寨卡病毒病的流行及防控现状

汪邦芳， 郑江花， 兰 俊， 卢洪洲，

寨卡病毒病的流行及防控现状

汪邦芳1， 郑江花*， 兰 俊2， 卢洪洲1，**

寨卡病毒 ； 流行现状 ； 诊断治疗 ； 防控措施

1947年寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）首次分离自乌干达寨卡森林中的恒河猴，1948 年初，人们从当地非洲伊蚊体内分离出 ZIKV，血清学研究证实， 人 类 也 会 被 感 染。1952 年 Dick 等[1]报道ZIKV 通过小鼠脑内传代可产生小鼠适应株，仅7日龄以下的幼鼠能被感染，且感染重复性不好，但 2 周龄小鼠即使采用大剂量病毒也不能被感染 。

2015年以来 ZIKV 在太平洋地区和美洲地区大 规 模 流 行[2-3]。 巴西 等美 洲中 部 和 南 部地 区ZIKV 感染暴发流行最为严重，疫情至今不断蔓延和扩展。世界卫生组织（WHO）于 2016 年 2 月 1日宣布可能由 ZIKV 导致的新生儿小头畸形和其他神经系统病变构成“国际关注的突发公共卫生事件”[4]。美国疾病预防控制中心于 2016 年 2 月8 日宣布把针对 ZIKV 的警戒水平提升至最高级别，这是继 2009 年甲型 H1N1 流感和 2015 年埃博拉疫情后，美国再次发布最高级别的疫情警报[5]。自从 2016 年 8 月以来西太平洋地区不断有新的国家报道 ZIKV 感染病例，包括菲律宾、马来西亚、新加坡。至 2016 年 9 月 1 日，世界卫生组织共召开 4 次关于 ZIKV 与新生儿小头畸形相关的紧急会议。2016 年 8 月 26 日和 8 月 30 日，WHO 分别发布了 ZIKV 相关格林 - 巴利综合征诊疗临时指南[6]和 ZIKV 母婴传播的筛查、评估及治疗的临时指南[7]。紧接着 9 月 6 日又颁布了防治性传播 ZIKV指南，指南中强调必须采取使用避孕套的方法来避免 ZIKV 的性传播，建议在流行区域免费发放避孕套[8]。2016 年 2 月 9 日我国报道第 1 例输入性ZIKV 感染的病例，此后，北京、广东、浙江等陆续发现输入性病例，因此做好 ZIKV 病的防治工作是一项迫在眉睫的公共卫生事件，本文就 ZIKV 病的流行现状、诊断治疗、预防与控制措施作一个综述。

1 ZIKV 的特点

ZIKV 是一种经伊蚊传播的单链 RNA 虫媒病毒，属于黄病毒科黄病毒属，与乙型脑炎病毒、登革热病毒、西尼罗病毒近亲，具有黄病毒的特征[9]。 ZIKV 颗粒组成 包 括 包膜、 核衣壳（呈二十面体）、无节段单正链 RNA 基因组，长度为10 794 bp[1]。

室温下，ZIKV 在干燥的血液和分泌物中可稳定存在达数日，4 ℃时其感染性保持数周， -70 ℃或冷冻干燥状态下可长期保存。黄病毒属的病毒一般不耐酸、不耐热。热敏感试验显示，58 ℃30 min 或 60 ℃ 15 min 可灭活 ZIKV[9]。常规消毒剂及消毒方法如 70% 乙醇、1% 次氯酸钠、脂溶剂、过氧乙酸及紫外线照射均可灭活 ZIKV。ZIKV 对乙醚、酸、甲醛、高锰酸钾、离子型或非离子型去污剂等敏感[10-11]。

2 ZIKV 病的流行情况

据记载，人类最早感染病例见于 1952 年乌干达和坦桑尼亚[11-12]。1964 年一名在乌干达研究ZIKV 的研究者感染 ZIKV 并在他的报道中称症状轻 微[13]。 在 20 世 纪 的 上 半 叶 ZIKV 从 乌 干 达 传入到西非和亚洲[14]。2005 年以前在非洲和东南亚区域仅有散发的 ZIKV 人感染病例[15]。2007 年在西太平洋密克罗尼西亚联邦雅浦岛首次暴发人感染 ZIKV 疫情[14]。2008 年有位美国科学家在塞内加尔野外工作时染上 ZIKV，回家后传染给了他的妻子，这是首次报道通过性接触传播的病例[16]。2012 至 2014 年，太平洋岛又有 4 个岛屿（法属玻利维亚岛、复活节岛、库克岛、新喀里多尼亚岛）发生了 ZIKV 的暴发流行[17]。法属玻利维亚成千上万的疑似病例研究结果显示 ZIKV 与先天畸形及严重的神经和免疫系统疾病有关[18]，其中有2 位母亲和他们的孩子在孩子出生后 4 d 内被检测出被 ZIKV 感染，新生儿的感染显示了 ZIKV 通过胎盘 及分 娩 传播[19]；同时 期 在 1 505 名 无症 状 的献血者中 ZIKV 的 PCR 检测为阳性，这一发现提示 ZIKV 可以通过血液传播[20]。2015 年 3 月巴西向 WHO 报告了近 7 000 例 ZIKV 病症状轻微无死亡病例，自此，ZIKV 病愈演愈烈，截止 2016 年 9月 22 日，全球有 71 个国家和地区报道出现 ZIKV感染病例。2015 年以来有 56 个国家是首次出现ZIKV 的暴发，在 2016 年共有 5 个国家出现 ZIKV的本地传播，自 2016 年 2 月以来有 12 个国家报道通过人传人感染病例 ；有 21个国家和地区报道可能由 ZIKV 感染导致的新生儿小头畸形及其他中枢神经系统疾病，其中 4 个国家虽然不是 ZIKV流行国家，但是孕妇曾经去过流行区域 ；有 19个国家报道格林-巴利综合征确诊病例增加，并且在实验室确诊 ZIKV 感染的患者中格林-巴利综合征的确诊病例也在增加，共计报道有 2 047 例可能与 ZIKV 有关的小头畸形和中枢神经系统疾病患者[21]。2013－2016 年全球 ZIKV 的分布见图1[22]。

图1 2013—2016 年全球 ZIKV 的分布

3 ZIKV 病的流行病学特征

3.1 传染源

ZIKV 病的传染源主要为患者、隐性感染者和感染 ZIKV 的非人灵长类动物。目前已经在患者血液、尿液、羊膜液、精液、唾液以及脑部和脊髓等体液中发现 ZIKV。

3.2 传播媒介

ZIKV 的主要传播媒介为埃及伊蚊和白纹伊蚊，白纹伊蚊、非洲伊蚊、黄头伊蚊等多种伊蚊属蚊虫也可能传播该病毒[22]。ZIKV 的流行区域与伊蚊分布有关，其在伊蚊体内的增殖期约为 10 d，称为外潜伏期。给伊蚊喂食含 ZIKV 的血液 5 d 后，62% 伊 蚊 唾液腺中可分 离 到 病毒，10 d 后 所 有 伊蚊体内均可分离到病毒，提示伊蚊可通过叮咬将ZIKV 传播给人[23]。在伊蚊体内，ZIKV 基因组曾发生自然重组，包膜蛋白 N154 糖基化位点丢失，这可能是其适应伊蚊宿主的反应[24]。据监测，我国与传播 ZIKV 有关的伊蚊种类主要为埃及伊蚊和白纹伊蚊，其中埃及伊蚊主要分布于海南省沿海市县及火山岩地区、广东省雷州半岛、云南省的西双版纳州、德宏州、临沧市，以及台湾嘉义县以南及澎湖县部分地区；白纹伊蚊则广泛分布于北至沈阳、大连，经天水、陇南，至西藏墨脱一线及其东南侧大部分地区。

3.3 传播途径

3.3.1 蚊媒传播 蚊媒传播为 ZIKV 的主要传播途径。蚊虫叮咬易感者而传染 ZIKV，其后再通过叮咬的方式将病毒传染给其他人。伊蚊主要在人类居住的水源或水容器中繁殖，大部分伊蚊一生在其变成成虫后的房屋或周围生活，飞行距离约 400米。伊蚊主要白天在户外叮咬人，而在室内整天均可叮咬人，可致家庭聚集性感染。蚊卵可在干旱条件下生存数月，有水时密度很快上升[25]。

3.3.2 母婴传播 有研究证明 ZIKV 可通过胎盘由母亲传染给胎儿。孕妇可能在分娩过程中将 ZIKV传播给新生儿。在乳汁中曾检测到 ZIKV 核酸，但尚无 ZIKV 通过哺乳感染新生儿的报道。

3.3.3 性传播 从 ZIKV 流行疫区归来的无症状的男性和有症状的女性体内的病毒携带可持续8周至 6 个月，并且可以通过性接触传播[8]。

3.3.4 血 液 传播 ZIKV 可能通过 输 血 传播， 目前巴西已有4例可能经输血传播的病例报告。美国血库协会和食品药品监督管理局建议延迟那些从疫区回来人员的献血行为，直至其准确的核酸检测结果出来或者有新的药物研发出来才可以执行[26]。

3.4 人群易感性

包括孕妇在内的各类人群对 ZIKV 普遍易感，隐性感染者约占 80%，约 20% 感染者出现临床症状。曾感染过 ZIKV 的人可能对再次感染具有免疫力。

3.5 潜伏期和传染期

目前该病的潜伏期尚不清楚，有限资料提示可能为 3～12 d。患者的确切传染期亦不清楚，有研究表明患者发病早期可产生病毒血症，具备传染性。病毒血症期多为 5～7 d，一般从发病前2～3 d 到发病后 3～5 d，部分病例可持续至发病后 11 d。患者尿液可检出病毒，检出持续时间长于血液标本。患者唾液也可检出病毒，病毒载量可高于同期血液标本。在患者精液中病毒持续被检出的时间长，个别病例发病后 62 d 仍可检出病毒核酸。无症状感染者的传染性及期限尚不明确。

4 ZIKV 病的诊断与治疗

ZIKV 病的诊断需要根据患者的流行病学史包括旅行和活动地点，临床表现和实验室检查结果来综合判断。ZIKV 感染引起的临床症状轻微，多为流感样表现，且能自愈，通过临床表现进行诊断比较困难，必须要对疑似病例进行流行病学调查和实验室检测才能确诊。

4.1 ZIKV 病的实验室诊断

ZIKV 病的实验室检测主要包括病毒核酸检测、血清学检测和 ZIKV 的分离和培养鉴定。

4.1.1 ZIKV 的 核酸分子检测 目前公共数据库中 ZIKV 全基因组序列较少，根据 NS5 基因序列ZIKV 分为 3 个谱系 ：东非系、西非系和亚洲系。各系之间 NS5 基因核酸序列同源性达到 89%，氨基 酸 序 列 相 似 性 为 97%[27]，2015 至 2016 年 美 洲流行毒株更接近亚洲谱系序列[28]。近年来，多个研究小组已建立 ZIKV 特异性核酸快速检测方法，这些方法的目标片段为病毒 E基因或 NS5基因，采 用 一 步 法 RT-PCR 或 实 时 荧 光 RT-PCR[27]。 为快速鉴别诊断，有研究组采用黄病毒NS5基因通用 RT-PCR 结合扩增产物直接测序的方法确认病原[29]。随着 ZIKV 在全球更多地区的传播流行，E基因可能出现更多适应性突变，导致原引物特异性下降，出现检测假阴性，因此可选取包括E基因和 NS5基因在内的2种及2种以上不同靶基因的检测方法，覆盖 ZIKV 各谱系，从而提高检测准确率。自从 2015 年 ZIKV 病流行以来，已经有超过 55 种 ZIKV 诊断性测试方案被研制出来，有些已经得到了监管机构的批准。WHO预计未来几个月将会有更多的测试方案被提交监管机构[30]。

4.1.2 ZIKV 的血清学检测 ZIKV 的血清学检测主要为 ZIKV IgM、IgG 特异性抗体与中和抗体的血清学检测方法。已建立的血清学检测方法包括酶联免疫捕获法检测 IgG 抗体、酶联免疫单克隆

抗体捕获法检测 IgG 抗体、90% 空斑减少中和试验（PRNT90）、补体结合试验、血凝抑制试验、免疫荧光试验等。与传统的 IgG 检测方法相比，酶联免疫单克隆抗体捕获方法灵敏、特异、操作简单、生物安全性高，具有优越性。补体结合试验和血凝抑制试验等其他血清学诊断方法皆存在 ZIKV 与其他黄病毒的交叉反应。因此，在缺乏病毒核酸检测结果的情况下，基于上述方法的单次抗体检测结果均不能作为确诊依据，必须用同一病例的双份血清来确定。

4.1.3 ZIKV 的分离和培养 病毒的分离和培养是国际上公认的病毒鉴定金标准。1947 年 4 月 Dick等[1]从 恒 河 猴 血 清 中 成 功 分 离 了 第 1 株 ZIKV。Perkasa 等[31]利 用 Vero 细 胞 系 来 分 离 和 培 养ZIKV。病毒分离虽耗时费力，无法快速诊断，但却是鉴定病原体的金标准，分离获得的毒株对后续病毒生物学特性研究、疫苗和药物研发都必不可少，因此具有不可替代的价值和意义。

4.2 ZIKV 不同人群的实验室诊断

4.2.1 疑似病例的实验室检测 对于 2 周内到过ZIKV 流行地区且出现发热、皮疹、肌肉痛和关节痛的患者，一般可采集血清进行病毒核酸分子检测，在发病 7 d 内可检测到患者血液标本中的病毒核酸，当病毒核酸检测为阴性而抗体为阳性时需与黄病毒家族的其他成员（如登革病毒、西尼罗病毒、基孔肯雅病毒等）进行鉴别[32]，可通过检测恢复期血清抗体来确认新近感染。

4.2.2 孕妇的实验室检测 对于无临床表现但去过 ZIKV 流行地区的孕妇，建议进行血清学检测。对于长期居住在 ZIKV 流行地区的孕妇，由于接触黄病毒科病毒的概率较高，在进行 ZIKV 检测时IgM 抗体假阳性的概率相对较高，但是考虑到整个孕期始终有 ZIKV 感染的风险，还是建议定期重复检测 IgM 抗体。如果产前超声检查发现胎儿小头畸形或颅内钙化迹象，可通过检测羊水中的病毒核酸来帮助判断宫内感染的发生[33]。

4.2.3 新生儿的实验室检测 新生儿出生 2 d 内采集血液（或脐带血）、脑脊液和胎盘组织标本，用RT-PCR 方法检测病毒核酸，血液和脑脊液还可用于检测 ZIKV 的 IgM 抗体，并进一步通过 PRNT90来确认病原。脐带和胎盘组织可采用免疫组化检测组织细胞中的 ZIKV 抗原。在上述任一类型标本中检测到病毒核酸或抗原均可确认为病毒感染。血清 ZIKV 特异性 IgM 抗体或中和抗体的效价高于登革热等其他黄病毒相应中和抗体4倍，也可确认为 ZIKV 感染 ；但如果中和抗体效价差异未超过 4 倍，则被认为“不确定”结果[34]。

4.2.4 胎 儿 或 婴儿 尸检 组 织 的 取 材 和实 验室 检测 胎儿组织或婴儿尸检组织的实验室检测，应送检可采集到的任何组织，优先采集心、肺、肝、肾、骨骼肌、骨髓等组织，用于病理学检查，送检时应同时送检甲醛固定组织和冷冻组织。还可以通过免疫组化或 RT-PCR 检测组织中的病毒抗原或核酸来确定 ZIKV 感染[35]。

4.3 ZIKV 病的治疗

人感染 ZIKV 多数能自愈，感染引起的临床症状轻微，多为流感样表现，如皮疹、发热、关节痛或结膜炎，极少引起死亡。症状一般持续 2～7 d自行好转，无需住院治疗，但是其可能导致的并发症：格林-巴利综合征及新生儿小头畸形却是非常严重的后果[36]。ZIKV 病无特效药物，在未排除登革热之前不宜使用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。

5 ZIKV 病预防和控制

5.1 一般人群的预防和控制

5.1.1 开展健康教育，做好防护 避免蚊虫叮咬，教育群众养成良好的个人卫生习惯，避免在蚊子出没频繁时段在户外等阴暗处逗留。到 ZIKV 病流行区，应穿着长袖上衣及长裤，并在外露皮肤及衣服上涂驱蚊药物。

5.1.2 深入开展爱国卫生运动 灭蚊、防蚊，消灭伊蚊的孳生地，消灭蚊蚴；在住宅、办公室、医院等公共场所，可采用药物杀灭成年蚊子。另外据最新研究报道可使用生物技术将沃尔巴克体接种于雄性伊蚊，当雌雄伊蚊交配后产出的蚊卵便不能孵化，这将大大降低了伊蚊的繁殖[37]。

5.1.3 加 强 健 康 宣 传 和 舆 论 引 导， 阻 断 人 为 传染 一旦出现发热、皮疹、关节痛、结膜充血等症状应及时就诊，如2周内有疫区旅游史应及时汇报 ；医务人员应向上级部门报告疑似 ZIKV 感染患者，以便进一步确诊，同时要快速隔离，避免向周围健康人群传播，患者在发病的第1周内应隔离并防蚊叮咬。

5.1.4 孕妇与计划怀孕女性防护措施[7]计划怀孕的女性以及处于孕期任何阶段的孕妇，建议推迟前往 ZIKV 流行区域 ；如必须去，在出发前应该咨询医疗人员，并在旅行期间严格遵循防护措施以避免蚊虫叮咬，使用孕妇专用的灭蚊剂。计划怀孕的女性从疫区回来后至少推迟怀孕6个月，在确定体内 ZIKV 已经去除的情况下再怀孕。ZIKV可通过性传播，孕妇应在性行为中注意采取非常严格的保护措施（如使用避孕套），或是整个孕期避免性生活。

5.2 寨卡病毒病的医院感染预防和控制[38]

5.2.1 控制传染源和传播媒介 对于定点收治医院做好医院感染的预防非常重要。医院内的传染源主要采取以下措施进行管理：疑似或确诊的患者应单独或与同类患者安置一室，严禁与其他患者安置一室。收治此类疾病患者的病房应远离其他患者病房。蚊媒传播为 ZIKV 的主要传播途径，因此医院内要采取环境控制措施，以减少传播媒介的密度；特别需要强调的是病区纱门窗等防蚊设备完好且能使用，睡觉时要使用蚊帐。

5.2.2 保护易感人群 严禁将 ZIKV 病患者收治于妇产科病区，如有感染 ZIKV 的孕产妇，应采取隔离措施 ；收治 ZIKV 病患者的科室如有孕期医务人员，建议暂时调离该科室。

5.2.3 医务人员的防护措施 医务人员按照标准预防做好防护措施：将患者的血液、体液、分泌物、排泄物均视为具有传染性，在接触这些物质以及患者黏膜和非完整皮肤时必须采取相应措施，如戴手套、正确的手卫生等。既要防止血源性感染，也要防止非血源性感染传播，必要时戴眼罩、口罩或面罩，穿不透水的防护衣、使用安全型注射器具等；既要防止患者将疾病传播给医务人员，又要防止医务人员将疾病传播给患者，强调双向防护。

5.2.4 生物安全 采集患者全血或脑脊液送检，送往实验室过程中需放置于带螺旋盖的密闭容器中，防止泄露。标本采集人员及运送人员应按照要求做好职业防护[39]。

ZIKV 按照第三类病原微生物进行管理。凡涉及 ZIKV 的分离、培养、未经培养的感染材料等的操作应在生物安全二级（BSL-2）实验室进行 ；灭活材料和无感染性材料的操作可在生物安全一级（BSL-1）实验室进行。病毒培养物的运输应满足国际民用航空组织公布的《危险物品安全航空运输技术细则》（Doc9284 号文件）A 类感染性物资的包装要求，对应的联合国编号为 UN2814 ；未经培养的感染性材料（包括患者血、尿液、唾液或动物体液标本以及现场采集的媒介生物标本等）运输时应满足B类感染性物质的包装要求，对应的联合国编号为 UN3373。开展相关运输活动须按照原卫生部发布的第 45号令《可感染人类的高致病性病原微生物菌（毒）种或样本运输管理规定》进行审批后，方可实施运输[40]。

6 展望

本次 ZIKV 病疫情仍在快速发展中，防控形势越来越严峻，其传播的速度和范围已经发展成为区域性全球重大疫情。ZIKV 对孕妇的威胁最大，可能会导致新生儿小头畸形 ；另外 ZIKV 流行区域格林-巴利综合征及其他中枢神经系统疾病发病率也明显上升。ZIKV 的实验室诊断已经能准确检测病毒，但是由于其临床症状轻微导致就医依从性低，确诊率也下降；而其通过性传播、母婴传播、血液传播的风险是 ZIKV 进一步传播扩散的关键环节。因此加强出入境人员的检验检疫，社区做好流行病学调查与监督，加大 ZIKV 病及其并发症的宣传教育，以及建立孕产妇管理及检测流程等是非常有必要的公共卫生项目。在 ZIKV 的实验室诊断方面需更进一步研发出更快捷准确而简便的诊断方法 ；最近 Xu 等[41]在 6 000 多种已知的药物中找到三类有效药物 ：Emricasan 可以有效保护脑神经细胞免受 ZIKV 的损伤，Niclosamide 和 CDK 抑制剂可以有效抑制病毒的复制，而且相互间有协同抗病毒作用。同时，它们对非洲型、亚洲型和波多黎各型的 ZIKV 均有效。这些药物将经过动物和临床试验后再应用于 ZIKV 感染患者，这一发现无疑是 ZIKV 治疗的重大突破，但还需进行临床试验，治疗药物的研发任重而道远 ；ZIKV 的疫苗已经在研制中，2016 年 Nature 杂志发表的一项研究报道，来自 ZIKV 巴西菌株基因序列的 2 种 DNA疫苗能够为小鼠提供完全的保护，诱导免疫应答，可望对人体同样有效。因此快速诊断 ZIKV 和阻断ZIKV 对脑细胞的损伤将是未来研究的热点。

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Current status of epidemiology and control of Zika virus infections

WANG Bangfang, ZHENG Jianghua, LAN Jun, LU Hongzhou.
（Department of Infection Control, Shanghai Public Health Clinical Center aff i liated to Fudan University, Shanghai 201508, China）

R373

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0345-07

10.16718/j.1009-7708.2017.03.025

2016-09-28

2017-01-19

国家自然科学基金面上项目（81571977）；上海市公共卫生临床中心院内课题（2016-21）；国家自然科学基金面上项目（81372318）。

1. 上 海 市 (复旦 大 学 附 属 )公共卫 生 临 床 中 心 感染控制科，上海 201508；*检验科；**感染科；2. 上海市东方医院泌尿外科。

汪邦芳（1979—），女，硕士研究生，主管护师，主要从事医院感染控制工作。

卢洪洲，E-mail：luhongzhou@fudan.edu.cn。