癌因性疲劳与下丘脑-垂体-肾上腺轴关系研究进展

苏羚子，李柏

癌因性疲劳与下丘脑-垂体-肾上腺轴关系研究进展

苏羚子1，李柏2

癌因性疲劳患者清晨血清皮质醇浓度较非疲劳患者低，其昼夜节律变化幅度较小，面对压力时皮质醇反应较迟钝。其机制可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴失调导致炎症反应相关，也有证据支持皮质类固醇激素短期内使用能够改善癌因性疲劳。本文就近年来癌因性疲劳与下丘脑-垂体-肾上腺轴关系的研究进展进行综述。

癌因性疲劳；下丘脑-垂体-肾上腺轴；皮质醇；综述

[本文著录格式]苏羚子，李柏.癌因性疲劳与下丘脑-垂体-肾上腺轴关系研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,23(4)：406-409.

CITED AS：Su LZ,Li B.Relationship between cancer-related fatigue and hypothalamic-pituitary-adrenal axis(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(4)：406-409.

1 癌因性疲劳概述

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南定义癌因性疲劳(cancer-related fatigue, CRF)为“一种痛苦的、持续的、主观的身体、情感或认知的乏力感，与活动不成正比例，与癌症或癌症治疗相关，并常伴有功能障碍”[1]。相比其他症状而言，疲劳持续时间较长，严重影响患者的生活质量[2]。与健康人群经历的一般疲劳相比，癌因性疲劳的程度更重、更痛苦，并且通常不能通过休息得到缓解。它与癌症本身有关，在治疗期间加重，并且被认为是一个限制癌症患者治疗的因素。虽然在治疗结束后患者的其他症状能够得到改善，但疲劳仍持续存在于大量癌症患者中[3]。一项纳入763例乳腺癌患者的纵向研究报道[4]，约35%的患者在治疗结束后的前5年有疲劳感，34%的患者在治疗后的5～10年仍有疲劳感。另一项有1294例乳腺癌、前列腺癌、直肠癌患者参与的研究，也发现类似结果[5]。

癌因性疲劳的病因尚不清楚，目前研究发现一些因素在疲劳产生过程中发挥重要作用，主要包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA轴)的失调[6]、贫血[7]、炎症[8-9]、昼夜节律破坏[10]、单胺类神经递质通路的阻滞[11]、骨骼肌萎缩[12]、纤维肌痛[13]以及心理因素[14]等。其中，HPA轴失调的作用最为突出，是目前的研究热点。

2 癌因性疲劳与HPA轴的关系

HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，主要维持内稳态和应激反应的应答。HPA轴的激活是机体应对外界压力的一种适应性保护反应。机体处于应激状态时，下丘脑促进促肾上腺皮质激素释放激素分泌，激活肾上腺皮质功能，使血清皮质醇激素水平升高。在健康人群中，皮质醇含量变化存在昼夜节律，在清醒之前达到高峰，然后在一天中逐渐下降，而下降的陡峭程度被认为是评估HPA轴功能的一个重要指标[15]。

研究发现[16-17]，非生理性的皮质醇波动与多种疾病有关，如慢性疲劳综合征、失眠和倦怠等。Demitrack等[18]早在1991年就报道慢性疲劳综合征患者体内糖皮质激素浓度明显低于正常水平。另外，在一个用干扰素-α治疗黑色素瘤的纵向研究中发现[19]，皮质醇的含量与干扰素-α治疗引起的抑郁相关，表明HPA轴的失调有可能影响患者的情绪。

HPA轴的失调也被报道存在于癌症患者当中。Abercrombie等[20]检测17例乳腺癌患者以及31例健康人的唾液皮质醇含量，相比对照组，乳腺癌患者具有更平坦的昼夜斜率，并且多发转移的患者有更高水平的皮质醇含量以及更平坦的昼夜斜率。同样，在卵巢癌[21-22]、鼻咽癌[23]、前列腺癌[24]及白血病[25]等患者中也发现存在HPA轴的失调。

进一步研究发现癌因性疲劳与HPA轴的失调相关。Bower等[26]在2001年检测40例早期乳腺癌患者的清晨血清皮质醇含量，研究发现，与无疲劳的患者相比，疲劳患者血清中皮质醇的水平较低。因为单独测量皮质醇提供的信息较少，Bower等[6]继而在2005年检测了皮质醇分泌的昼夜节律，发现相对于非疲劳的患者而言，疲劳的乳腺癌患者在夜间10点皮质醇水平较高，说明疲劳患者的皮质醇水平在夜间下降缓慢，其昼夜斜率较平坦。然而，这项研究并未发现平均皮质醇水平或者皮质醇总量与疲劳的关系，只是强调皮质醇昼夜斜率的重要性。此外，在卵巢癌患者研究中也发现[21-22]，晚间皮质醇水平升高以及皮质醇昼夜节律变化与疲劳、抑郁及功能障碍相关。

除昼夜节律的变化外，另一个评价HPA轴功能的重要指标是对于外部压力的反应。疲劳的癌症患者除了皮质醇的昼夜斜率较平坦外，在面对压力时，皮质醇的反应也较迟钝。有学者[27]在疲劳和非疲劳的乳腺癌患者中，评估了皮质醇对实验心理压力的反应，结果发现，疲劳患者面对压力时，皮质醇的变化反应较迟钝。而癌症的诊断、治疗、预后、社会功能的丧失都是压力的来源，并持续存在。这也可能解释了为何在治疗结束后，癌因性疲劳还长期存在于癌症患者中。

疲劳评估问卷将癌因性疲劳分为躯体疲劳、情感疲劳和认知疲劳三个维度。是否所有维度都与皮质醇有关呢？Schmidt等[28]检测265例正在进行辅助治疗的乳腺癌患者唾液皮质醇含量，每天5次，时间点分别是觉醒时、醒后0.5 h、中午12点、下午5点和睡前10点。结果显示，躯体疲劳与夜间皮质醇水平升高相关，而与清晨皮质醇的水平、清醒后皮质醇反应及皮质醇的斜率无关；情感和认知疲劳与任何皮质醇参数都无相关性。这说明癌因性疲劳的不同维度可能存在不同的起源。因此，关注癌症患者治疗期间或者之后的HPA轴的失调有助于找到新的减轻癌因性疲劳的治疗方法。

3 癌因性疲劳与HPA轴失调关系的机制研究

过去十几年的研究阐述了癌因性疲劳的生物学基础，主要集中在炎症反应方面，这些研究基于神经免疫信号学说，认为促炎症细胞因子能够引起中枢神经系统产生疲劳的症状和其他行为的改变[8,29]。早在1993年，一项关于前列腺癌患者的研究[30]报道了在放射治疗期间，越疲劳的患者其血浆白介素-1β的水平越高。随后，Bower等[26]研究发现，在控制抑郁和其他混杂因素后，患者的疲劳程度与体内炎症标志物的水平呈正相关，包括白介素-1受体拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子-受体Ⅱ和新蝶呤等。Collado-Hidalgo等[31]在50例乳腺癌患者中重复这项研究，与之前的报道相一致，疲劳的患者显示出促炎症细胞因子活性的上升。

放化疗可以引起促炎症细胞因子的急剧上升，导致疲劳。然而，炎症反应的生理学基础尚不清楚。免疫调节系统的改变是炎症反应可能的机制之一。由于肾上腺皮质激素对免疫细胞的产生、成熟以及细胞因子的产生发挥着重要作用[32]，因此，后续研究主要集中在HPA轴方面。HPA轴可通过降低糖皮质激素水平和糖皮质激素受体的敏感性来控制促炎症细胞因子的产生[33]。

为了观察疲劳的癌症患者面对实验心理压力时的炎症反应，Bower等[34]招募10例具有持续疲劳的乳腺癌患者和15例非疲劳的对照者，进行Trier Social Stress Test(TSST)测试，包括在观众面前进行演讲以及心算测试等。结果表明，相对于非疲劳的对照组而言，疲劳患者在压力测试后血中白介素-1β和白介素-6的含量较高，但唾液皮质醇的含量较少，而且，迟钝的皮质醇反应与白介素-6的含量上升相关。该结果为证明疲劳的乳腺癌患者体内存在过度激活的炎症反应提供了依据，提示这可能与对压力反应迟钝的皮质醇有关。

Bower等[35]检测11例具有持续疲劳和10例非疲劳的乳腺癌患者的核转录因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)基因转录与表达的差别以及糖皮质激素基因的转录，这可以观察糖皮质激素受体的敏感性。结果显示，疲劳患者中NF-κB转录表达增加，糖皮质激素基因转录表达下降。表明NF-κB的上升能够上调促炎症基因及下调糖皮质激素受体的表达，从而降低糖皮质激素受体对皮质醇的敏感性，进而产生疲劳。因此，这也提示可以通过提高糖皮质激素受体的敏感性来治疗癌因性疲劳。

运动是经循证医学证明对癌因性疲劳有效的方法[36]，其机制可能与减少炎性细胞因子、增加白介素-10含量和改善糖皮质激素受体功能有关[37]。

4 皮质醇在癌因性疲劳治疗中的运用

糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，能调节糖、脂肪和蛋白质生物合成和代谢，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。一项由NCCN发起1000位肿瘤学专家参与的调查结果显示，23%～33%的专家经常在癌症患者终末期使用糖皮质激素减轻患者的相关症状[38]。

治疗疲劳的策略多种多样，药物常用地塞米松和甲基强的松龙琥珀酸钠。Paulsen等[39]在观察甲基强的松龙琥珀酸钠对晚期癌症患者疼痛治疗作用时发现，患者的疲劳程度得到显著改善，而疼痛程度缓解不明显。进而认为，糖皮质激素可能改善患者的癌因性疲劳。

Yennurajalingam等[40]进行一项用地塞米松治疗癌因性疲劳的随机对照实验，将132例疲劳的晚期癌症患者随机分为地塞米松组和安慰剂对照组，分别在第0、8、15天测量疲劳水平。研究发现，第8天和第15天，与安慰剂对照组相比，地塞米松组疲劳程度明显减轻。因此，认为低剂量地塞米松能够改善晚期癌症患者的癌因性疲劳。然而该研究中约23%左右的患者失访，这些数据可能导致不同的结果。在另一研究中，Begley等[41]发现地塞米松可有效改善恶性肿瘤患者的生活质量和癌因性疲劳症状，并提出假设，类固醇激素能够减轻癌因性疲劳机制是通过作用于促炎症因子而不是作用于患者的情绪。因此，未来的研究应该关注地塞米松对导致癌因性疲劳的相关炎症介质的影响。

尽管目前有许多证据支持皮质类固醇激素短期内使用能够改善癌因性疲劳，但由于受到高脱落率、低样本量的影响，仍然需要更多严谨的研究来验证，在使用时应考虑到其副作用，权衡利弊，谨慎使用。

5 研究展望

以上研究为癌症患者存在HPA轴功能失调提供了初步证据，主要包括皮质醇昼夜节律的失调和皮质醇对于压力的迟钝反应，以及炎症因子变化等。然而这些研究都是在癌症诊断和治疗后多年进行的，HPA轴改变的病因尚不清楚，尤其是HPA轴失调是否先于肿瘤的诊断或者一定程度上与肿瘤及肿瘤治疗相关不得而知。因此，了解肿瘤相关症状与HPA轴失调的关系对于开拓新的治疗方法具有现实意义。

关于癌因性疲劳与HPA轴失调的关系，目前研究主要集中在乳腺瘤、卵巢癌、前列腺癌等患者中，可能考虑此类癌症患者具有生存期较长、易于长期随访等特点。而目前我国常见恶性肿瘤中，罹患消化系统肿瘤人数占绝对首位，且随着医学水平的进步，人民健康意识的提高，早期发现、早期治疗得到较好落实，患者生存时间明显延长。有研究表明[42]，消化道肿瘤患者癌因性疲劳发生率高达86%，而目前尚未有关于消化系统肿瘤患者癌因性疲劳与HPA轴关系研究的报道，值得进一步探讨。

我们前期对消化道肿瘤癌因性疲劳患者进行证候研究发现[43]，其证候分布以虚证为主，虚证中以肾气虚为主。肾在中医被看作是“先天之本”，有藏精、主水、主命门之火、主骨、生髓、通脑等功能。中医学描述的“肾”不仅是现代医学中的肾脏，它不但与泌尿系统有关，而且与生殖、部分内分泌和中枢神经系统功能有关。有研究表明，中医的肾与HPA轴功能的关系尤为密切[44]，是否能够通过补肾气的方法来改善肾上腺皮质功能从而缓解癌因性疲劳尚需要进一步研究。

[1]Berger AM,Mooney K,Alvarez-Perez A,et al.Cancer-Related Fatigue,Version 2.2015[J].J Natl Compr Canc Netw,2015,13 (8)：1012-1039.

[2]Charalambous A,Kouta C.Cancer related fatigue and quality of life in patients with advanced prostate cancer undergoing chemotherapy[J].Biomed Res Int,2016,2016：3989286.

[3]Abrahams HJ,Smits L,Luqt M,et al.Severe fatigue after treat

mentofductalcarcinomainsitu：A comparisonwith age-matched breast cancer survivors and healthy controls[J]. Breast,2016,31：76-81.

[4]Bower JE,Ganz PA,Desmond KA,et al.Fatigue in long-term breast carcinoma survivors：a longitudinal investigation[J]. Cancer,2006,106(4)：751-758.

[5]Jones JM,Olson K,Catton P,et al.Cancer-related fatigue and associated disability in post-treatment cancer survivors[J].J Cancer Surviv,2016,10(1)：51-61.

[6]Bower JE,Ganz PA,Dickerson SS,et al.Diurnal cortisol rhythm and fatigue in breast cancer survivors[J].Psychoneuroendocrinology,2005,30(1)：92-100.

[7]Singh H,Arya S,Talapatra P,et al.Assessment of fatigue in rheumatoid arthritis(by Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score)and its relation to disease activity and anemia[J].J Clin Rheumatol,2014,20(2)：87-90.

[8]Bower JE.Cancer-related fatigue：links with inflammation in cancer patients and survivors[J].Brain Behav Immun,2007,21 (7)：863-871.

[9]李朝霞,米登海,温志震.癌因性疲乏与炎症因子水平及其基因多态性[J].现代肿瘤医学,2016,24(2)：318-321.

[10]Wu HS,Davis JE,Natavio T.Fatigue and disrupted sleep-wake patterns in patients with cancer：a shared mechanism[J].Clin J Oncol Nurs,2012,16(2)：E56-E68.

[11]Dantzer R,Heijnen CJ,Kavelaars A,et al.The neuroimmune basis of fatigue[J].Trends Neurosci,2014,37(1)：39-46.

[12]Al-Majid S,Waters H.The biological mechanisms of cancer-related skeletal muscle wasting：the role of progressive resistance exercise[J].Biol Res Nurs,2008,10(1)：7-20.

[13]Engen DJ,McAllister SJ,Whipple MO,et al.Effects of transdermal magnesium chloride on quality of life for patients with fibromyalgia：a feasibility study[J].J Integr Med,2015,13(5)：306-313.

[14]Bower JE.Cancer-related fatigue-mechanisms,risk factors, and treatments[J].Nat Rev Clin Oncol,2014,11(10)：597-609.

[15]Posener JA,Schildkraut JJ,Samson JA,et al.Diurnal variation of plasma cortisol and homovanillic acid in healthy subjects[J].Psychoneuroendocrinology,1996,21(1)：33-38.

[16]Matsuo N,Morita T,Matsuda Y,et al.Predictor of responses to corticosteroids for cancer-related fatigue in advanced cancer patients：a multicenter,prospective,observational study[J].J Pain Symptom Manage,2016,52(1)：64-72.

[17]Yiu YM,Ng SM,Tsui YL,et al.A clinical trial of acupuncture for treating chronic fatigue syndrome in Hong Kong[J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao,2007,5(6)：630-633.

[18]Demitrack MA,Dale JK,Straus SE,et al.Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome[J].J Clin EndocrinolMetab,1991,73(6)：1224-1234.

[19]Capuron L,Raison CL,Musselman DL,et al.Association of exaggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-alpha with development of depression during interferon-alphatherapy[J].AmJPsychiatry,2003,160(7)：1342-1345.

[20]Abercrombie HC,Giese-Davis J,Sephton S,et al.Flattened cortisol rhythms in metastatic breast cancer patients[J].Psychoneuroendocrinology,2004,29(8)：1082-1092.

[21]Weinrib AZ,Sephton SE,Degeest K,et al.Diurnal cortisol dysregulation,functional disability,and depression in women with ovarian cancer[J].Cancer,2010,116(18)：4410-4419.

[22]Schrepf A,Clevenger L,Christensen D,et al.Cortisol and inflammatory processes in ovarian cancer patients following primary treatment：relationships with depression,fatigue,and disability[J].Brain Behav Immun,2013,30(Suppl)：S126-S134.

[23]Ratnasingam J,Karim N,Paramasivam SS,et al.Hypothalamic pituitary dysfunction amongst nasopharyngeal cancer survivors[J].Pituitary,2015,18(4)：448-455.

[24]Hoyt MA,Marin-Chollom AM,Bower JE,et al.Approach and avoidance coping：diurnal cortisol rhythm in prostate cancersurvivors[J].Psychoneuroendocrinology,2014,49：182-186.

[25]Follin C,Wiebe T,Moell C,et al.Moderate dose cranial radiotherapy causes central adrenal insufficiency in long-term survivors of childhood leukaemia[J].Pituitary,2014,17(1)：7-12.

[26]Bower JE,Ganz PA,Aziz N,et al.Fatigue and proinflammatory cytokine activity in breast cancer survivors[J].Psychosom Med,2002,64(4)：604-611.

[27]Bower JE,Ganz PA,Aziz N.Altered cortisol response to psychologic stress in breast cancer survivors with persistent fatigue[J].Psychosom Med,2005,67(2)：277-280.

[28]Schmidt ME,Semik J,Habermann N,et al.Cancer-related fatigue shows a stable association with diurnal cortisol dysregulation in breast cancer patients[J].Brain Behav Immun,2016, 52：98-105.

[29]Dantzer R,O'Connor JC,Freund GG,et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain[J].Nat Rev Neurosci,2008,9(1)：46-56.

[30]Greenberg DB,Gray JL,Mannix CM,et al.Treatment-related fatigue and serum interleukin-1 levels in patients during external beam irradiation for prostate cancer[J].J Pain Symptom Manage,1993,8(4)：196-200.

[31]Collado-Hidalgo A,Bower JE,Ganz PA,et al.Inflammatory biomarkers for persistent fatigue in breast cancer survivors[J]. Clin Cancer Res,2006,12(9)：2759-2766.

[32]McEwen BS,Biron CA,Brunson KW,et al.The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease：neural,endocrine and immune interactions[J].Brain Res Brain Res Rev,1997,23(1-2)：79-133.

[33]Raison CL,Miller AH.When not enough is too much：the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders[J].Am J Psychiatry,2003,160(9)：1554-1565.

[34]Bower JE,Ganz PA,Aziz N,et al.Inflammatory responses to psychological stress in fatigued breast cancer survivors：relationship to glucocorticoids[J].Brain Behav Immun,2007,21 (3)：251-258.

[35]Bower JE,Ganz PA,Irwin MR,et al.Fatigue and gene expression in human leukocytes：increased NF-kappaB and decreased glucocorticoid signaling in breast cancer survivors with persistent fatigue[J].Brain Behav Immun,2011,25(1)：147-150.

[36]Jung M,Zepf N,Fuchs B.Exercise therapy for children with cancer related fatigue[J].Klin Padiatr,2016,228(3)：157-163.

[37]LaVoy EC,Fagundes CP,Dantzer R.Exercise,inflammation, and fatigue in cancer survivors[J].Exerc Immunol Rev,2016, 22：82-93.

[38]Hinkel JM.NCCN survey identifies cancer-related fatigue as an area of need for education[EB/OL].[2016-07-05].http：// www.nccn.org/about/news/ebulletin/2009-07-06/survey.asp.

[39]Paulsen O,Klepstad P,Rosland JH,et al.Efficacy of methylprednisolone on pain,fatigue,and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids：a randomised,placebo-controlled,double-blind trial[J].J Clin Oncol,2014,32(29)：3221-3228.

[40]Yennurajalingam S,Frisbee-Hume S,Palmer JL,et al.Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone：a double-blind,randomized,placebo-controlled trial in patients with advanced cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(25)：3076-3082.

[41]Begley S,Rose K,O'Connor M.The use of corticosteroids in reducing cancer-related fatigue：assessing the evidence for clinical practice[J].Int J Palliat Nurs,2016,22(1)：5-9.

[42]蒋超南,张美芬,张俊娥,等.胃癌术后病人化疗期间癌因性疲乏的调查分析[J].全科护理,2015,13(19)：1890-1892.

[43]王海明,方凡夫,黄枫,等.消化道肿瘤患者癌因性疲乏中医证候研究[J].中医药导报,2015,21(9)：12-15.

[44]于硕,张文洁,郝芳,等.参芪扶正注射液对癌因性疲乏中肾上腺皮质作用的研究[J].中国肿瘤临床,2013,40(11)：621-624,633.

Relationship between Cancer-related Fatigue and Hypothalamic-pituitary-adrenalAxis(review)

SU Ling-zi1,LI Bai2
1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;2.Department of Rehabilitation, Shanghai Changhai Hospital,Shanghai 200433,China

LI Bai.E-mail：libai9@126.com

Cancer-related fatigue survivors have been found to have lower morning serum cortisol levels,flattened diurnal cortisol cycles,and decreased cortisol responses to psychological stress.The mechanism may be related to the inflammation caused by disorder of hypothalamus-pituitary-adrenal axis,and there are also some evidences to support that cortisol can be used to reduce cancer-related fatigue. This study introduced the research progress of the relationship between cancer-related fatigue and hypothalamus-pituitary-adrenal axis.

cancer-related fatigue;hypothalamic-pituitary-adrenal axis;cortisol;review

R730.5

A

1006-9771(2017)04-0406-04

2016-10-08

2016-11-04)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.04.009

上海市中医药发展三年行动计划项目(No.ZY3-CCCX-3-7002)。

1.上海中医药大学研究生院，上海市201203；2.上海长海医院康复医学科，上海市200433。作者简介：苏羚子(1991-)，女，汉族，湖北黄冈市人，硕士研究生，主要研究方向：中西医结合防治肿瘤。通讯作者：李柏(1964-)，男，汉族，江苏高邮市人，教授，主任医师，博士研究生导师，主要研究方向：恶性肿瘤的中西医结合防治与康复。E-mail：libai9@126.com。