经颅直流电刺激的研究进展☆

朱明预余凤琼张骏汪凯

·综述·

经颅直流电刺激的研究进展☆

朱明预*余凤琼△张骏*汪凯*

经颅直流电刺激 失语 精神分裂症

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）是一种通过阳性和阴性电极在头皮特定位点施加微弱电流（1～2 mA）调节大脑皮质兴奋性的非侵袭性技术。tDCS具有兴奋性刺激、抑制性刺激和伪刺激3种刺激模式，其刺激参数包括刺激位点、电流强度、刺激持续时间、真伪刺激等。由于无创性、有效性和操作方便的原因，tDCS广泛应用于各种神经精神疾病的研究。但是其作用机制尚不明确，本文将阐述tDCS的机制和在神经精神疾病中的研究进展。

1 经颅直流电刺激的功能机制

目前认为tDCS的功能机制如下。①皮层兴奋性：tDCS阳极对皮层产生兴奋作用而阴极产生抑制作用。tDCS阳极刺激健康受试者初级运动区，采用经颅磁刺激技术刺激该区域记录到的运动诱发电位显著大于对照组[1]。tDCS阳极刺激脑卒中患者健侧的初级运动区，3个月后经上肢运动研究量表和沃尔夫运动功能测试得分显示真刺激组的运动功能恢复优于伪刺激组。MRI显示初级运动区在刺激后显著激活[2]。有研究采用tDCS阴极刺激初级感觉皮层，可提高冷觉和热觉的感觉阈值[3]。脑缺血大鼠实验表明脑缺血损伤后神经元产生周期性的去极化，去极化传播到受损区域加重受损皮层的梗塞。经过tDCS阴极刺激后的大鼠脑梗塞面积小于对照组而且记录到的去极化电位明显少于对照组，表明阴极减弱降低神经元去极化[4]。以上证据提示tDCS电流影响神经元的静息膜电位，阳极电流促进神经元电位去极化而阴极引起膜电位超极化改变，增强大脑皮质的兴奋性或抑制其活动，从而调节大脑认知功能。这种电位变化可以通过测定运动皮层区支配的骨骼肌运动诱发电位证实[5]。②突触重塑：直流电刺激皮层神经元后调节N-甲基-D-天门冬氨酸受体的表达和γ-氨基丁酸的释放，产生长时程强或长时程抑制作用引起突触重塑[6]。突触效能增强后提高神经通路的信号传导效率，进而提高认知功能，降低则相反。③功能连接：语言功能的脑区在优势半球Broca区，tDCS阳极刺激负责语言功能的左侧额下回，提高了受试者的语言流畅任务正确率。同时fMRI显示左侧额下回与右侧背侧额下回、双侧背外侧前额叶、顶上小叶、顶下小叶和后颞叶的功能连接增强[7]。tDCS阴极抑制左侧背外侧前额叶同时阳极激活顶下小叶能够抑制走神，维持注意力集中。顶下小叶在注意转换过程中显著激活，并且顶下小叶和扣带回后部的连接抑制走神，而内侧前额叶皮质与扣带回后部的连接可导致走神[8]。这提示tDCS能够调节受刺激皮层和与之相联系的脑区的功能连接，增大功能连接的强度，增强神经环路的认知加工能力。目前假说倾向于tDCS能够调节大脑皮层兴奋性从而改善认知功能。

2 经颅直流电刺激的研究应用

2.1 失语卒中波及优势半球额下回后部可引起运动性失语。有研究对脑卒中后失语患者采用tDCS阳极刺激Broca区（2 mA、20 min）进行语言功能康复治疗，发现治疗组的音素、词语和语句语言功能的准确度和反应时分别明显优于对照组[9]，并且图片描述、动词及名词命名和阅读等口语能力得到改善[10-11]。一项研究中使用tDCS治疗一例左侧额下回卒中患者，阳极刺激左侧额下回后患者的图片命名能力比伪刺激更强。同时功能磁共振结果显示左侧额叶、双侧纹状体和枕叶显著激活[12]。MARANGOLO等[13]通过功能磁共振观察tDCS治疗失语后的脑功能连接变化，发现Broca区受到阳极电流刺激后与左侧半球的运动前区、前扣带回、楔前叶和小脑，右侧半球的运动前区、辅助运动区和小脑产生广泛的功能连接。左侧Broca区是运动性语言优势中枢，该受损可导致患者运动性失语。患者阅读、理解和书写不受影响，但是口语表达出现障碍。因此既往研究的靶点为左侧Broca区，施加阳极电流提高该区皮层兴奋性。以上结果提示阳极电流提高Broca区神经元兴奋性能增强其语言能力；或增强Broca区与运动相关脑区的功能连接能够促进语言功能的恢复。

2.2 慢性疼痛慢性疼痛病程长且性质多样，严重影响患者的生活质量。MENDONCA等[14-15]报告tDCS阳极（1.5～2 mA、20 min）刺激左侧初级运动区对纤维肌痛有效，同时缓解焦虑和抑郁症状。YOON等[16]报告tDCS阳极（2 mA、20 min）作用于脊髓损伤患者左侧初级运动皮质区，采用数字评定量表发现tDCS可显著改善神经痛症状。SYACHE等[17]指出tDCS阳极刺激多发性硬化患者的左侧背外侧前额叶可缓解疼痛症状。以上证据表明tDCS治疗慢性疼痛有效。疼痛环路首先是后岛叶盖部接受脊髓丘脑束的疼痛信号，其次是顶叶后部、前额叶和前脑岛将疼痛信号转换成意识知觉，最后是眶额叶、边缘叶受到疼痛感觉刺激后对情绪、信念和期望等产生负性影响[18]。左侧背外侧前额叶能够自上而下的控制初级运动区和初级感觉区，参与疼痛的感知和情绪认知加工[19]。以上研究针对左侧背外侧前额叶和左侧初级运动区两个靶点进行阳极电流兴奋性刺激，提高大脑对疼痛信号的加工能力，增强高级认知功能情绪和期望等的认知能力，从而缓解患者的疼痛。

2.3 精神分裂症幻听是精神分裂症最常见表现，其原因可能是参与听觉信息处理的Wernicke脑区存在功能异常[20]。BOSE等[21]对精神分裂患者采用tDCS阳极置于左侧背外侧前额叶（2 mA、20 min）的刺激模式。通过治疗前后的洞察力评估量表和幻听量表得分，发现患者洞察力明显增强，同时幻听症状减少。NAWANI等[22]对难治性幻听的精神分裂患者进行tDCS治疗，阴极置于左侧顶颞联合区，使用幻听量表评估幻听症状和事件相关电位评估听觉N100电位变化。经过治疗后幻听量表得分明显降低，同时听觉N100成分的波幅明显减小。BRUNELIN等[23]利用fMRI发现幻听患者左侧顶颞区皮质异常兴奋，采用tDCS电极阴性抑制该脑区活动（2 mA、20 min）,根据幻听量表判断患者获得31%的好转并且疗效能够维持3个月。精神分裂患者的Wernicke脑区功能异常兴奋可能是幻听的原因，因此将Wernicke脑区作为靶点进行抑制性电刺激。背外侧前额叶参与记忆、注意、执行控制等高级认知功能，tDCS阳极增强左侧背外侧前额叶的洞察力等认知功能，可能加强了背外侧前额叶对患者颞叶听觉中枢的认知控制能力。以上研究从行为学、神经电生理及功能影像学水平提示tDCS阴极作用于Wernicke区后抑制听觉皮层的异常兴奋活动，调节功能紊乱的听觉环路可以减轻幻听症状。

2.4 抑郁症抑郁症是主要表现为情绪低落、思维迟缓、意志力减退，并且存在认知障或躯体症状的情感障碍疾病。ANNE等[24]采用tDCS治疗难治性抑郁症患者，参照电休克疗法把阳极和阴极分别置于左侧额颞区和右侧额颞区（2.5 mA、30 min）。治疗前后使用蒙哥马利-艾森伯格抑郁评定量表评估发现难治性抑郁症症状得到49.6%的改善，通过计算机建模发现直流电提高了前扣带回和脑干等深部脑区功能的兴奋性。既往有研究采用2 mA直流电、20 min的tDCS刺激模式，对抑郁患者左侧背外侧前额叶进行兴奋性刺激后可以减轻患者的抑郁症状，提高注意功能和工作记忆[25]。BRUNONI等[26]报告tDCS刺激难治性抑郁症患者的背外侧前额叶，治疗前患者对消极情绪词汇的反应时显著长于积极情绪词汇，治疗后两者反应时无明显差异。有研究报道抑郁患者经过积极情绪的注意力训练后抑郁症状得到改善，采用功能磁共振发现注意力训练后额中回与背侧扣带回的功能连接增强[27]。研究的靶点是背外侧前额叶。背外侧前额叶在注意执行、情绪调节和工作记忆等认知功能调节中发挥重要作用，而杏仁核等边缘系统在情绪认知中作用显著，前者对后者具有控制调节作用。注意偏倚假说认为抑郁症患者的病因是选择性注意于负性情绪信息并且忽略正性情绪信息。因此，tDCS可能是通过阳极提高背外侧前额叶的兴奋性，改善其注意控制、工作记忆等认知功能；并且增强与情绪信息加工的扣带回等边缘系统功能连接，对边缘系统产生自上而下情绪调节。从而扭转患者对负性情绪的注意偏倚，改善其抑郁症状。

2.5 物质成瘾tDCS对酒精依赖和尼古丁依赖等物质成瘾行为有效。KLAUSS等[28]报告tDCS疗法可以显著降低患者对酒精的渴求心理，采用强迫饮酒量表进行6个月的随访发现治疗组对酒精渴求的复发率与伪刺激组相比下降了3倍，其整体生活质量感知能力也得到改善。FECTEAU等[29]研究发现tDCS对尼古丁成瘾患者同样有效。在治疗前后评估吸烟冲动问卷发现治疗后患者对吸烟行为的渴望降低，每日吸烟的数量减少，并且决策能力得到改善。背外侧前额叶负责自我控制的社会认知功能，因此选择该区为靶点。以上证据提示tDCS改善患者前额叶的决策等高级认知功能，使患者对自己的行为活动产生有效的自我控制。背外侧前额叶是大脑的高级功能区，参与由环境线索激发的渴望、动机、期望等高级行为的认知加工过程。阳极可能是增强背外侧前额叶的自我控制能力，抑制边缘系统的冲动性，从而降低患者的物质渴望程度。

3 经颅直流电刺激的局限性及展望

关于tDCS的副作用，目前的研究报道被试受到刺激的部位皮肤出现潮红、刺痛感和瘙痒感等[12，30]，未发现有诱发癫痫等难以接受的副反应。tDCS治疗的疾病多为临床治疗效果差或无效的疾病，患者的疾病状态可能是tDCS疗效差异的因素。研究中主要存在以下问题：①刺激靶点多样化（背外侧前额叶、颞叶和前额叶等）。例如对于精神分裂症的幻听症状，采用tDCS阳极刺激背外侧前额叶或阴极刺激Wernicke区都能产生一定疗效[21-22]。因此需要结合fMRI等影像学技术进一步明确tDCS的治疗的机制，从脑区结构和神经环路水平寻找精准的特异性刺激靶点，并在研究中尝试探索多个脑区联合刺激的模式。②电流强度不同（1.0～3 mA）。③刺激持续时间不同（10～30 min）。④刺激的次数不同（1～15次）。⑤受到刺激的头皮面积不同（海绵电极或银-氯化银电极）。既往研究中的刺激模式多为2 mA直流电持续刺激20 min。在安全范围内，增强电流强度、延长刺激持续时间和增加治疗次数能够增强治疗效果。报道的研究中刺激参数不尽一致，目前的研究样本量都偏小，治疗的有效率高低不一。在今后的研究中需要大样本量的研究，结合荟萃分析进行刺激参数的优化。⑥由缺乏精确的定位导航系统，在实际应用中感兴趣区定位模糊。现阶段研究过程中应严格根据国际10-20脑电系统的分区，在以后的研究中引入红外导航系统等技术精确定位刺激靶点将更为关键。未来的研究中还需要进一步了解其工作机制，探究更有效的刺激模式。

综上所述，tDCS是一种有效的非侵入性神经功能调节技术。根据疾病对脑功能的影响，tDCS调节皮层的兴奋性能改善患者的认知能力和临床症状。在今后研究中结合功能磁共振等脑成像技术明确刺激靶点，将有助于探究认知功能和神经网络，为临床治疗提供新的疗法。tDCS在神经网络的机制研究和认知功能恢复等方面有广阔的前景。

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R741.05 （

2017-02-22）

A

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.015

☆国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究重点专项（编号：2016YFC1300600）；国家自然科学基金-重大研究计划（编号：91432301）；国家自然科学基金（编号：31571149）；安徽省高等学校自然科学研究项目（编号：KJ2016A355）

* 安徽医科大学第一附属医院神经内科（合肥230022）

△安徽医科大学医学心理学系