阿尔茨海默病诊断和药物治疗新进展☆

许桦肖世富

·综述·

阿尔茨海默病诊断和药物治疗新进展☆

许桦*肖世富*

阿尔茨海默病 诊断 药物治疗

阿尔茨海默病 （Alzheimer's disease，AD）俗称老年痴呆，是一种常见的神经退行性疾病，以逐渐加重的认知功能损害和日常生活能力下降为主要特征。据阿尔茨海默病国际协会（Alzheimer’s Disease International，ADI）2015年发布的公告，目前全球痴呆总人数已达4680万，其中中国患者占600万[1]，在整个痴呆人群中，AD可占50%～70%[2]。由于阿尔茨海默病的病程长、疾病负担严重，目前普遍认为治疗阶段应提前，应从临床前期开始治疗。为满足早期治疗和干预的需要，AD诊断标准不断变迁。与此相应，抗AD药物的研究也处于不断发展中。本文主要就AD诊断标准的演变和抗AD药物研究，特别是国内的药物研究进展做一综述。

1 AD诊断标准及其演变

AD诊断标准可以大致分为两类：传统标准和相较而言的新标准。在传统标准中，AD仅被视作痴呆的一种亚型，而不是一个连续性的病理过程。AD诊断主要依赖病史、临床表现和神经心理测验，与其他痴呆类型的区分标准也比较粗略。这些传统标准包括：1984年美国国家神经病及语言障碍和卒中研究所—阿尔茨海默氏病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准、1993年《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）和 1994年《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）。2007年后AD的诊断发生巨大变化，基于AD神经心理学特征、影像学特征及外周标志物的研究进展，国际工作组 （International Working Group，IWG）提出新的诊断观念，认为AD是一个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）阶段在内的连续性变化过程，建议将生物标志物纳入诊断体系以提高诊断的准确性，纳入诊断系统的生物标志物主要包括脑脊液和影像学生物标志物等[3-4]。新诊断标准的特点是更清晰定义AD诊断临床表型，同时将生物标记物整合到诊断流程中，覆盖到疾病全程，因此可以实现 AD的早期诊断。AD诊断新标准包括：2007及2014年IWG标准、2011年美国国立衰老研究院和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging and Alzheimer’s Association,NIA-AA）标准、2013年《美国精神障碍诊断与统计手册第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5 th Edition，DSM-5）。这些标准的差异之处在于：①不同标准对于AD不同阶段的描述不同——NIAAA将整个病程分为AD临床前期 （preclinical AD）、AD所致轻度认知损害（mild cognitive impairment due to AD）期和AD所致痴呆期（dementia due to AD）等3期，IWG分为AD前驱期和AD期等2期[5]，DSM-5则将AD分为轻度神经认知损害和重度神经认知损害；②生物标记物在诊断过程中被赋予的地位不同——对于NIA-AA标准和DSM-5标准而言，只要临床证据充足就可以做出疾病诊断，无论是否进行生物标志物检测，而对IWG诊断标准而言，生物标志物阳性是AD诊断的必要条件。

除了以上标准，基于国内临床实践及科研的需要，2011年中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组和中国阿尔茨海默病协会制定了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》[6]。2015年该指南进行修订，新增“主观认知障碍”、“AD痴呆前阶段”这两个概念，并明确建议在有条件的情况下，应尽可能完善生物标志物的检测，提高诊断的准确性[7]。无论是新概念的补充，还是生物标志物的检测，从本质上而言体现的都是对实现早期诊断的需求。除此以外，由中国痴呆临床实践指南工作组开发，体现我国传统医学特点的《中国痴呆诊疗指南》于2012年出版。该指南最大的特点是提供中医证候分型标准以及中药治疗、针灸及按摩等非药物疗法信息，尝试从预防的角度提供早期干预的候选方案[8]。

2 抗AD药物治疗研究进展

AD病程长，当前批准用于治疗的药物包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂。但是，这些药物只能暂时改善部分认知和精神行为症状，无法从根本上改变疾病进程。因此，当前的新药研发主要针对AD发病的各个环节，寻找可以阻止疾病进程的药物。目前研发的药物主要包括以下3种作用机制。①抗淀粉样蛋白途径药物：包括抑制Aβ生成、抗Aβ聚集和增加Aβ清除作用的药物。过去数年，曾被寄予厚望的药物，如Semagacestat（γ-分泌酶抑制剂）、Solanezumab（Aβ单抗）等都没有达到预期疗效。研究发现这些药物虽然能降低患者脑内Aβ的含量，但却无法延缓认知功能的恶化[9-10]。这些结果提示AD的治疗可能需要对多个蛋白靶点联合用药，或将药物治疗时间提前。因此，Gantenerumab（Aβ单抗）、Solanezumab（Aβ单抗）将目标重新锁定为处于疾病更早阶段的人群，目前已回到Ⅲ期临床试验[11]。②Tau蛋白途径药物。Tau蛋白是神经细胞内微管相关蛋白，其过度磷酸化造成细胞骨架蛋白异常、轴浆运输障碍，最终导致神经元变性缠结。基于这一途径研发的药物称为Tau蛋白途径药物，其代表药为LMTX，该药的Ⅱ期临床试验结果显示，可以使轻度和重度的AD患者发病速度下降87%[12]。当前，这一途径的药物已经获得越来越多的关注。③抗神经炎及神经保护等药物，包括抗氧化剂、非甾体抗炎药、他汀类药物等。

除了国际上的这些药物研究，国内的研究者还尝试从中药提取物中寻找机会，或对可能具有预防作用的传统药物进行重新探索，希望寻找到能够真正延缓或逆转疾病进程的药物。当前国内研究药物主要包括种类分述如下。

2.1 传统药物的重新探索石杉碱甲是传统的胆碱酯酶抑制剂，上市至今已超20年。近年来，围绕该药物的研究更注重对其作用机制的深入探索，以寻找新的治疗方向。研究显示，石杉碱甲除了能够增强大脑中皮质和海马的乙酰胆碱水平，还能够减少Aβ在线粒体内的聚集，降低Aβ的毒性作用，阻断 Aβ的级联过程[13-15]，具有抗氧化、抗凋亡、调节淀粉样蛋白等作用。近年来有研究者推荐使用石杉碱甲合并阿司匹林预防及治疗认知障碍[16]。

2.2 植物成分提取物甘露寡糖二酸是一种从海藻中提取分离并经降解获得的海洋寡糖类化合物，可以通过抑制Aβ由α螺旋向β折叠的转化，促进寡聚化和纤丝化Aβ的解聚，从而抑制Aβ对神经细胞的毒性[17-18]。在动物模型研究中发现，该药可明显缩短记忆障碍模型动物Morris水迷宫的潜伏期，延长其在原平台所在象限的游泳时间，并能明显升高脑内胆碱乙酰化转移酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、三磷酸腺苷酶等酶的活性，通过其抗氧化作用而改善认知功能[19]。还有研究提示甘露寡糖二酸能够抑制神经细胞凋亡、阻止细胞内游离钙离子浓度及细胞脂质过氧化产物的升高，明显升高细胞线粒体膜电位，抑制半胱氨酸蛋白酶蛋白-3含量的升高及凋亡抑制基因Bcl-2蛋白表达的减少[20-21]。由于该药具备多靶点作用，可能有望成为一种较理想的AD治疗药物。目前该药正在进行Ⅲ期临床研究。

左黄皮酰胺是芸香科植物黄皮叶中提取出的有效成分经化学合成而得。研究已经发现其对AD的神经细胞凋亡、β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过磷酸化等病理性改变均具有抑制作用[22]。左黄皮酰胺对多种记忆障碍模型，包括APP转基因鼠、老年鼠（24～27月龄）、糖尿病小鼠、脑缺血—再灌注大鼠、Aβ及其它化学剂引起的记忆障碍老鼠等，具有明显改善学习记忆的功效[23]。可能与其可以适度增加细胞内钙离子浓度，增加脑皮层、海马和纹状体内的胆碱乙酰转移酶活性有关，由于胆碱乙酰转移酶是合成乙酰胆碱的关键酶，提示左黄皮酰胺可能有促进乙酰胆碱合成和释放的作用[24-25]。此外左黄皮酰胺具有神经营养作用，能刺激胆碱能神经元的增殖，并促进其存活和轴突形成[26]。还有研究发现左黄皮酰胺可能具有促进突触新生的作用[27]，左黄皮酰胺能够增加效能和结构突触可塑性，成为其具备促智作用的有力形态学和生理学证据。目前该药正准备进行Ⅱ期临床试验。

芬克罗酮是一种新的吡咯烷酮类化合物。吡咯烷酮类药物具有改善脑代谢的特点，芬克罗酮的作用要远远优于现有的吡咯烷酮类化合物。通过调节细胞内钙离子，改变脑内神经递质的释放，芬克罗酮可以影响大脑的高级功能。有研究发现芬克罗酮可以剂量依赖性地逆转应激对空间记忆提取的损伤作用，这与其阻断长时程抑制和恢复长时程增强密切相关[28]。目前该药处于Ⅱ期临床研究中。

2.3 新型胆碱酯酶抑制剂琥珀八氢氨吖啶是一种新型的双重胆碱酯酶抑制剂，能够可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，对乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用是对丁酰胆碱酯酶的10倍，并具有防止Aβ淀粉样蛋白发生与沉积的作用[29]。动物实验已经表明，琥珀八氢氨吖啶可抑制脑内乙酰胆碱酯酶，在跳台实验中可显著减少实验动物跳台错误的次数、延长错误潜伏期，改善AD相关症状，对电休克损伤小鼠、亚硝酸盐损伤小鼠和乙醇损伤小鼠的记忆均有改善作用[30]，对血管性痴呆也具有一定的治疗作用[27]。该药目前正在进行Ⅱ期临床试验。

3 小结

在世界各国脑科学计划的大背景之下，抗AD药物研发已成为当之无愧的热点，国内的研究者也力求从中成药提取物等途径中寻找新的方向和可能。虽然已有部分研究证实甘露寡糖二酸、左黄皮酰胺等药物具有抑制神经细胞凋亡、阻止细胞内游离钙离子浓度升高、抗Aβ蛋白等作用，然而其治疗效果如何仍需进一步验证。当前，生物标志物的研究和发展使AD早期精准诊断及病程监测成为可能，在此基础上，能够预防、延缓甚至逆转AD的药物有望为AD的治疗带来真正获益。虽然其过程可能仍较漫长，但是该领域的研究无疑具有广阔社会前景和巨大应用价值。

[1]PRINCE M,WIMO A,GUERCHET M,et al.World Alzheimer Report 2015.The Global Impact of Dementia.An Analysis of Prevalence,Incidence,Cost and Trends[M].London:Alzheimer's Disease International,2015:84.

[2]JIA JP,WANG F,WEI C,et al.The prevalence of dementia in urban and rural areas of China[J].Alzheimers Dement,2014,10 (1):1-9.

[3]BURTON EJ,BARBER R,MUKAETOVA-LADINSKA EB,et al.Medialtemporallobe atrophy on MRIdifferentiates Alzheimer's disease from dementia with Lewy bodies and vascular cognitive impairment:a prospective study with pathological verification of diagnosis[J].Brain,2009,132（1）:195

[4]王君霞,刘庆新,肖新兴.血尿酸对大鼠阿尔茨海默病生物标记物表达的影响 [J].中国神经精神疾病杂志,2014,40（8）:479-482.

[5]DUBOIS B,FELDMAN HH,JACOVA C,et al.Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease:the IWG-2 criteria[J].Lancet Neurol,2014,13（6）:614-629.

[6]贾建平.中国痴呆与认知障碍诊治指南[M].北京:人民卫生出版社,2011.

[7]贾建平.中国痴呆与认知障碍诊治指南[M].北京:人民卫生出版社,2015.

[8]田金洲.中国痴呆诊疗指南 [M].北京:人民卫生出版社, 2012.

[9]DOODY RS,RAMAN R,FARLOW M,et al.A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease[J].New Engl J Med,2013,369（4）:341-350.

[10]SALLOWAY S,SPERLING R,FOX CN,et al.Two Phase 3 Trials of Bapineuzumabin Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease[J].New Engl J Med,2014,370（4）:322-333.

[11]SCHELTENS P,NIKOLCHEVA T,LASSER R,et al.Biomarker data from scarlet road:A global phase 3 study of gantenerumab i n patients with prodromal Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement,2015,11(7):331.

[12]WISCHIK CM,STAFF RT,WISCHIK DJ,et al.Tau aggregation inhibitor therapy:an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis,2015,44(2): 705-720.

[13]WANG Y,TANG XC,ZHANG HY.Huperzine A alleviates synaptic deficits and modulates amyloidogenic and nonamyloidogenic pathways in APPswe/PS1 dE9 transgenic mice[J].J Neurosci Res,2012,90（2）:508-517.

[14]WANG CY,ZHENG W,WANG T,et al.Huperzine A Activates Wnt/β-Catenin Signaling and Enhances the Nonamyloidogenic Pathway in an Alzheimer Transgenic Mouse Model[J].Neuropsychopharmacology,2011,36（36）:1073-1089.

[15]YANG L,YE CY,HUANG XT,et al.Decreased accumulation of subcellular amyloid-β with improved mitochondrial function mediates the neuroprotective effect ofhuperzineA[J].J Alzheimers Dis, 2012,31（1）:131.

[16]马永兴,俞卓伟.衰老、痴呆与预防医学新进展[M].北京:科学技术文献出版社,2013.

[17]HU J,GENG MY,LI J,et al.Acidic oligosaccharide sugar chain,a marine-derived acidic oligosaccharide,inhibits the cytotoxicity and aggregation of amyloid beta protein[J].J PharmacolSci,2004,95（2）:248-255.

[18]杜晓光,耿美玉.糖类药物[J].生命科学,2011,23（7）:671-677.

[19]FAN Y,HU J,LI J,et al.Effect of acidic oligosaccharide sugar chain on scopolamine-induced memory impairment in rats and its related mechanisms[J].Neurosci Lett,2006,374（3）:222-226.

[20]孔令娜,耿美玉,牟亮,等.酸性寡糖对阿尔茨海默病模型小鼠脑内基因表达的影响 [J].药学学报,2005,40（12）: 1105-1109.

[21]耿美玉.抗老年痴呆候选海洋寡糖类药物971的作用及其机制[C].全国生化与分子药理学术会议,2007:8.

[22]楚世峰,张均田.一种新型的抗老年痴呆剂：左旋黄皮酰胺的化学、生物学活性和作用机制研究[J].神经药理学报,2014, 4（6）:33-43.

[23]LIU SL,ZHANG JT.Effects of naloxone on L-clausenamide induced long term potentiation in dentate gyrus of anaesthetized rats[J].ActaPharmacol Sin,1999,20（2）:112-116.

[24]TANG K,ZHANG JT.Mechanism of clausenamide induced calcium transient in primary culture of rat conical neurons[J].Life Sci, 2004,74（11）:1427-1434.

[25]DUAN WZ,ZHANG JT.Stimulation of central cholinergic neurons by clausenamide in vitro[J].ActaPharmacol Sin,1998,19（4）:332-336.

[26]DUAN W,ZHANG J.Effects of（-）,（+）clausenamide on anisodine-induced acetylcholine decrease and associated memory deficits in the mouse brain[J].Chinese Med J,1998,111（11）: 76-79.

[27]JIANG XY,ZHANG JT.Study on the noontropic mechanism of clausenamide on the formation of synapses in mouse brain[J].J Asian Natural Products Res,1998,1（1）:53-58.

[28]YU S,CAI J.Effects of aniracetam on extracellular levels of transmitter amino acids in the hippocampus of the conscious gerbils:an intracranial microdialysisstudy[J].Neurosci Lett,2003,339（3）:187-190.

[29]杨会.琥珀八氢氨吖啶对胆碱酯酶的抑制研究 [D].吉林大学,2007.

[30]滕国生.琥珀八氢吖啶与盐酸埃他卡林药代动力学研究[D].长春:吉林大学,2007.

R749.1 (

2017-01-19)

A

(责任编辑：肖雅妮)

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.014

☆上海市科委计划项目（编号：134119a2600）

* 上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海 200030）