阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例

关克磊 ， 丁艳霞， 王彦芳

阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例

关克磊 ， 丁艳霞， 王彦芳

阿德福韦酯 ； 低磷性骨软化症 ； 不良反应

阿德福韦酯是一种核苷酸类抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，对耐拉米夫定的 HBV具有良好活性，其作用温和，应用广泛。长期服用阿德福韦酯可以导致低磷性骨软化症，临床医师往往对此认识不足，造成误诊误治。本文报道1例阿德福韦酯致低磷性骨软化症，总结该不良反应的特点，为临床安全用药提供参考。

1 临床资料

患者男，67岁。以“进行性全身多发疼痛 1年余，加重2个月”为主诉入院。1年余前无明显诱因出现双膝关节疼痛，渐波及全身多处关节，疼痛呈进行性加重，伴痛觉过敏，活动受限，曾在多处医院就诊，诊断为：①腰椎管狭窄症；②双膝骨性关节炎；③腰4椎体滑脱。口服药物并行介入治疗，疗效不佳。2个月前上述症状加重，翻身及坐起困难，行走不能。为求进一步诊治来我院。既往患“慢性乙型肝炎”12 年，开始予“拉米夫定”治疗1年，9年前因耐药改为“阿德福韦酯 10 mg/ d”治疗，期间未定期复查，治疗效果不详，自行长期服用至今。既往无“高血压、糖尿病、心脑血管病”病史，无慢性肾脏病及可能影响肾功能的药物服用史。家族中无类似疾病。

体格检查：神志清，精神差，表情痛苦，轮椅推入病房，体型消瘦，全身肋骨压痛明显，双侧腰骶部及双足压痛明显，腹部及背部肌肉紧张，脊柱四肢无畸形，四肢肌力、肌张力、腱反射检查不配合。翻身及坐起困难，行走不能。

入 院 后 查 电 解 质 ：血 钾 3.76 mmol/L（ 参 考值 3.5 ～ 5.5 mmol/L）， 血 磷 0.51 mmol/L（ 参 考值 0.81 ～ 1.9 mmol/L）， 血 钙 2.25 mmol/L（ 参 考值 2 ～2.7 mmol/L）， 尿 常 规 示 尿 蛋 白 2+、 尿 糖3+、 尿 隐 血 阴 性， 血 尿 酸 151 μmol/L（ 参 考 值200～440 μmol/L）， 尿 素 氮 3.80 mmol/L（ 参 考 值 2.2～8.2 mmol/L）， 血 肌 酐 142 μmol/L（ 参 考 值20～115 μmol/L），血清碱性磷酸酶 206 U/L（参考值 40～130 U/L）；血 糖 6.0 mmol/L， 糖 化 血 红 蛋白 5.3%，甲状腺功能、皮质醇节律、结缔组织病、类风湿等相关检查均无异常。X线摄片示普遍性骨质疏松，多根肋骨骨折；骨扫描示全身多发骨形 成 活 跃， 全 身99mTc-MIBI 亲 肿 瘤 显 像 阴 性。 诊断为阿德福韦酯致低磷性骨软化症、获得性范可尼综合征。治疗上予停用阿德福韦酯，改用恩替卡韦，同时予补充骨化三醇胶囊、钙尔奇治疗，1周后疼痛稍减轻出院。院外继续随访，1个月后疼痛基本缓解，3个月后复查血磷恢复正常，尿常规示尿蛋白和尿糖消失，半年后可自行行走。低磷性骨软化症拟原因为阿德福韦脂所致。

2 讨论

该患者诊断思路如下：老年男性，以进行性全身关节疼痛为主要症状就诊，生化检查突出特点为持续血磷偏低。既往无明显磷摄入减少及排出增多的病史，不存在引起血磷细胞内外转移的诱因，考虑低磷的原因为经肾脏丢失。结合其尿糖、尿蛋白阳性，而血糖正常，血尿酸低，表现为肾小管功能损害，符合范可尼综合征。患者无基础肾脏病，长期服用阿德福韦酯，考虑为阿德福韦酯继发的范可尼综合征。长期的低磷血症因骨矿化障碍可产生严重骨软化症合并骨质疏松。该患者表现为随病程进展逐渐加重的骨骼疼痛、活动受限，生化检查血磷低、血碱性磷酸酶升高，影像学检查示全身骨质疏松，多发骨代谢活跃，支持低磷性骨软化症。停用阿德福脂后上述症状在短期内得到部分缓解，最终诊断为阿德福韦酯致低磷性骨软化症、获得性范可尼综合征。

阿德福韦酯是一种口服核苷酸类似物，最早试用于治疗 AIDS。由于严重的肾毒性，其临床试验被中止[1]。后来研究发现低剂量的阿德福韦酯有抗 HBV 活性作用，且对拉米夫定耐药的HBV感染有效，同时肾毒性和不良反应明显减少。因此开始用该药治疗慢性乙型肝炎的研究。但此后人们发现，使用小剂量阿德福韦酯 10 mg/d 治疗较长时间后也会导致近端肾小管损害[2-4]。阿德福韦酯的肾毒性发生机制尚未完全明了。目前认为肾毒性主要与肾小管阴离子转运蛋白-1对药物的聚集作用和药物对线粒体的毒性有关。阿德福韦酯轻型肾损害表现为轻度肌酐升高和无症状血磷降低，重型肾损害可表现为肾小管酸中毒、电解质紊乱、血低磷性骨软化症、获得性范可尼综合征、急性肾小管坏死型肾衰竭等[5]。近年来关于小剂量阿德福韦酯致低磷性骨软化症的报道日益增多，且患者常被误诊，而国产阿德福韦酯的说明书未提及骨软化这一不良反应，导致临床医师不能正确认识这一不良反应。现通过回顾相关文献，将阿德福韦酯相关性肾损害的特点总结如下，希望能够帮助广大临床医师，避免误诊与漏诊。

2.1 一般情况

阿德福韦酯致低磷血症多见于亚裔人群，更易发生于男性，考虑阿德福韦酯致低磷血症可能存在种族特异性[6]。患者年龄主要集中在 31～60岁，而严重病例、低磷血症及骨骼肌肉系统损害的患者平均年龄在 50 岁以上[7]。首次症状出现时间长短不一，主要集中在用药第 13～48 个月[8]。症状呈进行性加重，容易误诊，患者常多处就诊，确诊时往往疼痛明显，活动受限，行走困难[6]。

2.2 低磷血症

Izzedine 等[9]观察用阿德福韦酯 10 mg/d 治疗170 例慢性乙型肝炎患者 48 周，SCr升高的患者发生率为 1.2% ，血磷降低的发生率为 6.5%。翟淑越等[10]对 71 例阿德福韦酯致低磷性骨软化症进行回顾性分析，发现 97.18% 患者血磷值低于正常水平。低磷血症多于用药较长时间后出现，平均用药时间 4.49 年[7]。血磷在停药后 2 个月左右（24d～16 周）可恢复至正常范围[11]。严重低磷血症应予补磷治疗，可口服或静脉滴注补磷，合并骨病者可同时服用活性维生素D等。血磷水平存在剂量依赖性、时间依赖性。血磷水平的监测，对于阿德福韦酯所致骨软化症的预防和诊断有一定的指导意义。

2.3 蛋白尿

阿德福韦酯肾脏损害引起的蛋白尿并不少见，但往往为轻度蛋白尿，且多为可逆性。刘秀坤等[8]对46例阿德福韦酯致低血磷性骨软化症进行分析，32 例患者尿蛋白阳性，波动在 1+～2+。尿蛋白转阴的时间长短可能与药物的使用年限有关。张楠等[12]报道 5 例患者在停药 1～2 个月尿蛋白消失。本例患者尿蛋白 2+、尿葡萄糖 3+，停用药物后 3个月复查尿蛋白转阴，可能与服用阿德福韦酯时间较长有关。

2.4 骨痛

长期低磷血症因骨矿化障碍可产生严重骨软化症。研究发现，阿德福韦酯致骨骼肌肉损害可于用药1年以上出现，骨软化症可于用药4年以上出现，平均用药时间 6.16 年[7]。刘秀坤等[8]对46例阿德福韦酯致低磷性骨软化症进行分析，发现约 95. 7% 的患者均出现了不同程度的骨痛，疼痛呈进行性加重。至就诊时 89% 患者出现了 3 个及3个以上疼痛部位，最常见的疼痛部位为肋骨、腰部、骶髂关节、双膝关节、踝关节、足后跟、足趾关节。影像学检查往往有骨密度降低或骨质疏松，部分患者合并出现假性骨折或骨折，骨扫描可见全身多发骨代谢活跃[13]。骨痛常为首发就诊症状，多被误诊为骨质疏松、强直性脊柱炎、肋软骨炎、跟腱炎、筋膜炎、肋间神经痛等疾病。骨痛具有随时间进行性加重的特点，缓解也较快，仅需 0.5～4 个月（中位时间 2 个月）即消失[8]。

2.5 病理特点

阿德福韦酯导致的肾脏损害病理改变主要累及近端肾小管，肾小球病变轻。典型的肾小管改变光镜下表现近端肾小管上皮细胞扁平，刷状缘脱落，肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质见水肿，散在淋巴和中性粒细胞浸润。超微结构改变主要在近端肾小管，最突出的改变是线粒体，线粒体大小、形态、结构出现异常，有的线粒体巨大、变形、嵴消失等[14]。阿德福韦酯导致的肾损伤在合并肾脏基础疾病时更容易发生。因此原有基础肾脏疾病时应谨慎使用阿德福韦酯。

口服抗HBV药大致可分为拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等核苷类似物及阿德福韦酯、替诺福韦酯等核苷酸类似物。肾小管病主要与核苷酸类似物阿德福韦酯和替诺福韦酯相关，但替诺福韦酯肾毒性明显低于阿德福韦酯。替诺福韦酯也可以引起低磷性骨软化症。Mateo 等[15]回顾性分析了 53例应用替诺福韦酯后导致近端肾小管损害和骨软化的患者，发现 26例出现了单独的肾小管损害，2例出现了单独的骨软化，25例肾小管损害和骨软化同时出现。目前尚未检索到关于恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定发生低磷性骨软化症的相关报道。

小剂量阿德福韦酯长期应用也可致低磷性骨软化症，表现为全身多发骨痛、低血磷、肾性蛋白尿，普遍性骨质疏松，骨代谢活跃，但停药后预后较好。临床上应对长期使用阿德福韦酯患者的生化指标、骨代谢指标进行监测，及早识别。

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Hypophosphatemic osteomalacia induced by adefovir dipivoxil: one case report

GUAN Kelei, DING Yanxia, WANG Yanfang.
（Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China）

R978

：D

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0330-03

10.16718/j.1009-7708.2017.03.019

2016-08-22

2016-10-25

郑州大学第一附属医院药剂科，郑州 450052。

关克磊（1987—），男，硕士，药师，主要从事临床药学研究。

丁艳霞，E-mail：dingxia.163.cool@163.com。