂。临床上噬血细胞综合征的发病人群多以儿童为主，易被误诊或延误治疗时机，极易导致患儿死亡。该文对儿童噬血细胞综合征近年的发病机制进展做一综述。

儿童；噬血细胞综合征；发病机制；进展

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)也被称为噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是由于细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)和自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒效应显著降低，不能及时有效清除病毒等抗原，导致CTL和巨噬细胞异常持续活化和增生，进而导致以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起的多脏器浸润及全血细胞减少为特征的一组临床症候群。细胞因子风暴(cytokine storm)和多器官炎症反应及组织器官免疫损伤为本病显著的病理生理特征[1]。噬血细胞综合征的发病对象多以儿童为主，现对儿童噬血细胞综合征的发生机制进行具体阐述。

1噬血细胞综合征的流行病学特征

噬血细胞综合征发病率较低，属于临床少见病种，其病因复杂多样，可分为原发性HLH(primary HLH)和继发性HLH(secondary HLH，sHLH)两种。原发性噬血细胞综合征又称家族性噬血细胞综合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)，具有遗传性，或与基因缺陷和免疫缺陷有一定的关系，主要包括家族性噬血细胞综合征、免疫缺陷相关性噬血细胞综合征。有研究发现FHL的发病主要与一种常染色体隐性遗传病有关[2]。据流行病学数据显示FHL发病几率因地区及种族不同而异，瑞典15岁以下儿童的年发病率约为0.12/10万，男女患儿发病率无明显差异，日本地区小儿发病率约为0.342/10万，且半数以上的FHL均在1岁以内发病，约1/5患儿在5岁以后发病，个别患儿在出生后第1个月内即可出现明显的临床症状，也有直至青少年甚至成人发病者[3]。FHL现已明确与FHL1～5的基因突变有关，免疫缺陷相关性噬血细胞综合征则主要与基因突变及原发性免疫缺陷有关。

继发性HLH与后天发生感染、恶性肿瘤及风湿免疫性疾病等其他原因有一定的关系，其发病率还未见确切统计。继发性HLH包括感染相关性噬血细胞综合征、自身免疫相关性噬血细胞综合征及恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征。细菌、病毒、真菌、原虫等各种病原体感染均可引起继发性感染相关性噬血细胞综合征，其中病毒感染尤以EB病毒感染最常见；免疫相关性噬血细胞综合征患者幼年即可伴有特发性关节炎、系统性红斑狼疮、川崎病等疾病，但其发病机制尚不明确；恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征则与恶性淋巴瘤、T细胞或NK细胞淋巴瘤、白血病、造血干细胞移植或器官移植等密切相关。

2噬血细胞综合征的诊断标准

在噬血细胞综合征2004年诊断标准中[4]，分子生物学检查符合噬血细胞综合征特征，或者是符合下面8条中的5条即可诊断为噬血细胞综合征：①患者发热高于38.5℃，发热时间持续7天以上；②脾增大，肋下部位≥3cm；③患者的骨髓、脾脏、淋巴结肿能够显示噬血细胞；④可溶性白细胞介素(IL)受体增高≥2 500U/mL；⑤血细胞减少，血红蛋白<90g/L，中性粒细胞<1×109/L，血小板<100×109/L，并且原因不是骨髓造血功能降低；⑥机体内NK细胞的活性降低；⑦血清铁蛋白>500mg/L，乳酸脱氢酶含量增高；⑧三酰甘油和低纤维蛋白原在禁食后超过3mmol/L，或者高于同年龄阶段3个标准差，纤维蛋白原≤1.5g/L，或者低于同年龄阶段的3个标准差。另外，最近越来越多相关基因表达及分子表达水平的研究提示，在HLH发病过程中，协同编码促炎因子及抗凋亡因子的基因表达上调，如干扰素-γ(interferon-γ，INF-γ)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-2、IL-6等炎性因子水平的提高，提示在HLH诊断方面有重要意义[5]。Lykens等[6]研究发现在动物模型中，大量急性激活的T细胞在噬血细胞综合征免疫表达研究中有标志意义，提示影响T细胞相关通路的研究可在HLH的发病机制及治疗中扮演重要作用。此外，发热、血细胞降低、血甘油三酯增高、低纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症、噬血现象均可见于急性炎症反应综合征、重症败血症及多器官功能障碍综合征患者，因此临床诊治过程中应注意鉴别诊断，避免重症感染患者接受化疗后，造成免疫系统的进一歩抑制，加重感染，甚至引起机会性感染。

3原发性HLH的发病机制

原发性HLH主要与儿童的遗传免疫调节功能出现缺陷，使机体的免疫系统过度激活，大量的炎性因子在机体内累积有关，是一种潜在的致命性遗传疾病[7]。

3.1家族性噬血细胞综合征

家族性HLH的发病时间较早，多数儿童是在1岁以内发病，一些儿童在胎儿时期就已发病，出生时即有典型的HLH表现，但在临床上常易被误诊为败血症、弥散性血管内凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC)等。目前，家族性HLH的发生现已明确与FHL1～5的基因突变息息相关。其中，FHL-1的染色体相关位点是9q21.3～22，但对于相关基因和蛋白的表达方式还有待进一步确定[8]。FHL-2是由于穿孔素基因突变，功能结构发生异常，染色体定位点是10q21-22，穿孔素蛋白表达发生异常，来源于NK细胞和CTL的穿孔素蛋白会结合细胞毒细胞颗粒酶内的颗粒酶B，形成可溶性成孔溶细胞蛋白，并在激活CTL和NK细胞后释放到细胞质中。当机体受到外界刺激后，该蛋白与颗粒酶B连接在效应器与靶细胞间，在钙离子的调节下形成打孔聚合物，插入细胞膜(打孔)。由于靶细胞膜上形成了不同孔径的通过膜的通道，这就使细胞外的水分进入到细胞内，细胞内的电解质和大分子物质流到细胞外，导致靶细胞发生渗透性作用，并最终死亡[9]，这也是目前最常见的发病机制。FHL-3来源于UNC13D基因的突变，染色体定位点是17q25，其基因产物是Munc13-4蛋白。Munc13-4蛋白属于胞内蛋白UNC13家族成员，在细胞毒颗粒出胞过程中起决定性作用，主要定位于效应细胞与靶细胞接触位点附近，能启动细胞毒颗粒的分泌，并直接参与NK细胞/CTL中毒性颗粒与细胞膜融合过程，能够促进细胞毒性颗粒的出胞作用的进行，因此，在发生基因突变后，可导致机体对被感染的靶细胞杀伤功能发生障碍，在一定程度上促进了疾病的发展[10-11]。FHL-4与STX11基因突变有关，STX11基因染色体定位点是6q24，全长41 423Kb，含1个内含子，2个外显子，参与编码含287个氨基酸的突触结合蛋白。突触融合蛋白主要表达于单核细胞、NK细胞和CTL中，属于靶细胞膜上的可溶性N-乙基顺丁烯二酰亚胺敏感因子辅助蛋白受体家族成员，在细胞内的功能运转中起到了重要的作用，可特异性地相互识别并形成一个核心复合体，最终导致靶细胞膜和囊泡膜融合，从而影响细胞毒颗粒内容物的释放[12]。FHL-5是STXBP2基因发生错义突变，染色体定位点是19p13，该基因的错义突变能够减弱编码的其Muncl8-2蛋白功能，参与调节囊泡运输到靶细胞膜的过程，从而引发颗粒内容物的释放，杀伤靶细胞，最终导致NK细胞及CTL活性减低或消失[13]。

3.2免疫缺陷相关性噬血细胞综合征

除家族性遗传基因发生突变导致噬血细胞综合征的情况外，免疫缺陷也会导致噬血细胞综合征的发生。如先天性白细胞颗粒异常综合征(Chdiak-Higashi sydrome，CHS)、格里塞利综合征(Griscelli sydrome，GS)、Hermansky-Pudlak综合征(HPS)，XLP(XLP-1和XLP-2)等综合征。其中CHS-1对应LYST、GS2对应RAB27A、HPSⅡ对应ADTB3A、XLP-1和XLP-2分别对应的突变基因为SH2D1A和XIAP[14]，在对CHS-1研究中发现，LYST基因的异常表达与CHS的发生密切相关，LYST基因主要参与细胞内物质的转运，将溶酶体蛋白归类至内体，其突变可使溶酶体运输发生障碍，导致溶酶体及溶酶体相关细胞器如黑色素体、血小板致密体和溶细胞颗粒等的肿胀，不能执行正常的运输功能，胞排作用受损，最终出现CHS的临床表现，导致细胞毒作用缺陷[15]。GS2的发生则与RAB27A基因突变有关，RAB27A基因属于鸟苷三磷酸酶家族成员，在黑色素细胞及内分泌细胞、外分泌细胞和淋巴细胞等分泌细胞中呈明显高表达，可直接作用于细胞质接触面附近，促进细胞毒颗粒的定位，其突变使细胞毒颗粒不能锚靠到靶细胞膜上，导致其编码的囊泡运动调控蛋白小三磷酸鸟苷(GTP)酶功能障碍，并最终导致NK细胞的细胞毒作用缺陷。HLH的发生可能是因为小GTP酶的缺陷使得CTL内囊泡运动功能障碍，从而使相应免疫活动细胞的凋亡机制受损。与以上两种免疫缺陷机制相似，HPSⅡ中ADTB3A的突变使编码产物结合体蛋白复合物3(adaptor complex 3，AP3)结构异常，使作为衣被蛋白的AP3失去参与溶酶体相关细胞器的囊泡的合成、转运及运输功能，从而导致黑色素细胞、血小板、CTL和NK细胞中溶酶体蛋白的错误分类，最终出现色素减低、中性粒细胞减少、细胞毒作用受损等表现，影响CTL及NK细胞的杀伤活性。XLP-1发生时，SH2D1A突变使其编码的信号淋巴细胞活化分子相关蛋白(SAP)减少或消失，直接或间接影响了免疫细胞内的信号转导，阻碍了免疫细胞表面相关受体的结合，从而使CTL/NK细胞活性下降导致HLH发生。XIAP基因的突变可导致XIAP表达的缺失，其编码的X连锁凋亡抑制蛋白使得XLP-2发生，患儿由于淋巴细胞过度凋亡，导致机体对病毒等病原体免疫异常，但具体作用机制仍有待进一步研究[16]。这些疾病的发生与NK/T细胞的增殖和/或自身免疫稳定相关。

4继发性噬血细胞综合征

继发性噬血细胞综合征包括感染相关性噬血细胞综合征、自身免疫相关性噬血细胞综合征和恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征，这3种情况的发病机制各有不同。

4.1感染相关性噬血细胞综合征

感染相关性是由于严重的感染导致的免疫反应，如病毒感染(EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒等)；细菌感染(金黄葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、结核分枝杆菌等)；真菌、立克次体、支原体等。这些病菌侵入机体引起淋巴细胞组织细胞增生伴吞噬血细胞的情况，因此导致免疫缺陷。病毒感染中EB病毒感染是最常见的一种，EB病毒感染后，CD8+T细胞失去原有功能，细胞因子的释放及巨噬细胞的活化导致HLH发生。虽然确切发病机制尚未明确，有研究表明，体内CD8+T细胞受病毒感染后，细胞内的IFN-γ、TNF-α、IL-6等炎性因子被大量释放出来，从而对组织细胞和巨噬细胞产生了强烈的刺激，进而使大量的活化T细胞和组织细胞在机体的各器官中大量聚积，导致疾病的发生[17]。在Bae等[18]的研究中，认为EB病毒使SH2D1A基因在LMP-1介导下下调，使T淋巴细胞过度活化，从而使辅助性T细胞1(Th1)的分泌水平增加，IFN-γ等细胞因子的过量分泌导致细胞因子风暴的发生，致使肝、脾、淋巴结、骨髓等的淋巴组织细胞受到浸润，活化的巨噬细胞功能失去控制，在骨髓及其他器官中出现了噬血情况。例如当机体受到感染侵袭时，发生以上作用后，T细胞过度活化，产生了大量的细胞因子，IL-1等在机体的体温调节中枢直接产生作用，引起高热，而IFN-γ和TNF-α对骨髓的造血功能产生了抑制，使机体内的各类血细胞产生减少，导致血细胞减少[19]。引起各类血细胞减少的众多因素中，炎性因子的增高是主要原因，而巨噬细胞的噬血现象引起的细胞减少只是次要原因，TNF-α等炎性因子升高可直接抑制脂蛋白脂肪酶水平，引起三酰甘油增高，活化的巨噬细胞可激活纤溶酶原导致低纤维蛋白血症，同时可分泌大量的铁蛋白，活化的淋巴细胞可产生大量IL-2受体，这些均可在一定程度上诱导机体在感染状态下发病。

4.2免疫相关性噬血细胞综合征

免疫相关性是儿童在幼年时期发生特发性关节炎、川崎病、系统性红斑狼疮等疾病，这些疾病在发病常合并噬血细胞综合征。此类疾病的突出特点是NK细胞功能障碍，近年来检测到较多的免疫相关HLH病例中存在Muncl3-4基因的多态性和穿孔素基因的异常表达，尤其在儿童特发性关节炎患儿中，PRF1基因的杂合错义突变很容易导致巨噬细胞的活化异常[20]，使NK细胞的功能发生缺陷，在持续的抗原刺激下，T细胞发生增殖和活化，造成免疫调节功能失控，而在活化的T细胞刺激下，巨噬细胞分泌出大量的细胞因子，使Th1过度活化，分泌出大量的IFN-γ、TNF-α、IL-6等细胞因子。大量增殖活化的CTL，活化的巨噬细胞吞噬功能的增强，导致疾病发生[21]。

4.3肿瘤相关性噬血细胞综合征

肿瘤相关性HLH发生率并不高，其肿瘤发生及肿瘤负荷增高等导致机体免疫紊乱，导致炎性因子风暴的发生，通常为恶性淋巴瘤，如T细胞或NK细胞淋巴瘤；急性淋巴细胞白血病，尤其是T细胞型噬血细胞综合征[22]，在治疗前，或者治疗过程中，均有可能合并感染或没有感染的噬血细胞综合征；此外，还有造血干细胞移植或器官移植后，发生继发性HLH。有研究发现，血管内B细胞淋巴瘤与t(14；19)(q32；q13)基因移位有一定的关系[23]。因此在治疗上，要与其他类型的噬血细胞综合征进行区别，早期要以控制为主，只有在合理控制病情的基础上，才能为患者的预后提供有效保障。

随着对HLH研究的不断深入，人们意识到Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)信号传导通路可能是HLH发生的一个潜在重要机制。Callahan等[24]新的一项动物实验发现，在细胞毒缺陷的小鼠HLH中TLR关键分子传导的信号在其发病机制中具有关键作用，该研究表明，缺乏MyD88(TLRs、IL-1受体下游关键信号分子)的Muncl3-4缺陷小鼠受到淋巴细胞脉络膜丛脑膜炎病毒感染后几乎不会发生HLH。另一项研究表明，TLR9信号单独刺激正常野生小鼠会导致HLH发生[25]。这种传导机制的发现及研究可能为进一步了解儿童HLH发病机制及其诊断和治疗提供新思路。

5噬血细胞综合征的治疗

噬血细胞综合征病情进展迅速，如不及时治疗，很快死于感染和多器官功能衰竭，原发性HLH一旦确诊，应尽早行对症治疗，临床主张在8周的早期治疗后，所有FHL或者严重、持续、复发的继发性HLH患者要接受维持治疗，一旦有合适的供者，异基因骨髓移植越早越好，且在非遗传性FHL的患者，完成早期的8周治疗，症状缓解后即可停止用药。临床化疗方案主要有糖皮质激素、依托泊苷和环孢素，治疗的目的在于抑制淋巴细胞和巨噬细胞活化，抑制高炎性反应。继发性HLH因病因不同，治疗差别较大。感染相关性噬血细胞综合征在治疗原发病的同时应酌情治疗。对于风湿免疫相关性噬血细胞综合征，高强度免疫抑制剂及大量丙种球蛋白治疗效果良好，无效时采用噬血细胞综合征方案治疗。对肿瘤相关性噬血细胞综合征，以早期控制噬血细胞综合征的高炎性反应为主，此后要积极治疗原发肿瘤，对于治疗无效或复发者，尽早行造血干细胞移植。

6小结

儿童噬血细胞综合征的发生机制是复杂的，是一种能够对生命造成威胁的过度炎性反应，具有发病急、进展快、病死率高的特点。在发生机制中，原发性HLH多与集体基因发生的异常情况有关，而继发性HLH则是由多种原因导致的巨噬细胞过度活化，免疫调节功能失调，大量的细胞因子分泌，发生细胞因子风暴。目前，由于儿童噬血细胞综合征的发生机制还尚未完全明确，因此，在临床中需要医生进一步的探索，从而寻找有效的诊疗方法。

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[专业责任编辑：孙 新]

Research progress on pathogenesis of children with hemophagocytic syndrome

YU Cheng1, LI Chang-gang2

(1.ZunyiMedicalCollegeinZhuhaiCampus,GuangdongZhuhai519041,China; 2.ZunyiMedicalCollegeAffiliatedChildren’sHospitalofShenzhen,GuangdongShenzhen518038,China)

Hemophagocytic syndrome (HPS), named hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), is a set of clinical syndrome resulting from various causes of autoimmune system function disorder. Cytotoxic effect of cytotoxic T lymphocytes (CTL) and NK cells reduces significantly, and antigen including virus cannot be eliminated timely, and thus CTL and macrophage are abnormally and continuously active and hyperplastic. They are correlated with HPS. The physiopathologic mechanism mainly is due to immune dysfunction and/or immunoregulatory dysfunction, so the autologous lymphocytes and tissue cells activate excessively, which leads to rapid and severe inflammatory response with the clinical features of high fever, hepatosplenomegaly, pancytopenia, abnormal liver function and blood coagulation dysfunction. The pathogenesis of the disease is not yet completely clear. Onset of the disease is quick and it develops rapidly with high mortality and complex manifestations. Children have high incidence of HPS, so it tends to be misdiagnosed or delayed for treatment and thus easily leads to death of children. So this paper reviewed the progress of pathogenesis about HPS in children in recent years.

children; hemophagoeytic syndrome (HPS); pathogenesis; progress

2016-11-16

于 程(1990-)，男，硕士研究生，主要从事儿童血液肿瘤的研究。

李长钢，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.045

R725

A

1673-5293(2017)03-0357-04