药物涂层球囊在股腘动脉硬化性病变中的应用进展

陈旭姣综述，刘兆玉审校

(中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004)

药物涂层球囊在股腘动脉硬化性病变中的应用进展

陈旭姣综述，刘兆玉*审校

(中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004)

经皮腔内血管成形术是治疗股腘动脉硬化性病变的首选方法，术后较高的再狭窄率是临床亟待解决的问题。药物涂层球囊(DCB)作为一种新兴治疗手段，可抑制血管内膜增生及炎症反应，在股腘动脉硬化性病变的初次治疗及支架内再狭窄的治疗方面可明显降低晚期管腔丢失及靶病变血运重建率。此外，DCB联合斑块切除术、DCB联合金属支架植入术可改善股腘动脉重度狭窄的临床疗效。本文对近年来DCB在股腘动脉硬化性病变中的应用进展进行综述。

下肢；闭塞性动脉硬化；股腘动脉；药物涂层球囊；再狭窄

随着高血压、糖尿病、高脂血症发病率的升高，下肢动脉硬化闭塞症(lower extremity atherosclerotic occlusive disease， LEAOD)成为世界范围的健康隐患，全球LEAOD患者超过2亿[1]。LEAOD患者起初无症状，随着病情进展，可有间歇性跛行、静息痛、溃疡坏疽等症状，重症可导致截肢，甚至死亡。因此，LEAOD的有效治疗对提高患者的生活质量尤为重要。经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty， PTA)通过球囊对狭窄血管进行扩张，创伤小，恢复快，可同时治疗多支动脉狭窄及同一血管内多处狭窄，可作为治疗LEAOD的首选方法[2]，但较高的再狭窄率限制了PTA的临床应用。药物涂层球囊(drug-coated balloon, DCB)可明显降低PTA术后再狭窄率。

动脉粥样硬化性病变常发生于大中型动脉分叉、弯曲及狭窄等处，即血管形状发生急剧变化处，股腘动脉(femoropopliteal artery， FPA)的解剖特点决定了其为LEAOD的高发部位。近年来，DCB在FPA硬化性病变的治疗中取得较好的效果，现将DCB在FPA硬化性病变中的应用进展进行综述。

1 DCB的设计及作用机制

DCB由球囊扩张导管及在球囊表面涂覆的药物涂层构成，药物涂层由抗增殖药物及载体组成，涂覆于球囊的平直段。常用抗增殖药物有紫杉醇、雷帕霉素，具有亲脂性，可快速被血管壁吸收并有效进行生物转化。紫杉醇具有高脂溶性、抗增殖作用稳定持久的特点，可抑制细胞DNA合成，稳定微管，不利于纺锤体或纺锤丝形成，使细胞分裂终止于分裂前期，抑制细胞分裂和增殖。PTA中应用紫杉醇能减少成形血管处血管平滑肌细胞的增殖，抑制内膜增生，作用迅速，且可持续14天以上；此外，紫杉醇还可减少术中操作对血管壁的炎性刺激[3]。由于载体为亲水性物质，其在球囊扩张过程中可增加药物与血管壁的接触面积、减少抗增殖药物的丢失，同时减弱药物分子间的引力，提高抗增殖药物的生物利用度；不同的DCB需要不同的载体实现以上作用。

PTA术后再狭窄主要由血管内皮细胞及血管平滑肌细胞增生、动脉粥样硬化所致，慢性炎症可诱发并促进上述病理变化。在应用DCB的血管成形术中，球囊扩张时撕裂血管内膜，表面的抗增殖药物可迅速、均一地被挤压到血管壁中，发挥抗感染、抗细胞增殖的作用，从而预防再狭窄。此外，DCB释放药物载体及药物在靶组织的药代动力学特性也可能与预防再狭窄作用有关[4]。

2 DCB在FPA硬化性病变中的应用

美国血管外科学会于2015年发布LEAOD临床诊治指南[5]，推荐对存在间歇性跛行的LEAOD患者行腔内治疗或外科治疗，并指出腔内治疗是多数患者的一线治疗方法。但单纯PTA治疗术后再狭窄率高，影响其长期临床疗效。DCB将传统的血管成形术与药物释放技术相结合，通过球囊将抗增殖药物传送到血管壁内，在治疗FPA病变方面长期通畅率较普通球囊(uncoated balloon, UCB)更高。

2.1DCB在FPA硬化性病变初始治疗中的应用 DCB可降低6个月至1年的晚期管腔丢失(late lumen lose, LLL)、靶病变血运重建(target lesion revascularization, TLR)率。2013年Tepe等[6]对Thunder试验中出现夹层的患者进行亚组分析，发现DCB组出现夹层的患者较UCB组6个月LLL率(P=0.001)及血管狭窄百分比(P=0.003)更低，且DCB组的2年TLR率低于UCB组(P=0.002)，认为DCB治疗FPA病变出现非限流性夹层时，无需植入补救性支架。2015年Tepe等[7]报道了Thunder试验5年随访结果，DCB、UCB组5年TLR率分别为21%和56%(P=0.000 5)，表明DCB减轻再狭窄的作用可维持5年。Rosenfield等[8]研究报道与美国FDA合作的多中心、前瞻性的单盲LEVANT2试验，将476例FPA病变患者随机(分组比例2∶1)分配至DCB组、UCB组，排除术中植入支架者，随访1年DCB组的一期畅通率高于UCB组(65.2% vs 52.6%，P=0.02)，且DCB安全性并不低于UCB。Tepe等[9]进行IN.PACT SFA试验也获得了相似结果。

Schroeder等[10]于2015年进行前瞻性、单臂、多中心ILLUMENATE FIH试验表明，低剂量DCB的1年、2年血管一期通畅率分别为89.5%、80.3%，且2年内无截肢、心脑血管死亡事件发生。2017年Schroeder等[11]的前瞻性、多中心、随机对照试验亦表明DCB组较UCB组1年的一期通畅率高(83.9% vs 60.6%，P<0.01)，且安全性更高。

然而，另有学者[12]认为DCB对提高保肢率、降低死亡率无帮助。Kayssi等[13]对11项随机对照试验行Meta分析，结果显示DCB与普通球囊相比，患者术后1年的生活质量、下肢行动能力、肱裸指数、Roosevelt分级、截肢率及死亡率无明显改善，且在长段闭塞、血管壁严重钙化的病变中疗效欠佳。

2.2DCB在FPA硬化性病变支架内再狭窄中的应用 PTA治疗时，为解决血管弹性回缩、限流性夹层及残余狭窄的问题，可联合支架植入，但支架内再狭窄(in-stent restenosis， ISR)成为新的难题。DCB在冠状动脉ISR中的治疗效果已得到广泛认同，在FPA病变的治疗中也取得一定疗效，有学者[14]认为DCB可作为治疗FPA ISR的首选方法。

Virga等[15]随访39例采用DCB治疗的股浅动脉ISR患者，1年后2例患者死亡(分别死于心力衰竭、猝死)，其余存活者无跛行症状，无血管再狭窄的发生，1年、2年的血管畅通率可达100%、70.3%。2014年Liistro等[16]对DCB在糖尿病FPA硬化性病变中的疗效(DEBATE-ISR试验)进行分析，试验组44例患者接受DCB治疗，对照组42例患者接受UCB治疗，随访1年，每组均有3例死亡，对照组1例截肢；DCB、UCB治疗的再狭窄率分别为19.5%、71.8%(P<0.001)，TLR率分别为13.6%、31.0%(P=0.045)，表明DCB可减低1年再狭窄率及二次手术率。然而，DEBATE-ISR试验随访3年的结果发现，DCB组与UCB组的TLR率无明显差别[17]。

2.3DCB联合其他技术在FPA硬化性病变中的应用 对重度狭窄的FPA硬化性病变，DCB联合机械性斑块切除术疗效比单纯DCB成形术或单纯斑块旋切更好。斑块旋切术可将病变血管内的硬化斑块切除，经收集装置取出体外，达到拓宽管腔的目的。但斑块切除会对血管壁造成一定损伤，术后炎性反应导致血管内膜增生，再狭窄率高；DCB可抑制炎症及内膜增生，二者联合应用可明显减低术后再狭窄率及TLR。Gandini等[18]将48例ISR患者分为斑块切除+DCB治疗、单纯DCB治疗两组，前者6个月、12个月的通畅率均明显高于后者(91.7% vs 58.3%，66.7% vs 37.5%，P均<0.05)，且12个月的TLR率低于后者(16.7% vs 50.0%，P=0.01)。Sixt等[19]则证实DCB联合斑块切除术疗效较UCB联合斑块切除术明显。

DCB在PTA联合金属支架植入治疗中的疗效也有相关报道。Liistro等[20]进行DEBATE-SFA随机试验，将104例股浅动脉闭塞狭窄患者随机分为DCB+金属支架、UCB+金属支架组，1年狭窄率分别为17.0%、47.3%，证实DCB联合支架植入有助于预防ISR、减轻TLR。Ott等[21]将155例股浅动脉硬化性病变的患者随机分为DCB+金属支架、UCB+金属支架、UCB+斑块切除3组，DCB+金属支架组6个月的血管狭窄率明显小于后两组，随访2年DCB+金属支架组TLR率明显低于后两组，且随访期间，各组死亡率无差别，各组中均无截肢事件发生。

3 DCB在FPA硬化性病变中临床应用的成本效用分析

目前，DCB疗效在国外得到广泛认可，但临床应用仍受到限制，尤其在国内，其主要原因是DCB本身价格高。大部分随机对照试验并未深入揭示DCB的治疗成本与临床疗效的关系，但在临床工作中，应综合考虑治疗方法、成本与临床疗效的关系，为患者选择最经济有效的治疗方式。

DCB能可效降低LLL及TLR，虽然DCB首次治疗费用高，但二次干预率低，总住院费用比传统PTA低。Salisbury等[22]研究报道，首次治疗时DCB组每例患者平均花费较UCB组多1 129美元，随访2年期间，由于DCB组再次干预率低，平均每人花费较UCB组少1 212美元，2年后2组的总花费相接近，但DCB组2年TLR率明显低于UCB组(9.9% vs 30.0%,P<0.001)。Diehm等[23]研究表明，DCB治疗FPA硬化性病变可降低1年TLR率，且术后1年总费用少于传统PTA的总费用。

Katsanos等[24]报道，传统PTA、DCB、药物涂层支架、金属裸支架在FPA病变的首次治疗中，2年TLR率分别为36.2%、17.6%、19.4%、26.9%，后三者费用较传统PTA分别增加43、44、112英镑，且后三者2年内平均需要治疗的次数分别为5.4、6.0、10.8，表明DCB在首次治疗FPA硬化病变方面成本效用比最高。DCB在冠状动脉治疗中可缩短术后双联抗血小板的时间[25]，降低一定费用，在FPA病变治疗中暂无相关报道，但二者治疗原理相同，相信该结论在下肢动脉中也适用。

4 小结

DCB既可治疗原发性狭窄病变，又可通过抗增殖药物预防再狭窄，“治”“防”结合，具有弥补传统PTA技术的进步性贡献。与UCB相比，无论在FPA的首次治疗还是ISR中的治疗，DCB可更持久地保持血管通畅，减少再狭窄的发生，同时规避了支架的长期植入，保留血管条件为患者的后续治疗提供更多选择。对重度狭窄患者，DCB联合斑块切除术或金属支架植入也可取得较好疗效。其不足之处在于，相对于治疗冠状动脉疾病而言，应用DCB治疗FPA仍处于起步阶段，其远期临床疗效鲜见报道，仍需进一步研究证实。同时，DCB对患者的生活质量、截肢风险及死亡率无明显改善，且对血管壁重度钙化、远端无流出道的患者治疗效果较差。

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Applicationprogressesofdrug-coatedballoonforfemoropoplitealdisease

CHENXujiao，LIUZhaoyu*

(DepartmentofRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Percutaneous transluminal angioplasty is the preferred treatment of femoropopliteal arterial disease at present. But the high rate of restenosis needs to be solved rapidly. As a new treatment strategy, drug-coated balloon (DCB) can reduce the late lumen lose and the revascularization of target lesion by inhibiting intimal proliferation and inflammatory response, also it can treat femoropopliteal in-stent restenosis effectively. In addition, combining DCB and atherectomy or stenting can improve the outcomes for severe stenosis of femoropopliteal artery. The recent application progresses of DCB for femoropopliteal disease were reviewed in this article.

Lower extremity； Arteriosclerosis obliterans； Femoropopliteal artery； Drug-coated balloon； Restenosis

陈旭姣(1990-)，女，山东济宁人，在读硕士。研究方向：药物涂层球囊在股腘动脉硬化性病变中的应用。

E-mail: 1464753732@qq.com

刘兆玉，中国医科大学附属盛京医院放射科，110004。

E-mail: liuzy@sj-hospital.org

2017-05-16 [

] 2017-06-27

10.13929/j.1672-8475.201705012

R654.3; R816

A

1672-8475(2017)09-0576-04