右美托咪定器官保护作用的研究进展

董 宏

(天津海滨人民医院重症医学科，天津 300280)

·综 述·

右美托咪定器官保护作用的研究进展

董 宏*

(天津海滨人民医院重症医学科，天津 300280)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.03.049

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新型α2-肾上腺素能受体激动剂，其应用广泛，对α2受体具有高特异性与高选择性，其对α2受体的选择性是对α1受体的1 620倍，比可乐定高7倍[1]。DEX的半衰期也明显短于可乐定，其消除半衰期是2 h，分布半衰期是6 min，在药动学方面具有更强的可预测性。DEX临床应用具有诸多优点，包括：(1)具有剂量依赖性的镇痛、抗焦虑、镇静、抑制交感活性；(2)无呼吸抑制作用；(3)围术期血流动力学稳定；(4)可减少麻醉药物剂量[2]。在1999年，美国食品与药品管理局批准将DEX用于重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)的短时间(<24 h)镇痛与镇静。我国也于2009年批准其用于全身麻醉时的机械通气与诱导时镇静。研究结果表明，DEX在一定程度上可保护机体的器官，现将其保护作用综述如下。

1 DEX对脑的保护作用

1.1 整体保护作用

DEX可进行中枢性缩血管，或使颅内血管α2-肾上腺受体激活并收缩血管，以减少患者脑血流量。DEX对颅内静脉的收缩作用显著大于其对颅内动脉的收缩作用，因此，可显著降低患者颅内压，但不会显著提高颅内血管阻力[3-4]。

1.2 作用机制

1.2.1 α2受体介导呈剂量依赖：α2受体在体内有3种亚型呈广泛分布，即：α2A、α2B、α2C受体，每种受体亚型在激动后均产生部分α2受体激动效应。α2A与α2C受体在大脑中广泛分布，分别起到抗交感、麻醉及抗焦虑作用。α2B受体主要分布在丘脑，有调节高血压与介导血管收缩的作用。所有α2受体激动剂均无受体亚型选择性，由3种受体亚型的相互作用决定DEX的药理效应，并主要通过α2A受体亚型产生DEX对脑部的保护作用。其保护作用主要为降低血浆儿茶酚胺水平，进而弱化脑缺血所致的儿茶酚胺释放现象，脑血管舒张，以达到保护脑的作用[5]。研究结果表明，脑缺血对脑组织中儿茶酚胺含量的影响显著。在早期脑缺血时，儿茶酚胺释放显著提高，再灌注后会显著下降。由于此时机体处于应激状态，交感-肾上腺髓质兴奋造成儿茶酚胺大量释放进入血液。过量儿茶酚胺的毒性包括：(1)介导神经元坏死，使神经元内钙超载；(2)大量产生神经毒性自由基，可对神经元进行攻击；(3)激活α受体造成脑血管剧烈收缩，加重脑缺血与脑水肿；(4)加剧脑供血不足与神经元代谢亢进的矛盾，促进神经元衰竭；(5)促进神经元对谷氨酸的敏感性，加剧谷氨酸造成的损伤[6-8]。

1.2.2 兴奋性神经递质释放减少：兴奋性氨基酸对机体神经系统有毒性作用，而谷氨酸(glutamic acid，Glu)是机体内重要的兴奋性氨基酸之一，细胞外Glu浓度过高会产生神经毒性，造成神经元损伤。其损伤机制为：(1)过量Glu可造成水、Na+、Cl-向细胞内流，引起细胞肿胀，造成渗透性损伤；(2)三磷酸腺苷耗竭，造成神经元去极化，导致Glu释放增多与摄取降低。研究结果表明，DEX灌注100 nm能分别使大鼠神经元缺氧、去极化引发的Glu水平升高降低60%、50%，这表明DEX可以降低细胞外Glu浓度，起到对神经细胞的保护作用[9]。同时，DEX可以对星形胶质细胞吸收Glu造成影响，降低Glu的聚集而达到神经保护作用。

1.2.3 抑制神经元级联反应：神经元进行性死亡的动态发展过程造成缺血性脑损伤。缺血后，神经元的死亡包括凋亡与坏死两种形式，以凋亡为主。细胞凋亡是指细胞外因素激活细胞的自杀程序而引起细胞死亡。脑缺血细胞凋亡途径包括死亡受体介导、线粒体/细胞色素C受体介导。DEX可以明显抑制脑损伤引起的神经元凋亡，其抑制作用包括：(1)调节促凋亡与抗凋亡基因平衡；(2)阻止渥曼青霉素或星状孢子素诱导皮质神经元凋亡[10]。

1.2.4 抑制氧化应激反应：脑组织对氧自由基的损害非常敏感，缺血再灌注损伤可造成机体抗氧化-过氧化状态失衡，多不饱和脂肪酸与大量的活性氧自由基发生过氧化反应，产生具有毒性的脂质过氧化物，包括丙二醛(MDA)。超氧化物歧化酶能够终止自由基病理性连锁反应并清除氧自由基，是机体内最重要的自由基清除剂之一。而DEX可显著降低机体MDA水平，提高超氧化物歧化酶活性。这表明，DEX可清除机体过多的自由基，减少自由基的病理性连锁反应，进而达到减轻机体脑缺血后再灌注损伤的作用[11-12]。

2 DEX对心肌的保护作用

围术期引起心肌缺血的主要诱因为儿茶酚胺浓度的不断提高与各种持续的应激反应。DEX可使神经系统兴奋性降低，削弱应激反应，减少机体分泌应激激素，因此其可在围术期有效预防患者发生心肌缺血[13]。有研究采用DEX治疗冠状动脉狭窄，结果表明，DEX可降低血浆中去甲肾上腺浓度、心输出量和心率，降低心肌非缺血区血流量，使非缺血区/缺血区血流比例得到提高，降低了心肌氧债。有研究结果表明，DEX可提高非心脏手术患者的心排出量，显著降低患者心肌缺血、非致命性心肌梗死的发病率与病死率[14-15]。

3 DEX对肾脏的保护作用

有研究对胸科术后患者进入ICU后立即给予DEX或安慰剂，持续24 h，收集患者给予DEX或安慰剂后12 h内的尿量，测定患者肌酐清除率，结果显示，DEX可显著改善患者肾脏功能。也有研究给予患者DEX 2 μg/kg后，发现患者的尿量由30 ml/h升高至60 ml/h，同时血浆精氨酸加压素水平与尿渗透压均降低，可能机制是抑制患者创伤时引发的应激反应，使突触前膜去甲肾上腺素释放减少，血浆精氨酸加压素水平与尿渗透压降低。而缺血再灌注损伤是造成急性肾衰竭的重要原因。一些研究结果也表明，缺血再灌注后给予DEX治疗，可显著降低肾损伤，增加患者肾损伤的耐受性[16-18]；且DEX对脓毒症患者具有一定程度的肾功能保护作用，可改善尿量，降低患者的血尿素氮与滤过钠排泄分数，降低肾衰竭发生率。

4 DEX对肝脏的保护作用

研究结果表明，DEX可对脓毒症患者的肝脏组织病理学产生显著影响，使用DEX患者的门炎症与肝窦淤血发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明DEX对肝组织有保护作用，其机制可能是DEX降低了脓毒症患者巨噬细胞与单核细胞产生的细胞因子水平，进而保护肝组织[19-20]。

5 DEX对肺的保护作用

机械通气是急性呼吸窘迫/急性肺损伤综合征的主要治疗方法，但是，呼吸机的不当使用会加重患者原有的肺损伤，导致呼吸机相关肺损伤。相关研究结果表明，高潮气量通气可引起患者肺损伤，使肺部趋化因子(巨噬细胞验证蛋白-2)、一氧化氮及环氧酶-2/一氧化氮合酶/前列腺素E2、细胞因子提高。而给予DEX 5.0 μg/(kg·h)后，高潮气量通气引起的肺损伤显著减轻。由于α2受体拮抗剂能够减少高潮气量引起的肺损伤，说明α2受体参与其中。氯胺酮与DEX联合应用可显著降低失血性休克患者急性肺损伤的发病率，减轻脓毒血症患者肺损伤造成的炎症反应，其原因可能是抑制机体释放细胞因子、炎性因子，从而减少了肺损伤[21-23]。此外，DEX对于肺水肿患者有一定程度的肺保护作用，其作用机制可能为：(1)DEX可降低一氧化氮合酶与肿瘤坏死因子α的mRNA，使核因子κB的激活得到抑制，最终减轻了肺部炎症；(2)双重激活DEX的依赖与非依赖机制，从而显著降低了肿瘤坏死因子α、细胞间黏附因子1与肺组织炎性细胞的表达；(3)减少肺泡滤过中性粒细胞，使血浆细胞中的白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平与肺泡巨噬细胞计数降低，从而抑制炎症因子的释放，抑制细胞凋亡[24]。

6 其他

DEX可改善脓毒症患者低血压和酸中毒情况，提高脓毒症患者的生存率。机体脂质过氧化反应最终产生MDA，而过氧化反应可引起不可逆的细胞膜损伤。卵巢缺血再灌注会导致MDA增加，从而造成对细胞的不可逆损伤，而DEX可以减轻这种损伤。同时，DEX也可保护睾丸扭转造成的缺血再灌注损伤。此外，DEX还可抑制胰岛素分泌[25-26]。

综上所述，DEX具有镇痛、改善围术期心血管稳定性、镇静、抗焦虑等作用，同时还可保护心脏、肝脏、肺脏、肾脏与大脑等重要器官。因此，DEX在临床上有巨大的应用价值和优越性，应用前景非常广阔，但还需要进行更多的临床研究与动物实验以更充分地验证。

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2016-09-26)

*副主任医师。研究方向：重症呼吸、机械通气。E-mail：donghongtjhb@sina.com