中药复方治疗内毒素性肺损伤的研究进展
2017-01-15温桃群桑文涛
温桃群 王 学 王 凤 徐 锋 桑文涛 曾 南
成都中医药大学药学院—中药材标准化教育部重点实验室、四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室—省部共建国家重点实验室培育基地,四川 成都 611137
中药复方治疗内毒素性肺损伤的研究进展
温桃群 王 学 王 凤 徐 锋 桑文涛 曾 南*
成都中医药大学药学院—中药材标准化教育部重点实验室、四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室—省部共建国家重点实验室培育基地,四川 成都 611137
内毒素性肺损伤为临床上常见危急病症,中医学根据其临床表现将其归为“喘脱”、“暴喘”、“温病”等范畴,其多因外邪犯肺、肺失宣降、痰热阻肺、致肺通调水道功能失司所致。现代研究发现中药治疗内毒素性肺损伤具有一定优势,主要从抑制内毒素诱发的细胞因子或炎性因子的释放、改善微循环和血液流变性、调节免疫功能等方面发挥作用。笔者通过回顾近20年国内外文献,从内毒素性肺损伤产生的机制及中药复方治疗的现状,进行文献分析和总结,为中药应用于内毒素所致肺损伤的防治应用提供一定药理学依据。
中药复方;内毒素性肺损伤;研究进展
内毒素是革兰阴性细菌细胞壁外膜组成成分,主要为脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS),是细菌致病的主要物质,能诱发多种危急重病症。内毒素性肺损伤属于许多疾病的并发症,临床表现有弥漫性肺血管内皮细胞及肺泡损伤、肺组织水肿及肺不张等病理特征,细胞水平上表现有中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞的浸润和募集表现;分子水平上表现为多种炎性因子或介质的过度释放,促炎抗炎反应失衡。传统中医学中对内毒素性肺损伤无相关记载,但依据该病症的临床表现,将其归属于中医学中“温病”、“喘脱”、“暴喘”等范畴,主因感染外邪(如六淫、外伤、邪毒、病气)等,邪毒伤肺所致。目前研究发现,中药复方在防治内毒素性肺损伤方面具有一定的优势,临床与实验研究报道日益增多。中药复方主要通过清热解毒、通腑泻下、活血化瘀、补益回阳救逆等功效发挥对内毒素性肺损伤的治疗作用,现总结如下。
1 内毒素性肺损伤的主要病理生理机制
多种因素可导致肺损伤,但绝大多数是由内毒素引起,LPS能引起直接或间接损伤,后者主要包括炎症反应失衡、促凝/抗凝系统失衡、氧化/抗氧化失衡、细胞凋亡等,致使炎性介质释放失控,毛细血管通透性增加,中性粒细胞浸润并聚集在损伤部位,引发一系列症状。
1.1 炎症反应失衡 LPS进入机体后,被机体内受体识别而启动肺组织内的多种信号通路,引起促炎因子、抗炎因子、趋化因子、黏附分子、活性氧(ROS)等产生、释放。 促炎因子进一步激活炎症细胞,致使更多炎性介质和细胞因子释放,从而打破促炎/抗炎因子之间的动态平衡,触发一系列损伤级联反应,最终使内环境紊乱并损伤组织,引起全身炎症反应综合征(SIRS) 。
1.2 促凝/抗凝系统失衡 LPS直接激活凝血因子Ⅻ,引起凝血系统的内源性激活,导致高凝状态和微血栓的形成。在前炎症因子(如TNF-α、IL-1β)作用下单核细胞与内皮细胞大量表达组织因子,激活外源性凝血途径,形成大量凝血酶与纤维蛋白凝块。凝血酶参与炎症反应,促进血小板和活化的中性粒细胞聚集、黏附,加强内皮细胞和中性粒细胞之间的相互作用。血小板和内皮细胞在凝血酶与TNF-α刺激下,产生大量纤溶酶原激活抑制剂1,后者抑制纤溶系统,抑制内皮细胞活化蛋白C和凝血因子Ⅻ,从而减弱抗凝作用,引起促凝/抗凝系统失衡,出现肺泡腔的弥散性纤维蛋白沉积,阻塞肺泡腔,严重影响气体交换。
1.3 氧化/抗氧化失衡 研究表明,LPS 刺激后体内会产生过量的超氧阴离子(·O2-)、羟自由基(·OH)及过氧亚硝基阴离子等活性氧自由基(ROS),ROS产生过多,超过机体抗氧化系统的防御能力,一方面能直接损伤细胞膜,降低膜流动性,增加通透性,激活炎症反应和促凋亡信号通路,引起促炎因子释放,造成细胞损伤和死亡[1];另一方面较多的氧自由基被释放到肺组织,会直接损伤肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞,破坏气血屏障的完整性,引发并加重肺水肿。
1.4 细胞凋亡 细胞内存在抗凋亡与促凋亡因子,二者相互制约,维持平衡。LPS进入机体后会打破平衡[2],使促凋亡因子占主导地位,加速细胞凋亡,即使 LPS 得到控制或去除后,由于大量凋亡细胞的存在,亦会造成组织损伤。急性肺损伤(ALI)时,发现LPS不仅会激活促凋亡因子,诱导单核细胞和巨噬细胞活化,产生MIP-2、MIP-1α、 IL-6、 TNF-α等炎症因子,诱发炎症反应[3],而且能不断激活肺内多形核中性粒细胞(PMNs),增加其在肺泡腔内的数目,延迟PMNs 凋亡,导致过度炎症,引起肺组织严重损伤[4]。此外,内质网应激(ERS)所介导的一种新的凋亡通路,亦参与ALI 的病理生理过程,持续性的ERS能使内质网功能失代偿,同时启动内质网相关的凋亡程序,是内毒素引起肺损伤的重要机制 之一[5-7]。
1.5 其他 研究表明,LPS能通过激活肺泡Ⅱ型上皮细胞(ACEⅡ)释放大量炎症介质, 抑制钠通道和Na+-K+-ATP 酶而导致肺损伤[8]。LPS 还可促进二酰甘油(DAG)的产生,DAG 激活瞬时受体电位阳离子通道6( TRPC6),从而调节 Ca2+内流。Ca2+内流可以激活肌球蛋白激酶,不仅能增加肺血管渗透性,发生肺水肿与肺不张而引起肺损伤,还能促进 MyD88 和 IRAK4相互作用,激活 NF-κB,引起肺部炎症[9]。
2 中医对内毒素性肺损伤的认识与治疗
2.1 中医学认识 中医学中虽无“内毒素性肺损伤”病名记载,但具有由内毒素性肺损伤引起的临床类似症状的记载与认识。《灵枢·本脏》云:“肺高者上气,肩息咳”,《灵枢·五阅五使》云:“故肺病者,喘息鼻张”。依据其临床表现,将其归属于中医学“暴喘”、“喘脱”等范畴[10]。认为是因肺不主气,肺失宣降,肺气上逆,或肺肾出纳失常而致。
历代医家认为该病症常由多种疾病引起,病因较复杂,有外感和内伤两种。外感为六淫侵袭,内伤由饮食、情志,或劳欲、久病所致,其病始于肺,而根于肾。中医认为肺司气,主呼吸,开窍于鼻,外合皮毛,且肺为娇脏,不耐寒热,故外邪入侵机体,首先犯肺。一方面致肺不主气,肺气失于宣降,呼吸无所主,出现呼吸不利、胸闷咳喘等症状;另一方面,外邪入肺致邪热传入阳明,与肠中积滞相结而致热结肠燥,气机壅滞,上逆则喘,中阻则满,热迫血瘀,瘀热互结,壅滞于肺,致肺通调水道功能失司,水液内停,出现呼吸困难、喘息气急、胸腹灼热、四肢厥冷等症状。因此,肺失宣降,肺不主气是内毒素性肺损伤发生的病理基础,痰湿、热毒内蕴是使其加重的因素,肺肾两虚是使其转归的病理关键。治疗上,可从清热解毒、通里泻下、活血化瘀、利水渗湿、益气扶正、补气固表等方面恢复肺的功能。
2.2 临床治疗 中医认为内毒素性肺损伤的病机为热毒内蕴、气阴两虚、瘀血阻滞、关键在热、瘀、水(湿)、虚四个方面,故常用具有清热解毒、通腑泄热、活血化瘀、补气益阳功效的方剂治疗。庄廷芳重用四逆汤(熟附子 、干姜 、炙甘草 、红参),每天1剂,治疗低温败血症患者12例,用后约4~8h患者体温回升,有效率达92%[11]。苏艳娟等[12]应用凉膈散加减(大黄 、朴硝 、连翘 、薄荷 、黄芩 、山栀子 、竹叶 、天竺黄 、丹参 、白芥子 、苏子 、生甘草)治疗急性肺损伤患者15例,煎服连续7d,发现凉膈散加减既可辅助提高 80%ALI /ARDS 患者体内抗凝物质血浆蛋白 C 活性、抗凝血酶Ⅲ活性,改善体内高凝状态、改善微循环,又能通过提高机体抗炎能力,协助抑制炎症反应,从而减轻肺损伤,缓解病情。徐敏等[13]用复方丹参注射液(丹参、三七、冰片)治疗ALI患者20例,每日20mL注射液溶于5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注,每日1次,连续3d,发现复方丹参注射液能减少85% 患者血小板活化因子表达,改善患者高凝状态。耿耘等[14]自拟加减陷胸桃承汤(大黄 、甘遂末 、水牛角粉 、生地 、丹参、赤芍 、桃仁、葶苈子 、枳实、厚朴 、水蛭,水煎,每日1剂,口服或鼻饲),联合参麦注射液(50~100mL,静脉注射,30min/次,连用3~4次)治疗流行性出血热并发ARDS2患者26例,发现二者联用能降低患者病死率(30.7%),并优于单纯西药地塞米松对照组(病死率68.75%),临床疗效较好。罗良贤等[15]观察乌司他丁联合血必净(赤芍、丹参、红花、当归等组成,静脉滴注)治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者25例,发现二者联用能通过提高超氧化物歧化酶(SOD)活性和降低丙二醛(MDA)含量从而发挥对肺微血管内皮损伤的保护作用。另有研究报道,痰热清、参附注射液、参麦注射液、大承气汤、大黄附子汤等对急性呼吸窘迫综合征均有一定防治作用[16]。
3 中药复方治疗内毒性肺损伤的实验研究
内毒素性肺损伤在病机上属于正虚邪实,可采取“扶正”与“祛邪”并举的治疗原则。内毒素性肺损伤的病理表现主要有促炎/抗炎反应失衡而导致的炎症因子产生与释放及炎性细胞的激活,微循环障碍和血液流变学异常,免疫功能紊乱等。因此,现代医家多采用具有清热解毒、通腑泻下、活血化瘀、扶正固本等功效的复方进行临床与实验研究,以期揭示中医药治疗内毒性肺损伤的优势。
3.1 清热解毒类 内毒素性肺损伤多因邪毒化火入肺,内有郁热,蓄而成毒,正气内虚,邪毒内陷所致,清热解毒类中药具有清热泻火、凉血解毒之功效,因此大多数人主张内毒素性肺损伤的治疗用药以清热解毒类药作为首选。实验研究发现,痰热清注射液(黄芩、山羊角、熊胆粉、金银花、连翘)7.5mL/kg静脉注射给药1次,小儿咳喘颗粒(麻黄、金银花、苦杏仁、板蓝根)9、4.5、2.25g/kg灌胃给药连续3d,加味清营颗粒(水牛角、地黄、连翘、黄连)0.12、0.18、0.24g/kg灌胃给药连续6d,热毒宁注射液(青蒿、金银花、栀子)10.16、5.08、2.54g/kg静脉注射给药2次及中药清毒液(黄芪、降香、附子等)水煎液45g/ kg灌胃给药1次,对LPS所致ALI小鼠、大鼠或家兔模型有对抗作用,能够降低炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-10、NO、内皮素等的释放,减轻炎症的“级联式”反应有关[17-22]。连花清瘟胶囊(连翘、金银花、石膏、炙麻黄等)2、4、8g/kg灌胃给药连续7d,葛根芩连汤(葛根、黄连、黄芩、甘草)浸膏6.5、13g/kg灌胃给药1次,清肺理痰方(青天葵、北杏仁、甘草各、石膏等)水煎液3.95、7.90、15.80g/kg灌胃给药连续7d,及加味小青龙汤(桂枝、炙麻黄、半夏、细辛等)水煎液6.93、13.86、27.72g /kg灌胃给药3d(2次/d),能通过下调LPS所致ALI小鼠或大鼠肺组织内TLR2、TLR4、NF-κBp65蛋白与mRNA表达水平,减轻炎性细胞浸润,抑制炎症因子释放,发挥抗LPS所致小鼠或大鼠ALI的作用[23-26]。清热燥湿方(茵陈、栀子、大黄)水煎液6.48g/kg灌胃给药3d,2次/d,能降低内毒素致ALI大鼠肺泡灌洗液中基质金属蛋白酶2(MMP-2)及其抑制因子(TIMP-2)蛋白和mRNA表达水平来保护肺脏[27]。痰热清注射液1.3、2.5、5.1g/kg尾静脉注射给药1次,银翘散(连翘、金银花、桔梗、牛蒡子等)水煎液30、15、10g/kg灌胃给药连续7d, 能降低内毒素性急性肺损伤模型兔或小鼠肺组织内MDA水平,提高SOD活性,从抑制脂质过氧化损伤、减少体内抗氧化酶的消耗角度减轻 LPS 所致的 ALI[28-29]。桑菊饮(杏仁、连翘 、薄荷 、桑叶 、菊花等)水提液6.5、13g/kg灌胃给药1次,可降低LPS所致ALI小鼠肺泡灌洗液中白细胞、炎症因子表达,下调肺组织中P38MAPK和NF-κBp65蛋白表达水平,并具有抗氧化作用,从而减轻LPS所致小鼠急性肺损伤程度[30]。清开灵注射液(牛黄、水牛角、黄芩等)30mg/kg腹腔注射1次,可通过改善血液循环和清除氧自由基来减轻LPS 所致大鼠急性肺损伤的程度[31]。清瘟败毒饮[32](生石膏、生地、黄连、黄芩等)水煎液29.58、14.79、7.395g/kg灌胃3d, 2次/d,能减轻LPS诱导的急性肺损伤模型大鼠炎性细胞在肺部的浸润、聚集、渗出,降低肺泡灌洗液中白细胞计数,降低肺系数及肺干湿比。小儿止咳颗粒[33](麻黄、石膏、苦杏仁、前胡、黄芩、紫苏子、葶苈子、竹茹、金荞麦)5.4、2.7、1.35g/kg灌胃给药3d, 能通过干预LPS所致ALI小鼠血清高迁移率蛋白-1(HMGB-1)的含量增加发挥治疗肺损伤的作用。
综上,可发现清热解毒复方抗内毒性肺损伤的研究报道较丰富,其主要从抗炎、抗氧化、调节凝血和纤溶系统异常等方面发挥作用,显示出较为广泛的临床应用价值。
3.2 通腑泻下类 “肺与大肠相表里”,肺热邪盛,下移于大肠,阳明腑实,大便不通,反过来会使毒邪攻肺,因此,应用通腑泄热类方药能釜底抽薪,达到治阳明大肠而泄肺热毒的目的。研究发现,大承气汤(大黄、厚朴、枳实、芒硝)醇提取液 10 g/kg灌胃给药1次,对LPS诱导的ALI大鼠有保护作用,可减少呼吸膜通透性、抑制中性粒细胞聚集、改善肺通气、抑制肺部炎症反应,并具有抗氧化作用[34-35]。通腑汤(大黄、 枳实、 厚朴、 杏仁、 黄芩、甘草按 4∶3∶2∶2∶ 1组成)水煎液6.5g/kg灌胃给药1次,能通过下调肺组织中 NF-κB mRNA 表达, 降低肺组织中表面活性蛋白(SP)、 血管活性肠肽(VIP)、 降钙素基因相关肽(CGRP)以及转化生长因子-β 1(TGF-β1) 含量, 发挥防治LPS所致大鼠ALI 的作用[36-40]。陷胸汤(大黄、瓜蒌、黄连、甘草)水煎液4、2、1g/kg灌胃给药连续3d,可通过下调NF-κB mRNA和TNF-α mRNA表达,抑制NF-κB信号通路的激活来保护LPS诱导的ALI小鼠[41]。宣肺通腑方(炙麻黄、石膏、杏仁、甘草、栝楼皮、大黄组成)水煎液3.78~15.12g生药/kg灌胃给药连续3d,能减轻内毒素致 ALI 大鼠肺组织损伤,其作用机制与下调ALI 大 鼠 肺 组 织 CD14、my88、TLR4、髓样分化蛋白-2、NF-κB mRNA 及蛋白的表达有关[42-44]。凉膈散(大黄、芒硝、黄芩、甘草、连翘、山栀子组成)水煎液7.5、15、30g/kg灌胃给药连续5d,对内毒素所致ALI大鼠表现出宣肺通腑方相似的作用,而且还能减少内毒素引起的肺含水量增多,降低肺通透指数,有效抑制炎症反应,并上调水通道蛋白AQP-1和AQP-5表达而减轻肺水肿[45-47]。
综上,通腑泻下复方主要从抑制核转录因子NF-κB的激活及Toll样受体来减轻炎症反应,调节水通道蛋白、抗氧化等方面发挥对内毒素性肺损伤的防御作用。
3.3 活血化瘀类 肺朝百脉,主治节。全身血液聚会于肺,通过肺的呼吸,进行体内外气体的交换,然后将富含清气的血液输送至全身,即肺协助心脏推动血液在脉管内运行。若肺气虚衰,不能助心行血,往往影响心主血脉的生理功能,出现血行障碍。现代医学认为,内毒素性肺损伤的病理生理改变以肺顺应性降低,肺内分流量增加及通气/血流比例失调,微循环障碍为主,此与中医学中各种病因会致血液停滞、瘀结不散的 “血瘀证 ”的认识相符。因此,可用具有通畅血脉、消散瘀滞、调经止痛功效的方药治疗内毒素性肺损伤。研究发现,血必净10mL/kg腹腔注射给药1次、4mL/kg尾静脉注射给药1次或5mL/kg尾静脉注射给药连续3d,以及益气活血类中药黄芪、丹参水煎液1.18g生药/只灌胃给药连续3d,均对LPS所致大鼠ALI有对抗作用,能降低血清中炎症因子TNF-α、IL-8、IL-1β、TNF-α、IL-6水平,血必净还能抑制氧自由基产生、减轻肺泡和肺间质PMN浸润及改善血流量[48-52]。加味桃仁承气汤(桃仁、大黄、赤芍、丹皮、桂枝、当归、芒硝、炙甘草)水煎液20g/kg灌胃给药,1次/6h,给药4次,以及热痛方水煎剂(秦艽、紫草、龙胆草)1g/kg灌胃给药1次,均可通过减少LPS诱导的ALI大鼠肺脏炎症细胞浸润,减少肺出血及肺泡渗出,从而改善肺部微循环发挥保护ALI大鼠肺脏作用[53-54]。内毒素休克大鼠静脉滴注心脉灵液50mL/kg(生理盐水补足,30min内输完),可见白细胞聚集、白细胞释放氧自由基和溶酶体酶等表现均受到抑制,表现出减轻内毒素休克大鼠肺损伤的作用[55]。牛珀至宝微丸(水牛角、玳瑁、麝香、琥珀、血竭、藏红花、大黄、石菖蒲等组成)1mg/mL灌胃给药,2次/d,连续给药7d,能通过调节水通道蛋白减轻LPS所致肺水肿和肺纤维化[56]。蛭丹化瘀组方(黄芪、当归、赤芍、川芎、鸡血藤、水蛭、牡丹皮)33、16.5、8.25g/kg灌胃给药连续4d,能抑制血浆内皮素-1(ET-1)生成及释放,促进血浆降钙素相关肽(CGRP)合成,从而减轻LPS诱导的肺损伤大鼠的肺水肿表现,发挥防治ALI的作用[57]。神农 33注射液(赤药、丹参、红花等组成)亦可通过抑制 IL-1β基因表达,减弱过度炎症反应,保护LPS诱导的ALI大鼠肺脏[58]。
综上,活血化瘀复方主要从抑制炎症因子表达、抗氧化、调节水通道蛋白等途径发挥抗内毒素性肺损伤的作用。
3.4 补益回阳救逆类 补益类中药多具有益气养阴、回阳救逆等功效。ALI /ARDS晚期,多种致病因素可致肺气虚衰,引起肺气不能宣发,肃降失职,表现为气喘、气促、全身乏力等。由此学者们认为,该类中药能通过提高机体免疫力、改善呼吸功能治疗该病。研究报道,采用LPS诱导的ALI 大鼠模型,发现参麦注射液[59](人参、麦冬) 2mL/只颈外静脉注射能抑制促炎症因子的表达,调节促炎/抗炎平衡;生脉饮[60](人参、麦冬、五味子)20mL/kg腹腔注射给药1次,能抑制血浆内NO与iNOS生成;参芪扶正注射液[61](党参、黄芪)5g/kg腹腔注射给药,1次/d,连续7d,能改善ALI模型大鼠肺组织病理改变,减轻肺水肿;护津方[62-63]水煎液(北沙参、 麦冬、 生地黄、 山萸肉)12.33g/kg灌胃给药,2次/d,连续3d,能降低模型大鼠肺组织MMP-2 mRNA 的表达和NF-κB蛋白及mRNA表达,升高 TIMP-2 mRNA 的表达,表现出对抗内毒素所诱导的大鼠急性肺损伤作用。此外,研究发现参附注射液[64-66](人参、附子)按照2.5~10mL/kg进行股静脉泵入,或尾静脉注射或静脉滴注等给药途径给予,能通过提高内皮细胞对缺氧的耐受能力,减轻肺泡和肺间质水肿及肺氧化损伤程度,降低中性粒细胞比、蛋白含量、血液中TNF-α等炎症因子表达,抑制黄嘌呤氧化酶,阻止细胞钙通道等作用,达到保护LPS诱导的兔和大鼠ALI的效果。另有研究发现生脉注射液[67](红参、 麦冬、 五味子)按照0.05mL/只、0.2mL/只、0.35mL/只腹腔注射给药1次,能显著降低CD8+的表达而保护肺组织细胞, 减少肺结构功能的损伤。
综上,补益回阳救逆类复方主要从抑制炎症因子表达、抑制基质金属酶、调节免疫功能、抑制NF-κB转录因子方面发挥对内毒素性肺损伤的保护作用。
4 小结
内毒素性肺损伤是多种原因造成的肺部严重损伤,中医根据其典型的临床表现和病机认为是由外邪伤肺,邪热内蕴,致痰湿内蕴和气血两虚。现代药理学研究表明,中药复方的治疗常从抑制炎症反应、调节免疫功能、抗氧化、改善微循环、调节水通道蛋白等方面进行,具有毒副作用小、多靶点的特点。虽然目前实验研究方面取得一定进展,但大多停留在对肺部炎症因子、氧化应激和炎细胞浸润研究水平上,对肺部病变深层次的研究和探索仍然较少。且临床治疗应用上也未结合中医辨证论治进行疗效观察,而从病因角度分析中药复方疗效或机制的研究,缺乏各类中药之间的横向比较。因此,在今后研究中应深入研究其发病的病因病机,进一步加强中药防治肺损伤的基础研究,从多个层次上阐释其作用机制,并明确其药效物质基础,从而为内毒素性肺损伤的中医药防治提供科学依据。
[1]Sepehr R,Audi SH,Maleki S,et al. Optical imaging of lipopolysaccharide-induced oxidative stress in acute lung injury from hyperoxia and sepsis[J]. J Innov Opt Health Sci,2013,6(3):417-430.
[2]Bannerman DD,Goldblum SE.Mechanisms of bacterial lipopolysaccharide induced endothelial apoptosis[J]. Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol,2003,284(6):L899-L914.
[3]Matute-Bello G,Liles WC,Frevert CW,et al. Recombinant human Fas ligand induces alveolar epithelial cell apoptosis and lung injury inrabbits[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001,281(2):L328-335.
[4]Matuschak GM,Lechner AJ. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome:pathophysiology and treatment[J]. Mol Med,2010,107(4):252-258.
[5]岳原亦,张扬,张一奇,等. Caspase 家族与细胞凋亡[J]. 中国医疗前沿,2011,6(6):25-26.
[6]Scatena R,Bottoni P,Botta G,et al. The role of mitochondriain pharmacotoxicology:a reevaluation of an old,newly emerging topic[J]. Am J Physiol Cell Physiol,2007,293(1):C12-21.
[7]Häcker G,Paschen SA. Therapeutic targets in the mitochondrial apoptotic pathway[J]. Expert Opin Ther Targets,2007,11(4):515-526.
[8]Ciraud O,Molliex S,Rolland C,et al. Halogenated anestheticsreduce interleukin-1 beta-induced cytokine secretion by ratalveolar type II cells in primary culture[J]. Anesthesiology,2003,98(1):74-81.
[9]Tauseef M,Knezevic N,Chava KR,et al. TLR4 activation ofTRPC6-dependent calcium signaling mediates endotoxin-induced lung vascular permeability and inflammation[J]. J ExpMed,2012,209(11):1953-1968.
[10]耿耘, 魏星. 急性呼吸窘迫综合征的中医发病机理探讨[J]. 江西中医药,2002,33(5):11-12.
[11]庄廷芳,张跃丽,庄雷,等. 重用四逆汤治疗烧伤低温败血症 12例[J]. 中国中医药科技,2000,17(4):130.
[12]苏燕娟.凉膈散加减干预实证急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的临床观察[D]. 广 州:广州中医药大学,2011.
[13]徐敏,黄亮. 复方丹参对急性肺损伤患者血小板活化因子表达及凝血功能影响[C].//昆明:中华医学会急诊医学分会第十三次全国急诊医学学术年会论文汇编,2010: 344.
[14]耿耘,魏星. 急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的中医发病机理探讨[J]. 江西中医药,2002,33(5):11-12.
[15]罗良贤,蔡业平,单斌. 乌司他丁联合血必净对急性呼吸窘迫综合征患者炎症反应及氧化应激状态的影响[J]. 中国医药导报,2013,18:93-95.
[16]黄磊,陈建荣. 中药治疗急性呼吸窘迫综合征的临床研究进展[J]. 医学综述,2015,03:509-512.
[17]张正军,肖敏. 痰热清对急性肺损伤肺内致炎因子的影响[J]. 医药论坛杂志,2011,03:13-15.
[18]贾占红,吴金英,张硕峰,等. 小儿咳喘颗粒防治急性肺损伤作用研究[J].中药药理与临床,2010,26(5):119-121.
[19]刘荣荣,彭敏,马宏博. 加味清营颗粒对脂多糖诱导大鼠急性肺损伤模型炎性因子的影响[J]. 中国中医急症,2014,11: 1964-1967.
[20]刘红菊,陶晓南,辛建宝,等. 中药热毒宁对急性肺损伤兔肺内致炎因子的影响[J]. 中国新药与临床杂志,2007,06:446-449.
[21]常秀娟,张帅,江益平,等. 从细胞因子风暴探讨热毒宁注射液抗大鼠急性肺损伤作用机制[J]. 中草药,2015,02:236-23.
[22]张杰,薛玉凤,赵聚宾. 中药清毒液对急性肺损伤兔肺组织和血浆一氧化氮和内皮素水平的影响[J]. 时珍国医国药,2005,07:607-608.
[23]崔雯雯,金鑫,张彦芬,等. 连花清瘟胶囊对脂多糖致急性肺损伤小鼠IKK/IκB/NF-κB信号通路的影响[J]. 中成药,2015,05:953-958.
[24]姚金福,樊湘泽,杨子尧,等. 葛根芩连汤对内毒素诱导的急性肺损伤小鼠的保护机制[J]. 中国老年学杂志,2015,07:1899-1900.
[25]王凯,潘俊辉,王鹏. 清肺理痰方对急性肺损伤大鼠肺组织NF-κB和Toll样受体4表达的影响[J]. 中国中医急症,2016,06:1001-1004.
[26]杨爱东,李文雯,王利霞,等. 加味小青龙汤对内毒素致急性损伤大鼠肺组织 TLR4 mRNA 表达的影响[J]. 中华中医药杂志,2011,26(12):2997-3000.
[27]杨爱东,李文雯,汪东颖,等. 清热燥湿方对急性肺损伤大鼠肺组织基质金属蛋白酶 2及其抑制因子基因表达的影响[J]. 中国中医药信息杂志,2010 17(8):27-29.
[28]刘红菊,张玉,辛建保,等. 痰热清的抗氧化作用及对急性肺损伤的抑制作用研究[J]. 中国医院药学杂志,2009,19:1607-1610.
[29]喻良文,黄晓其,钟燕珠. 银翘散对LPS致急性肺损伤小鼠的保护作用[J].四川中医,2014,05:71-72.
[30]张天柱,杨世海,张景龙. 桑菊饮对内毒素诱导小鼠急性肺损伤的保护作用[J]. 中药药理与临床,2014,05:12-14.
[31]曹慧玲,吕士杰,姜艳霞,等. 清开灵注射液对大鼠急性肺损伤中氧自由基的干预作用[J]. 现代中西医结合杂志,2006,15(18):2465-2467.
[32]王非,何神娣,张长志,等. 清瘟败毒饮对大鼠急性肺损伤保护作用的研究[J]. 中国中医药科技,2013,02:117-118,104.
[33]温丽娜,孙建宁,张硕峰. 小儿止咳颗粒对急性肺损伤小鼠高迁移率族蛋白B-1含量的影响[J]. 中国实验方剂学杂志,2011,10:202-204.
[34]周晓红,黄新莉,翟佳,等. 大承气汤对脂多糖所致老年大鼠急性肺损伤的作用[J]. 中国老年学杂志,2009,29(7):785-788.
[35]李玉梅,卫洪昌,汪东颖. 大承气汤治疗大鼠内毒素性 ARDS 的疗效分析及免疫调节机制研究[J]. 中国病理生理杂志,2009,25(10):2027-2032.
[36]李竹英,王雪慧,刘建秋. 通腑汤对急性肺损伤大鼠NF-κB mRNA 的影响[J]中医药学报,2011,39(6):32-34.
[37]刘建秋,龚晓琼,隋博文. 通腑汤对急性肺损伤大鼠肺组织 中SP 的影响[J].现代中西医结合杂志,2011,20(5):532-533.
[38]隋博文,刘建秋,王雪慧. 通腑汤对急性肺损伤大鼠肺组织中 VIP 影响的实验研究[J]. 中国中医急症,2011,20(3):415-416.
[39]刘建秋,王雪慧,李竹英. 通腑汤对急性肺损伤大鼠肺组织 CGRP 的影响[J]. 中华中医药学刊,2011,29(7):1470-1472.
[40]李竹英,王晶波. 通腑汤对急性肺损伤大鼠肺组织中TGF-β 1 的影响[J]. 吉林中医药,2010,30(9):811-812,818.
[41]蒋辰雪,范欣生,马春华,等. 陷胸汤对内毒素致小鼠急性肺损伤的影响[J]. 中国中药杂志,2015,04:40-7.
[42]吴中华,王利霞,杨爱东,等. 宣肺通腑方对内毒素致急性肺损伤大鼠肺组织 TLR4 蛋白及其 mRNA 表达的影响[J]. 上海中医药大学学报,2011,25(5):66-69.
[43]王利霞,杨爱东,苏中昊,等. 宣肺通腑方对内毒素致急性肺损伤大鼠肺组织CD 14、MyD 88蛋白及其mRNA表达的影响[J]. 中国中医基础医学杂志,2013,12:1413-1416.
[44]阮琼,张海英,杨爱东,等. 宣肺通腑方对脂多糖致急性肺损伤大鼠肺组织髓样分化蛋白-2、核因子-κB表达的影响[J]. 中国中医药信息杂志,2014,06:65-68,75.
[45]胡孔友. 凉膈散对内毒素致大鼠急性肺损伤的保护作用及其炎症调控机制[D].广州:南方医科大学,2009.
[46]刘建新,余林中,王丽,等. 凉膈散对内毒素致急性肺损伤大鼠肺水肿的保护作用[J]. 中药药理与临床,2012,03:2-5.
[47]余林中,刘建新,胡孔友,等. 凉膈散对内毒素诱导大鼠急性肺损伤模型Toll样受体4表达的影响[J]. 中药新药与临床药理,2010,04:334-337.
[48]郑军,刘文操. 血必净对急性肺损伤大鼠炎症相关细胞因子的影响[J]. 山西职工医学院学报,2007,17(2):1-3.
[49]秦丽,王毓国,李敏,等. 益气活血中药对脂多糖致急性肺损伤大鼠的防治作用[J]. 环球中医药,2016,05:548-552.
[50]孙元莹,郭茂松,李志军,等. 血必净对急性肺损伤大鼠肿瘤坏死因子-α 表达的影响[J]. 时珍国医国药,2006,17(4):531-532.
[51]吴允孚,陈刚,席与斌. 血必净对内毒素性肺损伤治疗作用的实验研究[J].中国基层医药,2007,14(9):1552-1554,1587.
[52]何国鑫,胡慧敏,罗文朝,等. 血必净注射液对急性肺损伤大鼠氧自由基变化的影响[J]. 实用医学杂志,2009,25(12):1916-1919.
[53]刘彦琴. 加味桃仁承气汤对内毒素性大鼠DIC及肺损伤的研究[D].沈阳:辽宁中医药大学,2007.
[54]张广梅,李福安,童丽. 热痛方预处理对大鼠内毒素性肺损伤的保护作用[J]. 中国实验方剂学杂志,2010,16(15):129.
[55]李萍,黄启福,李爱芳. 心脉灵液对内毒素休克大白鼠肺损伤电镜变化的影响. [J]. 北京中医药大学学报,1995,18(4): 56-59,73.
[56]黄洁,李慧,付友金,等. 牛珀至宝微丸对内毒素急性肺损伤水通道蛋白表达的影响[J]. 江西中医学院学报,2008,06:61-63.
[57]李朝霞,欧阳俊摇,王雅丽,等. 蛭丹化瘀组方对内毒素诱导肺损伤大鼠CGRP、ET-1的影响[J]. 世界中医药,2016,05:865-867.
[58]刘继英,李瑾,王学谦. 神农33对急性肺损伤大鼠肿瘤坏死因子基因表达的影响[ J].天津医药,2001,29(3):165-167,195-196.
[59]黄翠萍,杨和平,张珍祥. 参麦注射液对脂多糖诱导大鼠急性肺损伤防护机制探讨[ J].中华结核和呼吸杂志,2005,01:70-71.
[60]何新华,李春盛,桂培春. 生脉饮对内毒素诱导急性肺损伤大鼠一氧化氮及其合酶的影响 [ J]. 中国中西医结合急救杂志,2006,13(5):175-178.
[61]王蕾,王刚,李廷谦,等. 参芪扶正注射液对内毒素致急性肺损伤大鼠肺组织Fractalkine 表达的影响[J]. 中国中西医结合杂志,2007,27(1):55-59.
[62]杨爱东,汪东颖,李文雯,等. 护津方对急性肺损伤大鼠肺组织金属基质蛋白酶 2 mRNA及其抑制因子 2mRNA 表达的影响[J]. 中国中医药科技,2010,17(2):98-99,88.
[63]杨爱东,李文雯,汪东颖,等. 护津方对急性肺损伤大鼠肺组织核转录因子-кB mRNA表达的影响[J]. 中国中医急症,2009,10:1645-1647.
[64]罗巍,万兰青,马超英,等. 参附注射液对兔内毒素休克肺损伤的保护作用[J]. 中国危重病急救医学,1995,02:68-70,127.
[65]林利,詹丽英. 参附注射液对大鼠内毒素性急性肺损伤的保护作用[J]. 实用医学杂志,2010,26(6):942-943.
[66]艾宇航,彭鎏,张丽娜. 参附注射液对内毒素所致肺损伤的保护作用[J]. 中国急救医学,2006,04:285-286,321.
[67]李雁,郭楠,梁腾霄,等. 生脉注射液对急性肺损伤小鼠中性粒细胞凋亡及CD4+/CD8+影响的研究[J]. 中华临床医师杂志(电子版),2010,07:1061-1063.
Progress in the Treatment of Lung Injury Induced by Endotoxin-Using Traditional Chinese Medicine
WEN Taoqun WANG Xue WANG Feng XU Feng SANG Wentao ZENG Nan*
College of Pharmacy,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Education Key Laboratory of Standardization of ChineseHerbal Medicine, Key Laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province-Key Laboratory Breeding Base Co-founded by Sichuan Province and MOST,Chengdu 611137,China
Endotoxin-induced lung injury is a common clinical critical illness,it is classified as “asthma off”,“storm surge”,“febrile disease” and other areas according to their clinical performance in the Traditional Chinese Medicine,Which usually caused by exogenous pathogen invading lung, leading the impairment of dispersing and descending function of the lung,ang then phlegm heat in lung, causing the function of lung dredging and regulating water passage lost. Modern studies have found that the traditional Chinese medicine has some advantages in treatment of endotoxin-induced lung injury, Such as inhibiting the release of cytokines or inflammatory factors induced by endotoxin, improvement of microcirculation and hemorheology and adjusting the immune function, et.al.The author reviews the literatures of nearly 20 years, the arising mechanisms and traditional Chinese medicine treatment on endotoxin-induced lung injury was analyzed and summered, which provide a pharmacological basis for using Chinese medicine to treatment of lung injury induced by endotoxin.
Traditional Chinese Compound Prescription; Endotoxin-Induced Lung Injury;The Advance
国家自然科学基金(NO.81473399);中药药理四川省青年科技创新团队(2014TD0007)。
温桃群(1991-),女,汉族,硕士研究生在读,研究方向为中药药效学研究。E-mail:18482179415@163.com
曾南(1969-),女,汉族,教授,博士研究生导师, 研究方向为中药药效与毒理研究。E-mail: zengnan966@126.com
R285.6
A
1007-8517(2017)04-0064-08
2016-12-13 编辑:程鹏飞)