脊髓损伤导致认知障碍及其相关机制的研究进展

罗泽汝心，谭波涛，伍亚民

·综述·

脊髓损伤导致认知障碍及其相关机制的研究进展

罗泽汝心，谭波涛，伍亚民

脊髓损伤的研究主要集中在运动功能和感觉功能的缺失及自主神经相关的并发症等方面，而对脊髓损伤后造成的大脑认知障碍的研究较少。影响脊髓损伤后认知障碍的因素主要有情绪、创伤性脑损伤、饮酒史、药物滥用史和文化水平等，可能机制主要有创伤性脑损伤、大脑结构改变、脑内损伤和功能的改变以及不恰当的治疗等。

脊髓损伤；认知障碍；创伤性脑损伤；综述

[本文著录格式]罗泽汝心，谭波涛，伍亚民.脊髓损伤导致认知障碍及其相关机制的研究进展[J].中国康复理论与实践, 2017,23(4)：390-393.

CITED AS：Luo ZRX,Tan BT,Wu YM,et al.Advance in cognitive impairment and its related mechanisms for patients with spinal cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(4)：390-393.

脊髓损伤所造成的功能障碍极大地影响患者的生活质量，给社会和家庭带来巨大的经济负担，因而对于脊髓损伤的研究一直以来都是神经科学研究领域的关注点。有文献指出，脊髓损伤后的认知功能障碍相比其他功能障碍可能被低估[1]。伴随预防医学、临床医学和康复医学的相互融入，脊髓损伤患者的康复逐渐成为一个综合的过程。认知、记忆、情绪状态对脊髓损伤患者学习功能、适应能力、融入生活等十分重要，最终影响患者最佳康复效果的实现模式。因此，促进身体和心理适应残疾的过程，改善患者情绪、认知状态也越来越受到重视。

1 临床报道

作为人脑的高级生理活动，认知(cognition)功能对人记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面有着重要的影响，是中枢神经(central nervous system,CNS)获取知识和/或应用知识的过程。早在20世纪60年代，国外就有学者注意到脊髓损伤后有约40%～60%患者出现认知功能障碍[2-5]。这些研究通过设计一系列神经心理学测试，根据评分结果来评价患者的注意力、记忆力等认知水平。在这个问题早期的探究中，Davidoff等总结前人的研究结果并对一些神经心理学测试进行改进(如引进哈氏分类测试等新的测试项目)来增强诊断的客观性；他们发现，脊髓损伤12周患者各种神经心理学测试的阳性结果率为50%左右[1-2,5]。随着事件相关电位(event-related potential,ERP)、脑电图(electroencephalogram,EEG)等神经电生理技术的不断成熟，认知与脑的关系的研究也变得越来越清晰。Lazzaro等用听觉ERP N1、P2、P3记录37例脊髓损伤患者的波幅、潜伏期等数据并进行分析，发现脊髓损伤患者的P2潜伏期明显延长，四肢瘫脊髓损伤患者的响应延迟时间明显长于截瘫患者，但其他项目并没有显著性差异[6]。Di Russo等也观察到脊髓损伤后N100、P200等反应早期信息加工的成分有延迟[7]。Gordon等进一步发现损伤患者的皮层和皮层下网络信号出现分布式障碍并对患者的评价和执行功能产生不良影响[8]。以上研究都表明，脊髓损伤患者的大脑中央信息处理功能受损，各类ERP测量发现其感觉编码功能、联系能力以及大脑记忆信息更新能力都有所减弱。在对患者出现认知障碍的特点方面，文献报道比较一致。脊髓损伤患者出现的认知障碍主要集中在注意力分散、解决问题能力减弱、记忆力减弱等方面，具体表现为有些患者会记不清楚自己的名字、注意力涣散、无法集中等[1-3,5]。

2 影响因素

2.1 情绪

脊髓损伤是否直接造成患者认知功能障碍？还是由于损伤后的各种功能缺失以及疼痛等造成情绪、认知障碍？以及脊髓损伤后患者的情绪与认知障碍的关系如何？值得探究。

心理学研究发现，抑郁能影响患者专注力，甚至学习记忆能力[1,9-10]。Widerström-Noga用调查问卷的方式对430例脊髓损伤患者进行自我感知调查，发现患者的悲伤情绪对患者的感觉、运动等功能的恢复有影响[11]。Murray对63例脊髓损伤患者的认知信念问卷结果提示，患者的抑郁程度、习得性无助水平与患者的损伤程度关系不大，而与患者的受教育程度、年龄、就业情况有关[12]。为了确定这种因素的影响，早前Davidoff等对66例脊髓损伤急性期患者做了一系列与认知相关的神经心理学测试和抑郁量表评分，发现这两类评分结果没有统计学差异[1]。这些研究提示，脊髓损伤后的抑郁等情绪问题可能并不是影响神经心理学测试结果的主要原因。但是，有学者对30例无酒精和药物滥用史的脊髓损伤患者研究结果显示，抑郁与认知障碍关系密切[1]。但单纯相关性分析无法证明患者抑郁与认知功能受损的因果关系。

2.2 其他因素

脊髓损伤患者是否出现认知功能障碍和其他因素，如创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)、饮酒史、药物滥用史、文化水平等有关。但Davidoff等对30例脊髓损伤患者以TBI和非TBI分组行神经心理学测试，两组得分并无差异[1]。最近有研究比较单纯性TBI和脊髓损伤患者的各种神经心理学测试，结果发现只有涉及运动功能测试(如符号数字模式、书写测验等)脑损伤患者得分明显低于脊髓损伤组；而涉及单纯记忆学习、视听觉测试(如雷伊听觉测试)等，两组患者得分无统计学差异[13]。同时，Davidoff等都曾明确提出脊髓损伤伴发的TBI尤其是轻度TBI的比例可能被高估[1,13]。因此，脊髓损伤后伴发的TBI是否是引起患者的认知功能障碍还难以确定。另外也有研究证实，饮酒、药物滥用史、患者性别、年龄等因素均被视为影响脊髓损伤患者认知障碍评价的重要因素[1-5]。

3 可能机制

3.1 并发颅脑损伤

在急性脊髓损伤中有40%～50%患者伴发TBI[14-15]，因此，早期关于脊髓损伤后认知障碍的研究集中在TBI方面。然而，对于没有TBI而出现认知功能受损的脊髓损伤患者，还缺乏很好的解释。我们认为，一是创伤的冲击力损伤脊髓的同时很可能也影响颅脑神经，引起与认知有关的功能部位轻度受损，但是临床检查手段并不能确认颅脑结构是否遭到损害[1,16]，因而忽略了这部分患者。但一些基础研究提示，脊髓冲击性损伤有较轻的颅脑损伤证据。Wang等[17]对42只成年雄狗进行后肢高速冲击实验，发现损伤仅8 h后在损伤动物的海马和丘脑等处发生神经元变性和脱髓鞘改变。Zhang等[18]对成年白猪行脊柱高速冲击钝挫伤，他们发现损伤动物的记忆力等行为学方面有异常，动物损伤后脑电图也有不同程度改变，但是缺乏组织学证明。因此，是否因为脊髓损伤的同时伴发不可察觉的脑损伤导致认知功能障碍，或是脊髓损伤通过其他途径影响大脑认知功能还需要更多的证据。

3.2 大脑结构改变

随着技术的进步，神经影像学的发展使得人们可以直观观察脊髓损伤患者大脑的结构变化。皮质脊髓束的损伤不仅引起相应传入脑区(比如感觉运动皮层)的萎缩，而且临近区域的脑结构也存在退变和萎缩[19-20]。这种脑的结构改变直接和患者的运动、感觉功能改变相关[21]。通过使用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)，Nicotra等[22]发现脊髓损伤患者大脑情感控制区域的激活与正常对照人群存在着明显的差异：反应中枢敏化的前扣带回、中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)在脊髓损伤患者中有异常激活；而膝下扣带区域(subgenual cingulate)的低活性状态则提示脊髓损伤患者存在情感脆弱的可能。利用光遗传学影响技术，Hilton等[23]最近发现，皮质脊髓束的损伤会引起脑皮质区域的功能改变，这种改变是引起动物运动功能自发恢复的主要原因。国内有学者证实[24]，皮质激素束的缺失会导致脑和脊髓之间纤维投射，以及大脑局部纤维投射的变化。这些研究说明，脑的结构改变对行为学变化重要影响，同时也提示脊髓损伤后的脑结构变化可能是认知、情感障碍的结构基础。

3.3 脑损伤和功能的改变

也有报道指出脊髓损伤后产生的继发性损伤可能是引起认知功能障碍的主要原因。这些继发性病理变化包括上行神经元轴突发生变性和脱髓鞘，甚至神经元的凋亡消失；相关的重要神经营养因子在脊髓和脑内表达的改变；脑内功能区域的重塑，都对中枢神经系统，特别是与认知相关的海马、丘脑和皮质等部位造成各种类型的损伤[25-27]。

Wu等[28-29]研究大鼠脊髓钝挫伤介导脑内慢性炎症，指出脊髓损伤介导脑内细胞周期活化使得细胞周期蛋白表达增加，介导炎症相关的因子表达上调，造成脑内与认知相关的区域持续的慢性炎症。Guerrero等[30]用鼠脊髓损伤模型研究与巨噬细胞活化和调节的关键因子白细胞介素(interleukin,IL)-6对脑内炎症的影响，他们发现通过IL-6拮抗剂竞争性抑制IL-6的表达，能增加脑内抗炎型M2巨噬细胞，使得炎症减轻，并有助于功能恢复。此外炎症也可激活自身免疫系统，同时脊髓损伤后机体免疫系统异常也被认为与认知障碍有关[31]。近年来越来越多证据表明免疫系统与中枢神经系统的密切作用，对神经元的生长、再生和突触形成与可塑性可能有主导作用[32]。

最近有报道发现[33-34]，脊髓损伤后大脑有关认知障碍的区域内质网应激相关蛋白表达增高，提示内质网应激可能也参与脊髓损伤后海马、皮质的持续炎症和神经细胞死亡。

另外，脊髓损伤后产生的血管性痴呆这一问题也受到关注。脊髓损伤后患者的低血压也与认知功能损害有关。脊髓损伤后交感神经系统受损，导致血压调节功能紊乱，脊髓损伤患者，尤其是四肢瘫患者常表现为低血压和严重的直立性低血压[35]。Phillips等[36]对20例有慢性低血压的四肢瘫和截瘫脊髓损伤患者进行一系列神经心理学测试，发现低血压引起患者记忆力下降，而用ɑ受体激动剂盐酸多米君升高血压后，似乎可以逆转这一过程。

3.4 不恰当治疗

有人指出[1]，脊髓损伤后大量的中枢神经系统抑制性镇静催眠药、抗痉挛剂和激素对脑功能也有一定的损害，并引起患者认知障碍。而关于脊髓损伤后大量激素的应用对患者脑功能是否有益还存在争议[27]。这些研究为临床上全面了解患者情况，采取综合的治疗措施提供理论依据。

4 总结和展望

脊髓损伤后认知功能改变容易被忽略，由于临床研究受到众多因素的影响，目前国内也缺乏相关流行病学调查，人们对该方面的认识还十分粗浅。在发生机理上，我们认为脊髓损伤患者认知障碍与损伤瞬间的冲击性物理伤害以及伴发的TBI有关；另一方面也与损伤造成的CNS继发性反应，如脑内慢性炎症有关。但目前为止，对这个问题的研究还处于探索阶段，具体机制也并不清楚，许多研究也尚需进一步验证。

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Advance in Cognitive Impairment and Its Related Mechanisms for Patients with Spinal Cord Injury(review)

LUO Ze-ru-xin,TAN Bo-tao,WU Ya-min
Daping Hospital of Third Military Medical University,Chongqing 400042,China Correspondence to WU Ya-min.E-mail：yaminwu65@hotmail.com

Dysfunction after spinal cord injury mainly focused on the loss of motor function and sensory function and its complications instead of cognitive impairment.In this paper,the relevant reports of cognitive impairment in patients with spinal cord injury were collected. The influencing factors mainly contained emotion,traumatic brain injury,alcohol intake,drug abuse and educational level,etc.The possible mechanisms included traumatic brain injury,structure change of brain,brain damage and functional change,and inappropriate treatment,etc.

spinal cord injury;cognitive impairment;traumatic brain injury;review

R651.2

A

1006-9771(2017)04-0390-04

2016-08-11

2016-10-31)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.04.005

国家自然科学基金项目(No.30772299)。

第三军医大学大坪医院野战外科研究所三室(创伤与烧伤国家重点实验室)，重庆市400042。作者简介：罗泽汝心(1991-)，男，汉族，重庆市人，硕士研究生，主要研究方向：神经损伤康复相关研究。通讯作者：伍亚民，男，博士，博士生导师，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。E-mail：yaminwu65@hotmail.com。